В связи с быстрыми темпами всеобщего постарения населения планеты значительно увеличилась доля лиц, страдающих болезнью Паркинсона (БП) [1, 2]. Встречаясь с частотой 100—250 случаев на 100 000 населения, БП занимает 2-е место после болезни Альцгеймера среди нейродегенеративных заболеваний [1, 3—5]. У населения старше 65 лет БП возникает в 1—2% случаев, но с возрастом процент лиц с установленным диагнозом БП увеличивается, достигая 3—5% в возрасте 85 лет и старше [2, 6]. По данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно в мире регистрируется свыше 300 000 новых случаев заболевания БП [1]. Ожидается, что к 2030 г. число заболевших возрастет до 8,7 млн человек [7]. Кроме того, неуклонно растет число пациентов молодого возраста, страдающих этой серьезной патологией [1, 2]. Сегодня Б.П. диагностируется практически у каждого десятого пациента моложе 50 лет и каждого двадцатого моложе 40 лет [8]. В связи с этим актуальной является проблема ранней доклинической диагностики БП.

Долгое время считалось, что БП относится к патологии только двигательной сферы, так как именно моторные нарушения являются основной причиной, заставляющей пациента обратиться к врачу. Гораздо меньше информации получено в отношении многообразных немоторных симптомов БП [9], хотя именно эти проявления заболевания иногда являются одной из основных причин тяжелой инвалидизации [10].

На сегодняшний день особое место среди недвигательных проявлений БП занимает ольфакторная дисфункция. Установлена высокая частота клинических и субклинических нарушений обоняния у больных с идиопатической формой БП, предполагается возможная связь гипосмии с другими нейродегенеративными заболеваниями [11]. В связи с этим изучению обонятельной дисфункции у пациентов с БП стало уделяться повышенное внимание. Кроме того, нарушение обоняния имеет большое значение и при проведении дифференциальной диагностики БП с различной патологией нейродегенеративного характера, например прогрессирующим надъядерным параличом, кортикобазальной дегенерацией, эссенциальным тремором, мультисистемной атрофией. При этих заболеваниях обоняние, как правило, сохранено [12].

Первое упоминание о нарушении обоняния у пациентов с БП относится к 1975 г., когда A. Ansari и A. Johnson предположили, что обонятельный дефицит является доброкачественным симптомом заболевания (цит. по [1]).

На ранней стадии БП расстройство обоняния выявляется у 70—90% пациентов [10], чаще в виде гипосмии, гораздо реже — аносмии [2, 13]. Подобные проявления заболевания значительно опережают клиническую картину моторных проявлений [2, 12, 13]. Поэтому ряд исследователей, выявивших повышенный риск развития БП у «здоровых» лиц с гипосмией [12], придают особую значимость обонятельной дисфункции при этой патологии.

Имеются сведения, что использование стандартизованных обонятельных тестов для подтверждения диагноза БП является не менее эффективным, чем применение однофотонной эмиссионной компьютерной томографии головного мозга [14]. В связи с этим некоторые исследователи не исключают возможность внести нарушение обоняния в число признаков БП, подтверждающих диагноз [2].

Патогенез обонятельной дисфункции при БП до сих пор остается неясным. В ряде нейроморфологических исследований было выявлено, что начало отложения складчатой β-формы α-синуклеина в обонятельном тракте свидетельствует о раннем вовлечении этой системы в патологический процесс [12, 15], тем более что доказана конформационная перестройка большинства дофаминергических нейронов головного мозга у больных БП [12, 16].

Стадийность распространения патологического процесса с постепенным вовлечением образований ствола, лимбической системы и коры объясняет своей гипотезой Н. Braak и соавт. [17], согласно которой при БП имеет место восходящий тип нейродегенеративного процесса — от каудальных отделов ствола мозга (тонкие изменения в проекционных нейронах и структурах обонятельного комплекса) к коре полушарий. При этом латентная и наиболее ранняя «продромальная» (премоторная) стадии болезни занимают 5—20 лет и больше [17, 18].

В связи с изложенным выше необходимым является изучение обоняния в группе риска по БП для наиболее раннего доклинического ее выявления и своевременного назначения медикаментозного лечения.

Известно, что при проведении количественной оценки обонятельной функции в первую очередь следует изучить обонятельный порог и способность к дискриминации и идентификации запахов. По данным литературы, почти у всех пациентов с БП имеется снижение этих показателей [1, 4, 12]. Так, при определении порога обонятельного ощущения выявляют минимальный уровень неспецифического обонятельного чувства (есть ли присутствие запаха), но без качественной характеристики, и порог специфического обонятельного ощущения, когда можно отличить один запах от другого и в случае знакомства ранее с этим запахом установить его. Для определения силы одоранта необходимо знать ту наименьшую концентрацию, при которой запах уже ощущается человеком. Разработаны величины пороговой концентрации для разных тестов, указывающие на нормальную чувствительность к тому или другому запаху. Чем выше порог восприятия запаха для данного лица, тем ниже ольфакторная чувствительность, и наоборот [19].

Оценка дискриминации запахов заключается в способности выбрать два одинаковых пахучих вещества из нескольких предложенных. Определение названий предложенных ароматических веществ называется идентификацией. При этом наиболее значимым для диагностики БП является снижение именно качественного различия запахов [12].

Проводя исследование обоняния, следует также учитывать факторы, оказывающие влияние на функцию анализатора в целом. В первую очередь к ним следует отнести гендерную принадлежность и возраст. Известно, что женщины более чувствительны к запахам, чем мужчины. Способность узнавать ароматические вещества у них колеблется в течение менструального цикла, достигая максимума в период овуляции. У представителей обоего пола восприимчивость к запахам снижается с возрастом, начиная с 70 лет, причем более выраженные изменения зафиксированы у мужчин. Следующим фактором, оказывающим долгосрочное, но обратимое влияние на обоняние, является курение. Кроме того, частыми причинами снижения обонятельной функции являются патология лор-органов, травмы головы и лицевого скелета. Ухудшает обоняние также воздействие ионов тяжелых металлов, вирусов, пестицидов и токсинов [12].

Для оценки обонятельной функции в мире существует несколько десятков методов. Все они могут быть разделены на три группы: электрофизиологические, психофизиологические и психофизические [20, 21].

В настоящие время в клинической практике электрофизиологические методы (электрокортикография, электроэнцефалография, метод вызванных обонятельных потенциалов) используются редко, так как требуется дополнительное специальное оборудование и сам процесс обследования достаточно трудоемкий. В их основе лежит регистрация показателей электровозбудимости мозга при воздействии на обонятельный анализатор запахов (одорантов). Электрокортикографию применяют в эксперименте на животных или во время нейрохирургической операции, при этом электроды для регистрации биопотенциалов устанавливают на обонятельную зону коры головного мозга [22, 23]. При электроэнцефалографии электроды помещают на кожные проекции корковых зон обонятельного анализатора, расположенных в височно-базальных отделах гиппокампа. При этом регистрация обонятельных вызванных потенциалов ведется от нескольких сагиттальных отведений: лобного, центрального и теменного. В некоторых исследованиях игольчатые электроды устанавливаются непосредственно на слизистой носа [22, 23]. У пациентов с БП выявлены снижение амплитуд основных компонентов вызванных обонятельных потенциалов, вплоть до их исчезновения и увеличение латентностей пиков даже при отсутствии нарушений по основным обонятельным тестам [22—24]. Было доказано, что данные методики являются надежным индикатором патологии обонятельного тракта [1, 19]. Однако сопутствующая патология обонятельного тракта может исказить результат. Кроме того, необходимость использования сложного оборудования значительно ограничивает клиническое применение, делая допустимым работу с этими методиками, в основном только в экспериментальных исследованиях.

Другой возможностью объективной оценки обоняния человека являются психофизиологические тесты, основанные на регистрации физиологических реакций, которые возникают при активации запахом проекционных систем подкорковых обонятельных центров. К этим реакциям могут быть отнесены изменения сердечного ритма, артериального давления, частоты дыхания, появление ольфакто-пупиллярных рефлексов [25]. Наличие перечисленных реакций свидетельствует о сохранности обонятельного анализатора. Ольфактогенные ответы облегчают дифференциацию между поражением обоняния центрального и периферического характера: наличие реакции при отсутствии обонятельного ощущения говорит о поражении периферического (клетки обонятельного эпителия) или проводникового отдела (обонятельные луковицы и тракты) органа обоняния. При этом появляется возможность обнаружить сохранность обоняния при субъективной аносмии [12]. Обонятельное раздражение веществами, обладающими вегетотропным действием (розмарин, тимол), вызывает увеличение в крови концентрации ацетилхолина [25]. Исследуя обонятельно-гуморальный рефлекс, в ряде случаев обнаружили повышение ацетилхолина при аносмии. Однако данные методики не получили практического применения и, в основном, используются для научно-исследовательских работ.

Довольно интересен тест «Sniff Magnitude Test» [12]. Суть данного метода заключается в количественном снижении объема вдыхаемого дурно пахнущего одоранта. Пациент, имеющий нормальную обонятельную функцию, немедленно прекращает вдыхать этот запах, тогда как человек, страдающий нарушением обоняния, продолжает нормально или почти нормально дышать этим одорантом [12]. Это позволяет использовать данный тест для оценки обонятельной функции у пациентов с когнитивным дефицитом и выявлять симуляцию при экспертизах.

Наиболее часто для изучения обонятельной функции используют психофизические методы. Довольно широкое распространение данных тестов связано не только с простотой их использования, но и возможностью свободного применения в смежных специальностях, например нейрохирургии, отоларингологии и судебной медицине. Кроме того, исследование обоняния данными способами позволяет выявить степень выраженности обонятельных нарушений, сравнить полученные показатели во время клинического наблюдения, а также проследить изменение обонятельной функции с течением времени (оценка длительности дисфункции) [26].

Самой простой в практическом использовании является субъективная методика, основанная на предъявлении обследуемому пахучего вещества с последующим его словесным отчетом о запахе, а также возможность оценки интенсивности предъявляемого запаха (с помощью визуально-аналоговой шкалы с градацией от 0 до 10, где 0 — едва ощутимый запах, 10 — очень интенсивный) [14, 19, 27]. Однако эта методика не является универсальной, так как результаты исследования во многом зависят от восприятия пациентом запахов, что в свою очередь очень субъективно, особенно при дифференцировке приятного и неприятного. Восприятие запахов также зависит от многих факторов: психологического и физиологического состояния, концентрации пахучего вещества, длительности его воздействия, внешних условий и др. Все это обусловливает трудности анализа и статистической обработки данных, полученных при использовании подобных методик.

На сегодняшний день не теряет свою актуальность субъективный метод ольфактометрии, впервые предложенный H. Zwaardemaker в начале XIX в. (цит. по [28]). Он основан на возможности определения интенсивности используемого запаха пациентом. В России большую популярность приобрел модифицированный метод ольфактометрии Бернштейна, который широко применяется в оториноларингологии. В его основе лежит ольфактометрия с использованием одорантов, находящихся в так называемой шкале обонятельных веществ Бернштейна, включающей компоненты с усиливающейся интенсивностью запаха. В состав шкалы входят: воск, мыло, гелиотроп, розовая вода, горькоминдальная вода, скипидар, камфора, спирт, лавандовое масло, деготь березовый, анис и сероводород (цит. по [28]). Однако применение данной методики не дает возможности точно оценить обонятельные функции в связи с тем, что некоторые запахи воспринимаются не только обонятельным, но и тройничным нервом. Поэтому при подборе обонятельных раздражителей необходимо исключить вещества, относящиеся к тригеминальным.

В Японии разработан ольфактометр Т&Т (Toyota and Takagi), содержащий 8 концентраций 5 разных одорантов [21]. Этот прибор позволяет не просто оценить порог обоняния, а еще и выполнить графическую интерпретацию полученных показателей.

К недостаткам всех существующих ольфактометров можно отнести то, что при исследовании проводится вдувание запаха в полость носа. По существу подобные методы не являются адекватными, так как обонятельный рецептор должен реагировать на вдыхаемый запах, а не вдуваемый. Хотя ольфактометрия является неинвазивным методом, но она достаточно трудоемка, требует специального оборудования и может занять много времени. К другим недостаткам можно отнести невозможность определения уровня поражения обонятельного анализатора. Это ограничивает применение ольфактометрии в неврологической практике, но не препятствует широкому распространению метода в оториноларингологии.

Среди психофизических методов в повседневной деятельности хорошо зарекомендовали себя методики для оценки порога обоняния: тесты с использованием изопропилового спирта, пиридина, н-бутанола или фенилэтилового спирта [21]. В одном случае пациенту, у которого закрыты глаза, к носу медленно подносят тампон, смоченный одним из вышеперечисленных одорантов. При этом пациент должен указать, когда он начинает ощущать запах. Расстояние от исследуемого до тампона измеряется в миллиметрах [21, 28]. Чем меньше это расстояние, тем более выражены обонятельные нарушения. В другом случае пациенту предоставляется вещество в различных концентрациях (от слабого до наиболее концентрированного одоранта). Фиксируется та концентрация вещества, при которой пациент отмечает появление запаха [21]. Метод является быстрым, простым в исполнении и недорогим. Однако он не стандартизирован и показывает более низкие результаты при повторном тестировании через несколько часов за счет некоторого притупления обоняния при длительном интенсивном воздействии одоранта.

Тесты на идентификацию запахов заключаются в определении субъектом предложенного запаха. За основу берутся те запахи, которые знакомы человеку.

Одним из часто используемых методов оценки идентификации является Пенсильванский тест (University of Pennsylvania Smell Identification Test, UPSIT), созданный еще в 1984 г. в Пенсильванском университете, США [12, 29]. Тест состоит из четырех буклетов, каждый из которых содержит по 10 микроинкапсулированных одорантов, размещенных на бумажном носителе. В каждом случае предлагается выбрать название одоранта из четырех предложенных вариантов. По числу правильных ответов можно дифференцировать степень обонятельного дефицита (гипосмия или аносмия). Тест был сравнительно успешно адаптирован для европейских стран и Бразилии. В России широкомасштабных исследований с использованием данной методики не проводилось [1, 29].

Разработаны укороченные варианты теста UPSIT, состоящие всего из 12 одорантов. Это Brief smell identification test (B-SIT) и Cross-cultural smell identification test (CC-SIT) [12]. Они удобны в использовании и не требуют много времени. Вместе с тем краткие версии не позволяют полно оценить выраженность обонятельных нарушений [12].

Несмотря на простоту, портативность и имеющиеся нормативные данные для определения степени обонятельной дисфункции, у разных вариантов теста UPSIT есть и ряд недостатков, несколько затрудняющих их применение. В первую очередь ограничивает применение данного теста возможность только однократного использования буклетов с одорантами. Следующим недостатком методики является необходимость культурной адаптации тестов. По результатам исследования, проведенного В.В. Вознесенской и соавт. [29], часть одорантов методики UPSIT оказалась неприменимой для использования в России (одоранты с запахом некоторых трав, сыра чеддер, лайма), так как они были малознакомы российскому населению в связи с отсутствием опыта взаимодействия с этими запахами, либо запах не соответствовал имеющимся у пациента представлениям о нем. При проведении данного теста в ряде стран возникали подобные трудности [30]. Это делает необходимым разработку адаптированного варианта теста UPSIT с учетом не только культурных особенностей страны, но и региона, в котором он будет применяться. Кроме того, нуждается в коррекции перевод названий некоторых одорантов.

Столкнувшись в практической работе с необходимостью объективной оценки обонятельной функции у пациентов с БП и другой экстрапирамидной патологией, был остановлен выбор на Sniffing Stix Test (Германия). Тест был разработан в тесном сотрудничестве с ассоциацией «Обоняние и гистология» немецкого общества оториноларингологов, хирургии головы и шеи, и широко применяется не только отоларингологами, но и неврологами во всем мире [31].

Расширенный Sniffing Stix Test (так называемый TDI-тест — Threshold, Discrimination, Identification) состоит из субтестов, с помощью которых оценивается способность идентифицировать и различать запахи. Отчасти они используются для проверки порога обоняния. Субтесты выполняются в строгом порядке: 1 — пороговый тест; 2 — дискриминация; 3 — идентификация. Между испытаниями должен быть сделан перерыв около 3 мин. Результаты всех субтестов суммируются, чтобы получить так называемый TDI-балл. Этот показатель позволяет дать оценку обонятельной функции. Сумма более 30 баллов оценивается как норма, 30 и менее баллов — гипосмия, балл ниже 15 — функциональная аносмия в соответствии с критериями ассоциации «Обоняние и гистология» [31]. Первый субтест (порог обоняния) проводится с использованием «процедуры лестницы». Цель проведения данного субтеста — определить минимальную концентрацию одоранта, при которой его можно отличить от непахнущей заготовки (плацебо). Определение порога проводится с использованием н-бутанола или 2-фенилэтанола, имеющих запах розы. Второй субтест (дискриминация запахов) состоит из 16 пронумерованных триплетов. Задача исследуемого при сравнении 3 альтернативных одорантов (триплет), один из которых целевой, найти этот отличающийся искомый запах. Третий субтест (оценка идентификации) содержит 16 запахов, название каждого из которых пациент должен указать, выбрав ответ из 4 предложенных вариантов. В некоторых странах была предпринята попытка адаптации данного теста для местного населения [32, 33].

Исследовательским коллективом кафедры неврологии и нейрохирургии на базе неврологической клиники Сибирского государственного медицинского университета была проведена оценка обонятельной функции у 260 человек в возрасте от 39 до 87 лет (средний — 66,0±8,9 года). Бо́льшую часть исследуемых составили лица с патологией экстрапирамидной системы, из них 104 пациента с БП (1-я группа), 52 — с другими экстрапирамидными заболеваниями, в том числе с прогрессирующим надъядерным параличом, мультисистемной атрофией, болезнью Гентингтона, сосудистым паркинсонизмом, эссенциальным тремором (2-я группа). В качестве контрольной группы обследованы 104 условно здоровых, без признаков паркинсонизма (3-я группа). Учитывая, что Sniffing Stix Test позволяет надежно и достаточно полно оценить все параметры обонятельной функции (порог обоняния, дискриминацию и идентификацию запахов) нами для исследования обоняния была выбрана именно эта методика. У исследуемых всех групп были выявлены нарушения обонятельной функции, при этом у больных БП — в 94% случаев, с другой экстрапирамидной патологией — в 11%, у лиц без паркинсонизма — в 4%. Снижение порога обоняния обнаружено во всех 3 группах: у 97% больных 1-й группы, во 2-й группе — у 50%, в 3-й — у 12%. Нормальные значения дискриминации были получены у 93% пациентов 3-й группы, у 80% — 2-й и 54% — 1-й. Способность верно идентифицировать запахи была сохранена практически у всех пациентов 2-й и 3-й групп — 87 и 91% соответственно, тогда как только 3% лиц 1-й группы смогли верно узнать предложенные запахи. Кроме того, было изучено обоняние у лиц из группы риска развития БП. В исследование были включены 90 пациентов. Из них 45 ближайших родственников — детей пациентов с БП в возрасте от 19 до 57 лет и 45 человек без признаков паркинсонизма и не имеющих родственников с заболеваниями экстрапирамидной системы. По результатам Sniffing Stix Test у всех испытуемых из группы риска была зарегистрирована нормосмия. Однако показатели идентификации запахов у родственников пациентов с БП были ниже показателей здоровых. Оказалось, что одоранты, используемые в данном тесте, хорошо знакомы нашему населению, что делает эту методику удобной для применения в России. Несомненным плюсом методики является также возможность многократного использования теста для неограниченного числа лиц в течение срока годности набора.

Проведенный обзор работ российских и зарубежных авторов показывает актуальность изучения обоняния у пациентов с БП как одного из наиболее ранних и специфичных маркеров заболевания. Кроме того, очевидной является необходимость широкого внедрения в клиническую неврологическую практику универсального и простого в использовании метода оценки обонятельной функции в целевых группах для раннего доклинического выявления Б.П. Данные литературы, а также наши собственные результаты позволяют рекомендовать для использования с этой целью Sniffing Stix Test, как наиболее универсальную из существующих методик. Вместе с тем очевидно, что не следует останавливать дальнейшие научные поиски в этом направлении.

Работа поддержана грантами ФЦП № 14.604.21.0150 и Российского научного фонда № 14−35−00023.