Известно, что наиболее эффективными в лечении болезни Паркинсона (БП) являются дофамин­ергические препараты (леводопа и агонисты дофаминовых рецепторов АДР). Однако они могут стать причиной развития поведенческих расстройств.

К числу таких расстройств относится импульсивно-компульсивный синдром (ИКС) - неспособность управлять своим поведением с искушением выполнять действия, которые могут быть вредными для самого пациента или для окружающих [22]. Нарушение импульсного контроля и повторяющиеся бесцельные действия у пациентов при БП привлекают повышенное внимание специалистов последние 10 лет [20]. ИКС включают в себя следующие расстройства поведения: компульсивные шопинг и переедание, патологический гемблинг (игромания) (ПГ), гиперсексуальность (ГС), бесцельные повторяющиеся действия, известные как пандинг, чрезмерный прием дофаминергических препаратов, или синдром дофаминовой дизрегуляции (СДД) [4-6, 20, 22]. Пациенты обычно испытывают внутреннее напряжение и возбуждение перед началом развития ИКС, получают удовольствие, удовлетворение или испытывают облегчение в процессе реализации соответствующего действия. При этом больные могут испытывать или не испытывать сожаление, укоризну, вину из-за своего поведения [2].

Считается, что области головного мозга, отвечающие за удовлетворение, в значительной степени контролируются нейротрансмиттером дофамином. Изменение уровня дофамина при терапии антипаркинсоническими препаратами в лечении БП могут способствовать нарушению функций системы вознаграждения. У пациентов с БП иногда развивается гипоманиакальное состояние, чрезмерное влечение к приятным стимулам при прогрессивном увеличении дозы дофаминергических препаратов [6, 21].

Последние исследования показали, что ИКС при БП развиваются в 6-14% случаев. Данные о распространенности ИКС противоречивы, вероятнее всего, это связано с использованием различных шкал для его выявления и различного уровня доверия пациента врачу. В целом, по данным разных авторов [4, 6, 20, 22], распространенность ИКС колеб­лется от 7,7 до 31,2%, игромании - от 1,3 до 7,0%, гиперсексуальности - от 2,6 до 8,9%, компульсивного шопинга - от 0,4 до 6,4%, пандинга - от 4,2 до 10,2%, частота встречаемости компульсивного переедания в различных исследованиях сопоставима и колеблется от 3,4 до 4,5%.

Факторами риска развития ИКС являются мужской пол, ранний дебют БП, наличие импульсивных черт в анамнезе, наркотическая зависимость и зло­употребление алкоголем, депрессии и раннее развитие дискинезий, высокая доза замещающей дофаминергической терапии, продолжительность заболевания [4, 6, 20]. Эти данные обобщены в табл. 1.

Ряд публикаций [20, 22] свидетельствует о том, что развитие ИКС чаще связано с приемом агонистов дофаминовых рецепторов (АДР) в виде монотерапии или в комбинации с препаратами леводопы, нежели при использовании только препаратов леводопы. Развитие пандинга и СДД, вероятнее всего, связано с приемом леводопы, развитие патологического гемблинга, компульсивных переедания и шопинга, гиперсексуальности - с приемом АДР [13, 20, 22]. V. Voon и соавт. [20] определили, что высокая эквивалентная доза леводопы приводит к развитию гиперсексуальности. Гиперсексуальность развивалась значительно чаще у мужчин [20].

P. Shaw и соавт. [19] предположили, что дофаминергическая терапия увеличивает либидо и возбуждение и опосредованно взаимодействует с центром вознаграждения головного мозга.

Рассмотрим каждый из видов ИКС более подробно.

Игромания (гемблинг) - нецелесообразное, неадекватное, постоянное увлечение азартными играми. При БП описаны он-лайн игры в рулетку, игры в слот-машины, казино, бинго, лотерею. Патологический гемблинг (ПГ) часто развивается в результате длительной медикаментозной терапии [4], хотя ПГ может возникать и при низких дозах АДР. Увеличение дозы АДР, а также комбинация низких доз АДР с леводопой увеличивают риск развития ПГ [4, 21]. У больных БП с ПГ отмечаются высокая агрессивность, расторможенность и асоциальное поведение, компульсивное переедание. При ПГ отмечаются значительно более высокий риск развития психозов и склонность к гипоманиакальным состояниям [20]. У этих пациентов снижена реакция, нарушено пространственное мышление и профессиональная память [3, 20]. У больных БП с ПГ отмечаются высокая импульсивность, низкий самоконтроль и склонность к риску, гипоманиакальные состояния в период «включения» на фоне дофаминергической терапии [3]. В отдельных случаях игромания приводит к совершению уголовных преступлений. Пациенты БП, страдающие игроманией, часто скрывают свою увлеченность и тратят большие суммы денег до тех пор, пока расходы не заметят родственники. Гемблинг часто сочетается с СДД, компульсивным шопингом и гиперсексуальностью [6, 20].

В DSM-IV предложены следующие критерии диагностики игромании (патологического гемблинга) [2]: 1. Пациент поглощен мыслями об игре. 2. Увеличение количества потраченных денег на игру. 3. Появление беспокойства и раздражительности при уменьшении времени, проведенного больным за игрой. 4. Игра для пациента становится средством ухода от проблем и причиной плохого настроения. 5. Пациент пытается вернуть проигранные деньги. 6. Скрывает от окружающих свое увлечение. 7. Отмечаются незаконные действия с финансами во время азартных игр. 8. У больного повторяются неудачные попытки контроля своего увлечения азартными играми. 9. Социальные, профессиональные и родственные взаимоотношения становятся под угрозой. 10. Пациент занимает деньги для игр у родственников и знакомых. Диагноз выставляется при выявлении 5 и более критериев.

Гиперсексуальность при БП представлена широким спектром симптомов от простого увеличения сексуального влечения до редких сообщений о парафилиях (извращениях) [5]. Эти симптомы чаще встречаются у мужчин с ранним началом БП. Гиперсексуальность может начаться с навязчивых мыслей или желания секса, неуместных замечаний и действий. Некоторые пациенты начинают просматривать порнографические журналы, пользуются услугами проституток, посещают порносайты, могут развиваться парафилии. Видоизмененная сексуальная активность проявляется в повышении запроса секса от супруга/супруги с требованием новых видов полового акта в необычной новой обстановке [16].

V. Voon и соавт. [20] в 2004 г. предложил следующие критерии диагностики гиперсексуальности. Чрезмерные или атипичные мысли и/или поведение, характерные для гиперсексульности (диагностируются при выявлении 1 и более из следующих критериев): 1) неадекватное поглощение мыслями о сексе; 2) неуместное или чрезмерное запрашивание секса от супруга или партнера; 3) компульсивная мастурбация; 4) использование порнографии и секса по телефону; 5) беспорядочные половые связи; 6) парафилии. Такое поведение должно сохраняться/проявляться не менее месяца и являться причиной одного или более из следующих расстройств: явный дистресс; попытки контролировать свои мысли и поведение неудачны; занимать много времени; мешать профессиональной и социальной деятельности.

Компульсивное переедание - неконтролируемое употребление пищи в значительно бо'льших количествах, чем большинство людей могут съесть за тот же промежуток времени при тех же обстоятельствах, без рвоты и злоупотребления слабительными препаратами [2]. Пациенты БП испытывают недостаточность контроля при переедании, отмечают ночные пробуждения и непреодолимую тягу к сладкому и употреблению пищи в очень больших количествах [22]. У таких пациентов нередко появляется сильное, неконтролируемое чувство голода. У пациентов с обжорством, как правило, выявляются и другие расстройства поведения, такие как патологический гемблинг, компульсивная закупка, гиперсексуальность и пандинг [12].

В DSM-IV [2] описаны критерии диагностики компульсивного переедания:

А. Повторяющееся обжорство проявляется приемом больших порций еды, не поддающихся контролю. Б. Наличие трех и более из следующих критериев: быстрый прием пищи; чувство тяжести в животе; прием пищи в больших количествах, в ситуациях, если пациент не голоден; прием пищи в одиночестве из-за чувства стеснения перед окружающими; появление чувства отвращения или вины после переедания. В. Явный дистресс. Г. Такое поведение проявляется минимум 2 дня в неделю в течение 6 мес.

Компульсивный шопинг проявляется навязчивым, бессмысленным приобретением большого количества вещей, не сообразованным с необходимостью и временем, затрачиваемым на покупки. Это вызывает стресс, нарушает общественную, профессиональную деятельность или заканчивается финансовыми проблемами в семье. Типичные покупки, совершаемые больными с компульсивным шопингом при БП, - одежда, обувь, компакт-диски, ювелирные украшения, косметика и хозяйственные товары. Вещи, купленные больными, в основном не являются ценными и дорогими, однако пациенты часто обосновывают свои траты привлекательностью товара или скидкой на товар [10].

S. McElroy и соавт. [10] в 1994 г. описали критерии компульсивного шопинга. А. Неадекватный шопинг выявляется, если совершаются: непреодолимые, навязчивые, бессмысленные покупки; покупки совершаются чаще, чем это необходимо; приобретаются ненужные вещи; тратится больше времени на покупки, чем обычно. Б. Это поведение является причиной явного дистресса, отнимает много времени, мешает адекватной профессиональной и социальной деятельности, в результате возникают финансовые проблемы.

Пандинг проявляется компульсивными повторяющимися действиями, такими как сборка или разборка, коллекционирование, сортировка предметов [4]. Описаны определенные виды поведения больных БП, которые могут быть также расценены как пандинг (навязчивое жужжание, пение, сочинительство и чтение, перекладывание бумаг, рисование и др.). У мужчин отмечается тенденция к повторяющемуся ремонту техники, например радио, часов, будильников, двигателей, части которых могут быть подвергнуты анализу, сортировке, каталогизации, но часто не собираются вновь. Женщины могут постоянно перебирать вещи в сумочке, убираться в квартире, перекладывать белье, причесывать волосы или делать маникюр. Офисные работники или клерки могут перебирать бумаги или бесцельно разбирать документы в компьютере, швеи коллекционируют пуговицы. Больные становятся молчаливыми, уклоняются от обычной для них социальной деятельности и семейных обязанностей, в связи с чем часто происходит разрушение отношений в семье [4]. Пандинг проявляется в большей степени в период «включения» и может сопровождаться дискинезиями, он связан с высокими дозами дофамин­ергических препаратов (более 800 мг в сутки эквивалентной дозы леводопы), чаще зависит от употреб­ления АДР [3]. Развитие пандинга может сочетаться с другими побочными эффектами дофаминергической терапии (СДД, игромания, гиперсексуальность) [4].

A. Evans и соавт. [4] разработали следующие критерии диагностики пандинга: комплексное чрезмерное повторяющееся бесцельное поведение; повторное перебирание бумаг, изменение порядка вещей, их сортировка или более комплексные действия, такие как хоббизм (садоводство, рисование, сочинительство) или чрезмерное использование компьютера.

Синдром дофаминовой дизрегуляции - СДД. На ранних стадиях БП пациенты отмечают, что повышение дозы медикаментов приводит к увеличению энергии, силы и продуктивности [14]. На фоне приема высоких доз дофаминергических препаратов появляются эйфория в период «включения» и дисфория периода «выключения». Больные с нетерпением ожидают приема следующей дозы и обосновывают необходимость увеличения частоты приема лекарств, несмотря на хорошую двигательную активность и появление дофаминовых дискинезий в период «включения». Они многократно увеличивают количество приемов препаратов по собственному желанию и занимаются самолечением [4]. Рекомендации врача и родственников уменьшить дозы принимаемых лекарств приводят к тайному накоп­лению медикаментов, поиску альтернативных запасов лекарственных средств [11]. После принудительного уменьшения дозы препаратов у больных часто возникают рецидивы с нарушением поведения. У пациентов с БП с СДД отсутствует понимание о нанесении вреда себе и окружающим, развиваются равнодушие и толерантность к побочным эффектам препаратов [4].

Компульсивный прием дофаминергических средств в дальнейшем нарастает, больные принимают короткодействующие и быстрорастворимые препараты леводопы, избавляющие пациентов от периодов «выключения». Такие больные поглощены мыслями о расписании схем приема лекарственных средств, они часто продолжают сокращать промежутки между дозами в течение ночи. У некоторых из них чрезмерный страх наступления периода «выключения» может также приводить к неоправданно завышенному и нецелесообразному приему леводопы и АДР [4].

При СДД на высоте действия однократной дозы дофаминергических средств отмечаются эйфория, осознание всемогущества, неуязвимости, неуместное веселье с перескакиванием мыслей и грандиозными идеями [18]. Как это ни парадоксально, но пациенты жалуются на депрессию и высказывают суицидальные мысли, несмотря на их эйфоричное состояние [11]. Иногда появляются патологическая ревность; дезорганизация и напряженность речи и мыслей, усиливающие неспособность различать реальность от фантазии; инсомния и психомоторное возбуждение. Отмена дофаминергических препаратов вызывает чувство уныния, аггравацию психомоторной скованности, дисфорию, усталость, ангедонию, апатию. Появляются соматические жалобы на дискомфорт в желудочно-кишечном тракте, боли в пояснице, профузные поты [12]. Клинические симп­томы СДД частично объясняются тем, что дофаминовая система вовлечена в процессы регулирования агрессии [13]. Повышенная агрессивность при СДД проявляется раздражительностью, нетерпимостью к разочарованию, вспышками гнева, нецензурной лексикой и жестами, ревностью, угрозами и жестокостью [4].

Для диагностики СДД используют следующие критерии, разработанные G. Giovannoni и соавт. [6]: требование назначения бо'льших доз дофамин­ергических препаратов, чем это необходимо для коррекции симптомов паркинсонизма; применение больших доз препаратов, несмотря на развитие чрезмерных и значительных дискинезий, накопление препаратов и формирование тайников, отказ от уменьшения дозы; нарушение профессиональной и социальной деятельности: драки, насильственное поведение, уменьшение количества друзей, снижение работоспособности, отлынивание от работы; юридические проблемы, проблемы в семье; гипомания, мания или циклотимические аффективные расстройства на фоне дофаминергической замещающей терапии; синдром отмены при снижении дозы препаратов: дисфория, депрессия, раздражительность, тревожность; продолжительность расстройства должна составлять не менее 6 мес.

Если обратиться к патогенезу описанных нарушений, то нужно напомнить некоторые структурные и нейрохимические особенности соответствующих областей мозга. Кортикостриарная система состоит из параллельных проводящих путей, берущих свое начало в лимбической, префронтальной, окуломоторной и двигательной корковых областях, следующих через базальные ганглии и вентральные таламические ядра к коре. Функциональное взаимодействие этих путей осуществляется с помощью нейромодуляции через стриарные дофаминергические рецепторы. При БП эта модуляция утрачивается из-за уменьшения количества стриарного дофамина; в результате увеличивается активность подкорковых ядер, приводящая к усилению торможения глутаматергической системы в двигательной коре и в последующем к уменьшению произвольных движений [4]. В передней покрышке происходит значительно меньшая утрата дофаминергических нейронов в отличие от тяжелой дегенерации дофаминергических клеток в вентролатеральной части черной субстанции [18]. Выявлено, что дофамин изменяет нейрональные ответы в кортикостриарных и таламостриарных путях (проявления нейропластичности) [5]. В основе большинства лекарственных зависимостей лежит увеличение высвобождения дофамина в вентральном стритуме - «цикл вознаграждения» - и в системе дорсального стриатума. Известно, что постоянное введение психостимуляторов приводит к длительной нейроадаптации в прилежащих ядрах, вызывает изменения реактивности нервных окончаний в префронтальной коре [10]. Во многих контролируемых исследованиях выявлено, что степень клинического улучшения у больных БП в ответ на введение плацебо может быть связана с выработкой дофамина в дорсальном стриатуме (по данным позитронно-эмиссионной томографии) [5].

Данные, изложенные выше, явились основой для проведения настоящего исследования.

Цель исследования - выявление частоты ИКС при БП и определение его влияния на показатели качества жизни и повседневную активность больных и их родственников.

Для определения распространенности ИКС были подвергнуты анкетированию 247 больных БП. Был использован краткий опросник для выявления нарушения импульсного контроля - QUIP-Short [21].

В исследование были включены 55 (23%) больных БП с ИКС, среди которых было 28 мужчин и 27 женщин. Больные преимущественно страдали смешанной формой болезни Паркинсона. По Хену-Яру [7], 43% обследованных больных имели 3-ю стадию заболевания; 33% - 4-ю и 6,5% - 2-ю. Длительность заболевания колебалась от 2 до 24 лет (средняя - 11,2±5,56 года).

Контрольная группа больных БП без ИКС состояла из 20 пациентов.

Для выявления ИКС применялся вариант опросника QUIP-Full [21], для оценки импульсивных нарушений - шкала импульсивности Плутчика [15], для оценки повседневной активности больных БП - шкала Schwab и England, для оценки качества жизни больных БП - PDQ-39 [17], для оценки качества жизни родственников пациента - шкала нагрузки на помощника пациента с БП.

Для определения средней дозы дофаминергических препаратов высчитывалась LEED - эквивалентная доза леводопы (100 мг леводопы = 130 мг с контролируемым высвобождением леводопы = 70 мг леводопы + ингибитор КОМТ = 1 мг перголид = 1 мг прамипексол = 5 мг ропинирол=50 мг пирибедил) [8].

СДД развился у 20 (36,4%) пациентов БП, пандинг - также у 20 (36,4%) пациентов, компульсивное переедание - у 13 (23,6%), гиперсексуальность - у 8 (14,5%), компульсивный шопинг у 8 (14,5%), патологический гемблинг - только у 1 (1,8%). У 10 (18,1%) больных выявлялась комбинация 2 видов ИКС, у 3 (5,45%) пациентов - сочетание 3 видов ИКС и у 2 (3,63%) больных БП с ИКС выявлено 5 видов ИКС (табл. 2).

Краткая клиническая характеристика больных БП с ИКС представлена в табл. 3.

Эквивалентная доза леводопы (препараты леводопы + АДР), применяемая больными, составила 1415,4±314,2 мг/сут.

Повседневная активность больных БП с ИКС в среднем составила 67±19,67%, а качество жизни больных БП с ИКС колебалось от 25 до 89% (52,4±19,97% от условно принимаемой нормы). Родственники больных БП с ИКС отмечали тяжелую нагрузку в 7,7% случаев, умеренную - в 61,5% и отсутствие нагрузки или небольшую нагрузку - в 30,7%. Это говорит о том, что ИКС значительно влияли на показатели повседневной активности больных БП и качество жизни как больных, так и родственников.

Злоупотребления алкоголем, наркомании в анам­незе у больных выявлено не было.

Таким образом, дофаминергическая терапия может стать причиной развития поведенческих и двигательных расстройств [4, 6, 20, 22]. Мужской пол, раннее начало БП, тяга к новизне, наркотическая зависимость в анамнезе, депрессии в анамнезе, злоупотребление алкоголем и раннее развитие дискинезий, тип и доза дофаминергической терапии, продолжительность заболевания являются факторами риска развития ИКС [4, 6, 20].

Пациентам, входящим в группу риска, должна назначаться минимальная эффективная доза дофаминергических препаратов. Повышение ее для коррекции моторных флюктуаций при БП может быть достигнуто с включением в схему лечения препаратов леводопы пролонгированного действия, ингибиторов КОМТ и моноаминоксидазы В (МАО-В) с одновременным снижением завышенных суточных доз дофаминергических препаратов. Важно объяснить больному, что необходимо соблюдать одинаковые временные интервалы между приемом препаратов [4]. При назначении АДР пациент должен быть информирован о возможных побочных явлениях, в том числе о развитии ИКС. У пациентов с высоким риском монотерапия препаратами леводопы может оказаться лучшим начальным выбором лечения, несмотря на возраст пациента [20, 21]. Врачи должны проводить скрининговые опросы этих больных при каждом визите. Если выявлено развитие ИКС, доза АДР должна быть уменьшена, и при отсутствии быстрого улучшения состояния в течение 2 нед необходима полная отмена препарата. Одновременно должны быть добавлены препараты леводопы, или если пациент уже получает комбинированную терапию, то доза леводопы должна быть постепенно увеличена под контролем моторных симптомов. При этом необходимо учитывать, что у пациентов, получающих леводопу в комбинации с ингибиторами МАО-В, возможно увеличение риска развития побочных эффектов в виде нарушения поведения [21].

Члены семьи должны быть информированы о необходимости ограничения доступа денег, кредитных карт и Интернета при развитии игромании.

У таких больных часто встречается депрессия, по­этому они должны получать терапию трициклическими антидепрессантами или ингибиторами с обратным захватом норадреналина (венлафаксин, миртазапин, ребоксетин). Однако антидепрессанты не уменьшают желание играть [1]. В литературе имеются спорные данные об эффективности антипсихотических препаратов при БП с игроманией [10]. Топирамат и зонизамид в предварительных исследованиях уменьшали побуждение к игре при БП [1]. При гипоманиакальном состоянии и психотических эпизодах необходимо уменьшение дозы дофамин­ергических препаратов в условиях стационара. Для купирования острого психоза назначаются небольшие дозы атипичных нейролептиков: клозапина, кветиапина [6]. Депрессия при СДД в некоторых случаях сопровождается суицидальными мыслями, и пациентам в этот период необходим постоянный посторонний надзор. В таких случаях назначают антидепрессанты пролонгированного действия, препаратами выбора являются ингибиторы обратного захвата серотонина [6]. Неоднозначные результаты получены при использовании амантадина в терапии ПГ, которые могут уменьшать проявления пандинга и дискинезий [19]. Проведено двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование с использованием амантадина, в котором было выявлено уменьшение или прекращение гемблинга, однако в двух других исследованиях показано, что прием амантадина может увеличивать риск развития игромании и других ИКС [11, 21].

Глубинная стимуляция мозга (ГСМ) наряду с уменьшением проявлений ИКС, может также провоцировать развитие поведенческих нарушений. Сообщения о воздействии ГСМ на импульсивные и компульсивные расстройства поведения противоречивы и включают описание ухудшения или улучшения ИКС после проведения операции [5]. В литературе описаны больные БП, у которых впервые развились ИКС после оперативного вмешательства. ИКС могут развиваться после ГСМ через различный промежуток времени: немедленно или через месяц после операции [1, 16, 19]. Описан ряд пациентов, страдающих ИКС до ГСМ, у которых ухудшилось поведение после проведения операции; у части пациентов присоединялись другие виды ИКС [3]. В то же время выявлены больные БП с предоперационным развитием ИКС, которые после проведения ГСМ полностью регрессировали или значительно уменьшились. У всех пациентов значительно уменьшилась доза дофаминергических препаратов в первые 3 мес после ГСМ. Была также выявлена связь между ГСМ субталамического ядра и развитием обжорства. В литературе отмечены случаи увеличения тяги к сладкому после проведения ГСМ [23]. Увеличение массы тела отмечалось в нескольких группах больных после ГСМ [23]. Билатеральное и одностороннее проведение стимуляции субталамического ядра приводило к увеличению массы тела через год [23]. Несмотря на сообщения о неконтролируемом аппетите после ГСМ, потенциальное участие в увеличении частоты развития эпизодов компульсивного переедания еще не было систематически оценено [23]. Таким образом, взаимоотношения между компульсивным перееданием и увеличением массы тела после проведения ГСМ до конца не выяснены.