Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Никитина М.А.

ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Королева Е.С.

ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Бразовская Н.Г.

ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Бойко А.С.

ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук» — Научно-исследовательский институт психического здоровья

Левчук Л.А.

Научно-исследовательский институт психического здоровья ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук»

Иванова С.А.

ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России;
Научно-исследовательский институт психического здоровья ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук»

Алифирова В.М.

ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Ассоциации сывороточных нейромаркеров с клиническими особенностями болезни Паркинсона

Авторы:

Никитина М.А., Королева Е.С., Бразовская Н.Г., Бойко А.С., Левчук Л.А., Иванова С.А., Алифирова В.М.

Подробнее об авторах

Просмотров: 966

Загрузок: 36


Как цитировать:

Никитина М.А., Королева Е.С., Бразовская Н.Г., Бойко А.С., Левчук Л.А., Иванова С.А., Алифирова В.М. Ассоциации сывороточных нейромаркеров с клиническими особенностями болезни Паркинсона. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2024;124(4):145‑152.
Nikitina MA, Koroleva ES, Brazovskaya NG, Boiko AS, Levchuk LA, Ivanova SA, Alifirova VM. Associations of serum neuromarkers with clinical features of Parkinson’s disease. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2024;124(4):145‑152. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/jnevro2024124041145

Рекомендуем статьи по данной теме:
Пос­ту­раль­ная ус­той­чи­вость и ходь­ба при бо­лез­ни Пар­кин­со­на. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2023;(11):29-32
Дис­фун­кция ниж­них от­де­лов же­лу­доч­но-ки­шеч­но­го трак­та у па­ци­ен­тов с бо­лез­нью Пар­кин­со­на. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2023;(12):42-49
Ком­плексное вли­яние по­ли­фе­но­лов на мик­ро­би­ом ки­шеч­ни­ка и пус­ко­вые ме­ха­низ­мы ней­ро­де­ге­не­ра­ции при бо­лез­ни Пар­кин­со­на. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(1):38-44
Че­реп­но-моз­го­вая трав­ма как фак­тор рис­ка бо­лез­ни Альцгей­ме­ра и воз­мож­нос­ти па­то­ге­не­ти­чес­кой те­ра­пии. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(1):45-54
Связь по­ли­мор­физ­ма rs6265 ге­на BDNF с уров­нем сы­во­ро­точ­но­го ней­рот­ро­фи­чес­ко­го фак­то­ра у па­ци­ен­тов с бо­лез­нью Пар­кин­со­на. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(1):114-120
Кри­те­рии стар­чес­кой ас­те­нии при бо­лез­ни Пар­кин­со­на. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(3):52-56
Тре­мор-до­ми­нан­тная фор­ма бо­лез­ни Пар­кин­со­на. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(4):28-35
Нок­ту­рия, свя­зан­ная с бо­лез­нью Пар­кин­со­на. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(4):48-54
Объек­тив­ный фун­кци­ональ­ный кон­троль ре­ти­ноп­ро­тек­тор­но­го ле­че­ния ди­абе­ти­чес­кой ре­ти­но­па­тии. Вес­тник оф­таль­мо­ло­гии. 2024;(1):45-56

Болезнь Паркинсона (БП) — второе по распространенности нейродегенеративное заболевание с неизученным до конца патогенезом и гетерогенной клинической картиной [1]. Клинической проблемой является невозможность поставить диагноз на ранних, доклинических стадиях заболевания и трудности в прогнозировании течения. Диагностика БП в настоящее время основана на выявлении моторных симптомов заболевания. Однако клиническое значение немоторных симптомов БП широко обсуждается и аргументировано в исследованиях последних лет, показана их высокая частота и значимость для лечения и тактики ведения пациентов [2, 3]. Эффективные лечебные и реабилитационные методики обязательно учитывают индивидуальные характеристики пациента и особенности течения заболевания.

В настоящее время механизмы нейропластичности и нейродегенерации являются предметом пристального изучения, детальное понимание нейробиологических процессов, лежащих в основе развития двигательных расстройств при БП — необходимое условие разработки новых предиктивных моделей на основе современных методов анализа данных.

Мозговой нейротрофический фактор (BDNF) и тромбоцитарный фактор роста (PDGF) типов AA и AB/BB являются биомаркерами с антиапоптотической активностью и способствуют выживанию клеток [4, 5]. PDGF стимулирует пролиферацию клеток, при этом изоформа PDGF-BB способствует восстановлению нигростриарной системы [6]. Нейротрофины играют ключевую роль в развитии нервной системы, влияя на дифференцировку клеток, развитие нейронов, нейрогенез, синаптогенез и синаптическую пластичность, усиливая рост и функционирование пораженных нервных клеток [5, 7]. Было показано, что нейродегенеративные и психоневрологические расстройства частично обусловлены дефектами синаптической пластичности, связанными с недостаточным обеспечением нейронов BDNF и другими нейротрофическими факторами [8, 9].

Катепсин D является аспарагиновой протеазой, участвующей в регуляции воспаления и апоптоза, играет важную роль в лизосомальном внутриклеточном катаболизме, поддержании белкового гомеостаза нейронов, участвует в протеолизе таких патологических белков, как α-синуклеин, β-амилоид и гентингтин, являющихся индукторами нейродегенеративных процессов [10].

Таким образом, оценка комбинации биомаркеров с анти- и проапоптической активностью и немоторных симптомов БП может быть более специфичной и чувствительной для прогнозирования течения данного нейродегенеративного заболевания.

Цель исследования — оценить связь лабораторных биомаркеров, обладающих анти- и проапоптической активностью, с моторными и немоторными симптомами в зависимости от темпа прогрессирования БП.

Материал и методы

Исследуемая выборка включала 71 пациента (34 мужчины и 37 женщин), проживающих в Томске и Томской области, с диагнозом БП. Для подтверждения диагноза использовались критерии MDS (Международного общества расстройств движений) [11]. Средний возраст составил 65 (55; 70) лет, средняя продолжительность заболевания — 7 (4; 9) лет, средний возраст дебюта БП — 57 (49; 62) лет, выраженность двигательных проявлений по III части шкалы MDS-UPDRS (Унифицированная шкала оценки болезни Паркинсона Международного общества расстройств движений) — 33 (25; 36) балла.

Пациенты были разделены на три группы, сопоставимые по полу и возрасту, в зависимости от темпа прогрессирования БП: 1-я группа включала 27 пациентов с медленным, 2-я группа — 31 — с умеренным, 3-я группа — 13 — с быстрым темпом прогрессирования заболевания. Темп прогрессирования БП оценивался по времени смены стадий заболевания: 1) быстрый темп, при котором смена стадий происходит в течение 2 лет или менее; 2) умеренный темп, при котором смена стадий происходит в течение 3—5 лет; 3) медленный темп со сменой стадий в течение более 5 лет [12].

Было проведено заполнение индивидуальной регистрационной карты на каждого пациента с подробной оценкой анамнеза, факторов риска, характера дебюта, типа течения, темпа прогрессирования БП, применяемой противопаркинсонической терапии. Стадию БП оценивали по шкале Хен и Яра у каждого пациента, когда он находился в оптимальном состоянии включения. Степень тяжести заболевания определяли по шкале MDS-UPDRS [13]. Оценка немоторных нарушений, качества жизни и повседневной активности у пациентов с БП проводилась с использованием валидизированных опросников. Для оценки аффективных и поведенческих нарушений применялись шкала оценки депрессии Бека (BDI-II) [14], госпитальная шкала оценки тревоги и депрессии (HADS) [15], шкала апатии [16]. Для оценки когнитивных функций применяли Монреальскую шкалу оценки когнитивных функций (MoCA) [17]. Для выявления сонливости использовали шкалу сонливости Эпворта (ESS) [18]. Психотические нарушения диагностировали с помощью Колумбийской шкалы оценки тяжести суицида (C-SSRS) [19], поведенческие — анкеты для оценки импульсивно-компульсивных расстройств при БП с оценочной шкалой QUIP-RS [20], вегетативные — шкалы для оценки вегетативных нарушений у пациентов с БП [21]. Усталость выявляли с помощью шкалы оценки выраженности утомляемости (FSS) [22].

У всех обследуемых брали кровь из локтевой вены утром натощак в пробирки типа Vacuette с активатором свертывания. В качестве исследуемого материала использовалась сыворотка крови. Определение концентрации сывороточных биомаркеров нейродегенерации BDNF, PDGF-AA, PDGF-AB/BB и катепсин D проводили на мультиплексном анализаторе MAGPIX («Luminex», США) с применением xMAP Technology. Данная часть работы была выполнена на базе Центра коллективного пользования «Медицинская геномика» Томского НИМЦ. В исследовании была использована панель HNDG3MAG-36K производства MILLIPLEX MAP («Merck», Дармштадт, Германия). Технология основана на использовании магнитных частиц MagPlex-C microspheres (диаметром от 5,6 до 6,45 мкм), окрашенных двумя флюоресцентными красителями, на поверхности которых локализованы специфичные антитела к исследуемым аналитам. Детектируемая информация обрабатывалась специальным программным обеспечением Luminex xPONENT с последующим экспортом данных в программу для обсчета MILLIPLEX Analyst 5.1. Конечные результаты концентрации биомаркеров в сыворотке крови представлены в пг/мл.

План и проведение исследования соответствовали принципам Надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice, GCP) и Хельсинкской декларации. Исследование было одобрено локальным Этическим комитетом ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России (регистрационный номер №7813 от 27 мая 2019 г.). Обследование, нейропсихологическое тестирование и забор венозной крови у пациентов проводились после подписания информированного согласия.

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistica 13.0. Категориальные признаки описаны в виде абсолютных и относительных частот встречаемости (n/N, %), количественные, не соответствующие нормальному распределению, и порядковые — в виде медианы и интерквартильного размаха Me (Q1;Q3). Сравнение независимых выборок в случае анализа категориальных признаков выполнялось при помощи критерия χ2 с поправкой Йейтса на непрерывность, при наличии ожидаемых частот встречаемости в ячейках таблицы сопряженности <5 применялся точный критерий Фишера. Сравнение нескольких независимых выборок в случае анализа количественных и порядковых признаков проводилось при помощи критерия Краскела—Уоллиса, двух независимых выборок — критерия Манна—Уитни. В случае множественных сравнений результаты корректировались при помощи поправки Бонферрони. Оценка связи количественных и порядковых признаков проводилась при помощи непараметрического корреляционного анализа. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05 (p — достигнутый уровень значимости).

Результаты

Демографические и параклинические характеристики исследуемой популяции представлены в табл. 1. Анализ анамнестических данных показал статистически достоверно меньшую длительность заболевания у пациентов в 3-й группе по сравнению с пациентами 1-й группы (p=0,03). Не обнаружено статистически значимых различий групп пациентов с разными темпами прогрессирования БП в отношении факторов, влияющих на предрасположенность к заболеванию, таких как употребление кофе и/или алкоголя, курение и черепно-мозговая травма (ЧМТ).

Таблица 1. Характеристика групп пациентов с БП

Параметр

1-я группа (n=27)

2-я группа (n=31)

3-я группа (n=13)

Возраст, годы Me [Q1; Q3]

65 [56; 70]

63 [55; 71]

67 [54; 68]

Длительность заболевания, годы Me [Q1; Q3]

8 [5; 11]

7 [5; 9]

5 [4; 6]*

Возраст дебюта, годы Me [Q1; Q3]

59 [46; 62]

56 [50; 64]

53 [50; 62]

Анамнез табакокурения, % (n)

отрицательный

74,1 (20)

87,1 (27)

84,6 (11)

положительный

25,9 (7)

12,9 (4)

15,4 (2)

Алкоголь в анамнезе, % (n)

не принимали (абстиненты)

66,7 (18)

71,0 (22)

69,2 (9)

принимали с различной частотой (случайно пьющие, умеренно и систематически пьющие)

33,3 (9)

29,0 (9)

30,8 (4)

Кофе в анамнезе, % (n)

не употребляли

74,1 (20)

87,1 (27)

92,3 (12)

употребляли систематически

25,9 (7)

12,9 (4)

7,7 (1)

ЧМТ с потерей сознания в анамнезе, % (n)

не было

18,5 (5)

38,7 (12)

30,8 (4)

однократно

63,0 (17)

61,3 (19)

69,2 (9)

многократно

18,5 (5)

0,0

0,0

Профессиональные вредности в анамнезе, % (n)

отсутствовали

70,4 (19)

61,3 (19)

53,8 (7)

были

29,6 (8)

38,7 (12)

46,2 (6)

Образование, % (n)

высшее

66,7 (18)

54,8 (17)

53,8 (7)

среднее специальное

22,2 (6)

41,9 (13)

46,2 (6)

среднее

7,4 (2)

0,0

0,0

неоконченное среднее

3,7 (1)

3,2 (1)

0,0

Пол, % (n)

мужской

44,4 (12)

54,8 (17)

38,5 (5)

женский

55,6 (15)

45,2 (14)

61,5 (8)

Стадия БП по Хен и Яру, % (n)

I

33,3 (9)

19,4 (6)

0,0

II

48,1 (13)

35,5 (11)

53,8 (7)

III

18,5 (5)

45,2 (14)

46,2 (6)

Средняя суточная доза L-допы, LEED, мг

750 [650; 888]

750 [530; 900]

650 [575; 925]

Примечание. * — p<0,05 между 1-й и 3-й группами.

Общая клиническая характеристика обследуемых групп пациентов с БП представлена в табл. 2.

Таблица 2. Клиническая и нейропсихологическая характеристика пациентов с БП

Критерий

Характеристика

χ2

p

n (%)

Форма БП

Акинетико- ригидная

Дрожательная

Акинетико-ригидно- дрожательная

7,9

0,096

30 (42,3)

20 (28,2)

21 (29,6)

Апатия (шкала апатии)

Нет

Есть

13,1

0,001

55 (77,5)

16 (22,5)

Тревога (HADS)

Нет

Субклиническая

Клиническая

3,0

0,563

27 (38,0)

36 (50,7)

8 (11,3)

Депрессия (BDI-II)

Нет

Легкая

Умеренно выраженная

Выраженная

18,5

0,003

10 (14,1)

25 (35,2)

20 (28,2)

16 (22,5)

Когнитивные нарушения (MoCA-тест)

Норма

Нарушения

16,7

<0,001

26 (36,6)

45 (63,4)

Поведенческие нарушения (QUIP-RS)

Норма

Нарушения

10,7

0,005

35 (49,3)

36 (50,7)

Галлюцинации

Отсутствие

Иллюзии и «малые»

Изолированные зрительные

Сочетание разных модальностей

6,0

0,360

45 (63,4)

21 (29,6)

3 (4,2)

2 (2,8)

Сонливость (ESS)

Норма

Умеренная

Выраженная

11,0

0,018

36 (50,7)

27 (38,0)

8 (11,3)

Атаки сна (SAQ)

Нет

Есть

3,3

0,173

18 (25,4)

53 (74,6)

Усталость (FSS)

Нет

Есть

0,3

0,857

57 (80,3)

14 (19,7)

Суицидальные мысли и/или поведение (C-SSRS)

Нет

Есть

0,6

0,886

64 (90,1)

7 (9,9)

Вегетативные нарушения (шкала для оценки вегетативных нарушений у пациентов с БП)

Легкие

Умеренные

Тяжелые

6,7

0,143

31 (43,7)

28 (39,4)

12 (16,9)

При оценке по III части шкалы MDS-UPDRS средний балл в 1-й группе составил 29 (20; 36) и оказался статистически значимо ниже при сравнении с 3-й группой — 35 (33; 36), что свидетельствует о менее выраженных двигательных нарушениях у пациентов с медленным темпом прогрессирования БП по сравнению с быстрым (p=0,04). В то же время достоверной разницы при оценке тяжести моторных симптомов между 2-й и 3-й группами с медленным и быстрым темпами прогрессирования БП не было получено (34 [28; 37] и 35 [33; 36] баллов соответственно, p=0,23), как и при сравнении 1 и 2 и 3-й групп (29 [20; 36] и 34 [28; 37] балла соответственно, p=0,12).

При анализе немоторных проявлений БП в исследуемой популяции установлено, что большинство симптомов преобладало у лиц с быстрым темпом прогрессирования заболевания по сравнению с умеренным и медленным. Установлено, что частота встречаемости апатии у больных с быстрым темпом прогрессирования БП составила 61,5%, тогда как в группах с медленным и умеренным — 7,4 и 19,4% соответственно (χ2=13,1; p=0,001). Согласно данным оценки по шкале HADS, 76,9% пациентов 3-й группы страдали клинически выраженной депрессией, средний балл при этом достигал 13 [12; 16], (χ2=16,4; p=0,002). Аналогичные данные получены при анализе шкалы BDI-II — частота депрессии превалировала у пациентов в 3-й группе — 53,8%, средний балл оказался равен 29 [24; 32] (χ2=18,4; p=0,003). При этом при анализе депрессии наибольшие изменения в зависимости от темпа прогрессирования наблюдались за счет компонента, касающегося когнитивных и аффективных характеристик пациента, связанных с интеллектуальной и эмоциональной активностью. Напротив, показатель соматического компонента депрессии, связанный с физическими, телесными проявлениями, существенно не различался между группами.

Частота встречаемости когнитивных нарушений также отличалась у пациентов рассматриваемых групп: среди лиц с медленным темпом прогрессирования она была достоверно ниже (33,3%) по сравнению с умеренным и быстрым (83,9 и 76,9% соответственно (χ2=16,7; p=0,001).

Сонливость, согласно данным последних исследований, играет важную роль в качестве предиктора темпа прогрессирования БП [22]. Полученные нами результаты не противоречат этому утверждению. Среди пациентов 3-й группы с быстрым темпом прогрессирования БП выраженная сонливость, согласно оценке по шкале ESS, встречалась чаще — 23,1%, по сравнению с другими группами с умеренным и медленным темпом прогрессирования — 12,9 и 3,7% соответственно (χ2=11,0; p=0,01). При оценке доли больных с атаками сна статистически значимых отличий между группами не выявлено. Наблюдалась тенденция к увеличению доли пациентов с данными нарушениями среди обследуемых 2-й и 3-й групп по сравнению с 1-й группой (χ2=3,2; p=0,17).

Несмотря на то что депрессия среди пациентов с БП распространена шире, чем в популяции в целом, суицидальные мысли/попытки не характерны для данной категории больных: 11,3% пациентов упоминали о наличии в анамнезе суицидальных мыслей, только у одного имело место суицидальное поведение. При этом не наблюдалось статистически значимых отличий по полу и темпу прогрессирования БП.

Следует отметить, что не было выявлено различий между группами в выраженности тревоги, усталости, вегетативных нарушений и количестве атак сна.

Анализ сывороточных концентраций нейротрофинов у пациентов с различными темпами прогрессирования БП показал статистически достоверно более высокие уровни BDNF у пациентов с медленным темпом прогрессирования в 1-й группе по сравнению со 2-й и 3-й группами (p1—2<0,001; p1—3<0,001). Статистических отличий в группах пациентов с быстрым и умеренным темпами прогрессирования БП не обнаружено (табл. 3).

Таблица 3. Сывороточные маркеры нейродегенерации при различных темпах прогрессирования БП

Показатель, пг/мл

Популяция пациентов с БП (n=71)

Межгрупповое сравнение

1-я группа (n=27)

Me [Q1; Q3]

2-я группа (n=31)

Me [Q1; Q3]

3-я группа (n=13)

Me [Q1; Q3]

χ2

p

попарное сравнение

BDNF

4684 [4142; 5310]

2950 [2052; 3535]

2285 [314; 3027]

43,1

<0,001

p1—2<0,001

p1—3<0,001

p2—3=0,048

Катепсин D

457 888 [345 295; 562 215]

406 332 [325 912; 484 856]

336 387 [309 805; 406 566]

6,9

0,031

p1—2=0,279

p1—3=0,030

p2—3=0,062

PDGF-AA

12 969 [9211; 15 697]

8454 [7270; 10 110]

5535 [3482; 6078]

21,1

<0,001

p1—2=0,003

p1—3<0,001

p2—3=0,039

PDGF-AB/BB

50 377 [42 178; 65 956]

39 105 [29 670; 51 511]

30 624 [10 389; 34 653]

14,7

0,001

p1—2=0,024

p1—3=0,003

p2—3=0,052

Сывороточные концентрации изоформ PDGF-AA и PDGF-AB/BB статистически значимо различались во всех трех исследуемых группах и снижались по мере увеличения темпа прогрессирования заболевания. Достоверно более высокие уровни PDGF-AA и PDGF-AB/BB зафиксированы у пациентов с медленным темпом прогрессирования БП, а достоверно более низкие — с быстрым темпом (см. табл. 3). Концентрация катепсина D, играющего значительную роль в поддержании белкового гомеостаза нейронов и участвующего в протеолизе α-синуклеина, являющегося индуктором нейродегенеративных процессов [10], статистически значимо отличалась в сыворотке крови пациентов с БП с медленным и быстрым темпом прогрессирования заболевания (p=0,03).

В исследуемой популяции выявлены статистически значимые положительные корреляционные взаимосвязи: сильная — между сывороточными концентрациями BDNF и PDGF-AA (r=0,72, p<0,001), умеренная — между сывороточными концентрациями BDNF и PDGF-AB/BB (r=0,67, p<0,001). Также уровни BDNF достоверно коррелировали с концентрациями катепсина D (r=0,43, p<0,001), а тромбоцитарные факторы роста, димерные гликопротеины PDGF-AA и PDGF-AB/BB показали сильную корреляционную связь друг с другом (r=0,689, p<0,001).

PDGF представляют собой эндогенные факторы роста, которые встречаются в нескольких различных изоформах [6]. Продукт гена PDGF-B образует биологически активный димер PDGF-BB, который оказывает восстанавливающее действие на дофаминергическую систему как in vitro, так и in vivo. Уровень катепсина D в сыворотке крови пациентов умеренно коррелировал с концентрацией PDGF-AA (r=0,402, p=0,001) и показал слабую корреляционную связь с концентрацией PDGF-AB/BB (r=0,265, p=0,026).

В то же время концентрации BDNF, PDGF-AA и PDGF-AB/BB отрицательно коррелировали со средним баллом оценки депрессии по шкале BDI-II, отражающей депрессивные нарушения. Сильная корреляционная взаимосвязь зафиксирована между количеством баллов по шкале BDI-II и концентрацией PDGF-AB/BB (r=–0,70, p<0,001), умеренная — между количеством баллов по шкале BDI-II и уровнем BDNF (r=–0,63, p<0,001) преимущественно за счет выраженного когнитивно-аффективного компонента (r=–0,63, p<0,001), в меньшей степени за счет соматического (r=–0,48, p<0,001). Аналогичная связь наблюдалась между выраженностью апатии и BDNF (r=–0,48, p<0,001), PDGF-AA (r=–0,470, p<0,001), PDGF-AB/BB (r=–0,460, p<0,001).

Установлены статистически значимые корреляционные взаимосвязи различной силы между баллами импульсивных поведенческих нарушений по шкале QUIP-RS и сывороточными концентрациями BDNF (r=0,500, p<0,001), PDGF-AA (r=0,541, p<0,001), PDGF-AB/BB (r=0,742, p<0,001). Известно, что апатия и импульсивные поведенческие нарушения находятся на противоположных полюсах гипо-гипердофаминергического поведенческого континуума, о чем свидетельствует исследование глубокой стимуляции мозга, при проведении которого у пациентов с импульсивно-компульсивными нарушениями отмечались уменьшение данных расстройств и ухудшение апатии при прекращении лечения агонистами дофамина [23]. Проведенное нами исследование также является подтверждением данной ситуации: существует статистически значимая выраженная корреляционная связь между выраженностью апатии и импульсивно-компульсивных нарушений по QUIP-RS (r=–0,634, p<0,001).

Была обнаружена умеренная положительная статистически значимая корреляционная взаимосвязь между концентрацией BDNF и количественной оценкой среднего балла по MoCA-тесту, отражающему сохранность когнитивных функций (r=0,54, p<0,001). Высокие уровни BDNF в сыворотке крови пациентов с БП положительно коррелировали с баллом оценки по таким разделам шкалы MoCA, как зрительно-пространственные навыки (r=0,62, p<0,001), внимание (r=0,50, p<0,001), ориентация (r=0,36, p=0,001) и называние (r=0,32, p=0,006). В то же время уровни BDNF и PDGF-AA, PDGF-AB/BB отрицательно коррелировали с баллами III части шкалы MDS-UPDRS, отражающими моторные нарушения (r=–0,43, p<0,001; r=–0,36, p=0,002 и r=–0,30, p=0,011 соответственно).

Уровень катепсина D в сыворотке крови пациентов с БП слабо коррелировал с возрастом (r=0,26, p=0,026), длительностью БП (r=0,36, p=0,002), усталостью (r=0,24, p=0,048) и вегетативными нарушениями (r=0,37, p=0,001). Не было выявлено значимых корреляций между уровнем катепсина D и анализируемыми клиническими характеристиками, такими как возраст начала, баллы III части шкалы MDS-UPDRS, выраженность эмоционально-аффективных, когнитивных и поведенческих нарушений. Эти результаты могут указывать на то, что снижение уровня катепсина D у пациентов с БП связано с общим патогенезом БП, определяющим темп прогрессирования БП, а не с клинически специфическим подтипом БП, определяющимся немоторными симптомами.

Обсуждение

В настоящее время установлено, что BDNF, PDGF и катепсин D играют важную роль в патогенезе БП через их влияние на выживаемость нейронов и нейропластичность [4—6, 10].

Согласно данным литературы, белки семейства нейротрофинов проникают через гематоэнцефалический барьер, их концентрация коррелирует с сывороточной [24]. Результаты экспериментальных исследований [25, 26] показали положительную значимую корреляционную взаимосвязь между уровнями BDNF в цельной крови и гиппокампе крыс, между уровнями BDNF в сыворотке крови и гиппокампе у свиней, что свидетельствует о том, что уровень нейротрофинов в периферической крови отражает их уровень в головном мозге.

В настоящем исследовании был оценен широкий спектр немоторных симптомов и измерены концентрации BDNF, PDGF и катепсина D в сыворотке крови пациентов с БП с различными темпами прогрессирования заболевания. Скорость прогрессирования неврологической симптоматики при БП является важной детерминантой подтипов данной патологии [27]. В свою очередь совокупный анализ немоторных симптомов и биомаркеров нейродегенерации может способствовать более корректной оценке течения БП, что обеспечит точный прогноз заболевания в клинической практике и окажет помощь в стратификации подгрупп в клинических испытаниях.

Известно, что нейродегенеративные заболевания имеют характерную агрегацию белков как часть патогенеза, а поддержание и регулирование аутофагии важно для содействия деградации агрегатов с целью их предотвращения или замедления прогрессирования болезни [28]. Соответственно, нарушение функции лизосом приводит к накоплению α-синуклеина, обладающего цитотоксичностью. Согласно последним данным литературы, BDNF способствует увеличению плотности и количества аутофагосом в аксоне, а также стимулирует их ретроградный транспорт [5]. В результате проведенного исследования была установлена средней силы положительная взаимосвязь между нейротрофином BDNF и катепсином D, лизосомальным ферментом (r=0,431, p<0,001), что может свидетельствовать об их совместной аутофагической регуляции, изменение которой играет важную роль в патогенезе БП. Кроме того, нами было установлено, что концентрация всех рассматриваемых биомаркеров, BDNF, PDGF и катепсина D, в группе больных с быстрым темпом прогрессирования БП была наименьшей (p<0,001, p=0,001 и p=0,031 соответственно), а выраженность моторных и большинства немоторных симптомов — выше (p=0,023 и p=0,001 соответственно).

БП представляет собой гетерогенное заболевание с различными моторными подтипами: дрожательным, акинетико-ригидным и комбинированным. В зарубежной практике пользуются другой классификацией, выделяя тремор-доминантную форму БП и БП с постуральной неустойчивостью и нарушением ходьбы (PIGD, Postural Instability and Gait Disturbance). PIGD характеризуется злокачественностью течения, более быстрым прогрессированием, коморбидностью с когнитивной дисфункцией и моторными симптомами, которые плохо реагируют на лечение леводопой [29]. Акинетико-ригидная форма БП преобладала у пациентов с быстрым темпом прогрессирования. Нейроанатомически за моторное обучение отвечают моторная и премоторная кора [30], экспрессирующие BDNF. Было обнаружено, что дефицит BDNF влияет на моторную кору и двигательную активность больше, чем на гиппокамп [26]. Эти данные свидетельствуют о том, что корреляция между экзосомальным BDNF и PIGD-подтипом БП (пациентами с быстрым темпом прогрессирования) может отражать связь BDNF с моторными нарушениями.

В настоящее время имеется ряд исследований, подтверждающих, что низкий уровень BDNF в сыворотке крови вовлечен в патофизиологию ряда немоторных симптомов, характерных для БП, а именно депрессивных и когнитивных нарушений [31, 32]. На основании полученных нами результатов, согласующихся с последними данными, можно предположить, что нейротрофины могут быть вовлечены в патофизиологию немоторных симптомов при БП. Так, обнаружена тесная связь между сывороточным BDNF и депрессией, апатией, импульсивными поведенческими нарушениями, когнитивными функциями, моторными нарушениями по III части шкалы MDS-UPDRS. PDGF выполняет множество функций в нервной системе, участвуя в нейрогенезе, нейропротекции, синаптогенезе, модуляции лиганд-зависимых ионных каналов, оказывает нейротрофическое действие на дофаминергические нейроны [4]. Была установлена корреляция между уровнем PDGF и тяжестью двигательных симптомов БП, выраженностью депрессии, апатии, импульсивных поведенческих нарушений. В то же время не было выявлено значимых корреляций между уровнем катепсина D и клиническими симптомами БП, что указывает на связь катепсина D патогенезом БП.

Таким образом, в настоящее время большинство исследований имеет трансляционную направленность и связано с поиском биомаркеров заболеваний, разработкой персонализированных подходов к терапии. Потенциальным преимуществом идентификации широкого спектра немоторных симптомов при БП и биомаркеров для диагностики нейродегенеративных заболеваний является возможность прогнозирования течения и темпа прогрессирования БП, мониторинга ответа на терапию. Накопление информации об идентификации биомаркеров является достаточно сложной и очень важной задачей, так как это помогает не только более точно понять патогенез нейродегенеративных заболеваний, но и выявить людей с данными расстройствами на доклинической стадии болезни, потенциально применять у них болезньмодифицирующую терапию. Различная тяжесть и прогрессирование нейродегенеративного процесса являются важными детерминантами для определения подтипов БП, и, возможно, сывороточные биомаркеры могут быть включены в будущие классификации.

Заключение

Таким образом, в результате проведенного исследования были прослежены клинико-лабораторные взаимосвязи биомаркеров с анти- и проапоптической активностью в зависимости от темпа прогрессирования БП. Выявлены более высокие концентрации BDNF, PDGF и катепсина D в сыворотке крови пациентов с БП с медленным и умеренным темпом прогрессирования данного нейродегенеративного заболевания и с менее выраженными проявлениями немоторных симптомов, что предполагает лучший клинический прогноз. С учетом выраженной гетерогенности БП число пациентов, участвовавших в данном исследовании, было относительно небольшим. В связи с этим представленные новые результаты, впоследствии подтвержденные на большей выборке пациентов, могут быть потенциально полезны для мониторинга нейродегенерации у данной категории больных, помогут понять патогенез БП, будут направлены на более эффективный контроль и разработку альтернативных методов терапии с целью улучшения выживаемости и качества жизни как самих пациентов с БП, так и их близких.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail



Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.