Синдром нарушения дыхания во сне (СНДС) — это патологическое состояние, характеризующееся изменением дыхательных параметров, включающее в себя синдромы обструктивного апноэ сна (СОАС), центрального апноэ сна, центрального периодического дыхания и гипопноэ. СОАС и гипопноэ составляют значительную часть всех дыхательных нарушений во сне [1].

В настоящее время наибольшее внимание привлечено к СОАС как фактору риска сердечно-сосудистых заболеваний [2]. Установлена тесная связь СОАС с наличием системной артериальной гипертензии (АГ), резистентных ее форм, снижением качества жизни пациентов, а также с повышением риска сердечно-сосудистых осложнений, включая сердечную недостаточность, кардиальные аритмии и смерть [3—5]. Основными факторами риска СОАС являются возраст, мужской пол [6], увеличение индекса массы тела (ИМТ), наличие центрального ожирения, увеличение окружности шеи больше 30 см, генетическая предрасположенность, патология верхних дыхательных путей, злоупотребление алкоголем, менопауза [3, 7].

Связь СОАС и цереброваскулярных заболеваний в настоящее время остается предметом углубленного изучения [8—12]. Показано, что СОАС является фактором риска острых нарушений мозгового кровообращения, а также ассоциирован с повышением смертности, обусловленной инсультом [9, 13—15]. Кроме того, СНДС и особенно СОАС наряду с патологией сердца могут оказывать негативное влияние на течение острого периода инсульта, восстановление неврологических функций в раннем реабилитационном периоде [2, 9, 14—17]. По данным литературы, частота СНДС при ишемическом инсульте (ИИ) выше, чем в общей популяции, и отличается большой вариабельностью — от 32 до 80% больных [8, 18]. При этом только у 25% пациентов СНДС был выявлен до инсульта, что не позволяет исключить влияния собственно церебрального поражения в развитии СНДС у этой категории больных. В то же время больные с инсультом характеризуются высокой коморбидностью, наличием множественных факторов риска СНДС, а также предшествующих дыхательных нарушений. Все это затрудняет оценку истинного вклада церебрального поражения в развитие и структуру СНДС.

Цель работы — оценить распространенность, структуру и факторы риска нарушений дыхания во сне (НДС) у больных в остром периоде ИИ.

Всего в исследование были включены 54 пациента, 32 мужчины и 22 женщины, в возрасте от 18 до 87 лет, в острой стадии ИИ, последовательно госпитализированные в ФГБНУ «Научный центр неврологии». Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом. Критерии включения: возраст 18 лет и старше, ИИ, подтвержденный данными нейровизуализации, 1—5-е сутки от начала заболевания. Критерии исключения: психомоторное возбуждение, выраженные когнитивные нарушения, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) IIБ — III стадии [19], острый коронарный синдром, дыхательная недостаточность III—IV степени, нарушение носового дыхания.

Медиана возраста составила 66 [57; 73] лет. АГ выявлена у 47 (87%) пациентов, сахарный диабет (СД) 2-го типа — у 7 (13%), мерцательная аритмия (МА) — у 16 (30%), ХСН — у 18 (33%) (табл. 1).

Выраженность неврологических нарушений оценивали с помощью шкалы инсульта NIHSS, оценку функциональных возможностей больного — по модифицированной шкале Рэнкина (mRS). Кроме того, всем больным оценен риск дыхательных нарушений во сне с использованием Берлинской шкалы риска СОАС [20], согласно которой 0—1-я категория соответствует низкому риску развития апноэ, 2—3-я — высокому риску.

С целью уточнения характера инсульта и локализации инфаркта мозга при поступлении больным проводили МРТ головного мозга (Magnetom Symphony, «Siemens», напряженность магнитного поля 1,5 Тл). По соотношению величины ишемического очага с зоной кровоснабжения заинтересованной артерии классифицировали инфаркт мозга как малый, средний, большой и обширный [21]. Кроме того, оценивали наличие предшествующих актуальному инфаркту очаговых ишемических церебральных изменений, в том числе асимптомных, и лейкоареоза.

Также всем больным выполнены дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий, электрокардиография, эхокардиография, исследование гематологических показателей в соответствии со стандартом лечения больных инсультом. На основании сопоставления анамнестических данных о дебюте заболевания, особенностей клинических проявлений, результатов ультразвукового обследования и нейровизуализации определяли патогенетический подтип ИИ (см. табл. 1).

Наличие и структуру НДС изучали методом суточного кардиореспираторного мониторирования (КТ-04−3Р (М), «Инкарт», Россия). Исследование осуществляли на 2—5-е сутки от дебюта заболевания. Анализ дыхательных нарушений проводился в автоматическом режиме и дополнялся визуальной экспертной оценкой каждого фрагмента. Регистрировали: общее число эпизодов НДС; эпизоды обструктивного апноэ (ОА) — снижение потоковой скорости вдоха на 90% и более в течение 10 с и более с респираторными усилиями во время всего эпизода; эпизоды центрального апноэ (ЦА) — снижение потоковой скорости вдоха на 90% и более в течение 10 с и более без респираторных усилий во время всего эпизода; индекс апноэ-гипопноэ (ИАГ) — количество апноэ/гипопноэ в час; индекс гипоксемии (ИГ) — количество эпизодов десатурации (снижение SpO₂ на 3% от исходных значений) в час [18].

По соотношению количественных характеристик ОА и ЦА судили о преимущественном характере дыхательных расстройств у конкретного пациента. Так, если более половины зарегистрированных эпизодов НДС были представлены ЦА, диагностировали преимущественно Ц.А. Напротив, при доминировании ОА (более 50% всех НДС) апноэ определяли как преимущественно обструктивное.

Статистическая обработка полученных данных выполнена с помощью программы Statistica 10. Использованы методы непараметрического анализа. Результаты представлены в виде медианы и межквартильного интервала (Me [25%; 75%]). Для выявления связи признаков выполнен корреляционный анализ по методу Спирмена, для выявления различий в двух несвязанных выборках применялся U-критерий Манна—Уитни. Различия считались статистически значимыми при уровне p<0,05.

При поступлении тяжесть неврологического дефицита по NIHSS варьировала от 2 до 18 баллов, медиана — 4,5 [3; 8] балла; оценка функциональных возможностей по mRS — 2 [0; 4] балла. После оценки анамнестических данных и клинико-инструментальных сопоставлений у 13 больных инсульт был определен как атеротромботический, у 18 — кардиоэмболический, у 17 — лакунарный (см. табл. 1). У остальных 6 пациентов имело место сочетание 2 или более потенциальных причин инсульта либо причина не была выявлена, поэтому патогенетический подтип инсульта был классифицирован как неуточненный.

Инфаркт мозга у 23 больных локализовался в бассейне правой средней мозговой артерии, у 24 больных — в бассейне левой средней мозговой артерии, у 7 больных — в бассейнах артерий вертебрально-базилярной системы. При МРТ у 7 (13%) пациентов визуализирован инфратенториальный инфаркт: в варолиевом мосту — у 2 больных, в верхних отделах продолговатого мозга — у 1, в полушариях и черве мозжечка — у 4. У 47 (87%) пациентов ишемический очаг располагался супратенториально, у 10 из них — изолированно в глубоких отделах полушарий мозга, в том числе у 3 больных — во внутренней капсуле. У 30 (56%) больных ишемические очаги были классифицированы как малые, у 9 (16%) больных имелись инфаркты средней и у 15 (28%) — большой величины. Инфаркт мозга с вовлечением островка визуализирован у 12 (22%) из 54 больных. Помимо очагового поражения, обусловленного текущим инсультом, у 41 (76%) из 54 больных при МРТ также выявлены асимптомные малые глубинные (лакунарные) инфаркты мозга, единичные и множественные. Лейкоареоз был обнаружен у 43 (78%) пациентов.

По данным Берлинской шкалы риска СОАС, у 31 (57%) пациента был определен высокий риск развития апноэ (2—3-я категория). При кардиореспираторном мониторировании НДС зарегистрированы у 50 (92%) больных со сходной частотой при всех патогенетических подтипах инсульта. Проявления СНДС были разнообразны и варьировали по частоте (табл. 2), вместе с тем одновременно имели место нарушения дыхания как ЦА, так и О.А. При этом только у 6 (12%) пациентов было выявлено преимущественно ЦА, у остальных 44 (88%) больных дыхательные нарушения были представлены преимущественно ОА.

При статистическом анализе всей группы больных выявлена прямая связь тяжести дыхательных расстройств с возрастом пациентов: R_{возраст/НДС}=0,37 (р=0,05), R_{возраст/ИАГ}=0,43 (p=0,0012), R_{возраст/ИГ}=0,36 (р=0,009). Кроме того, выраженность СНДС (количество эпизодов НДС) прямо коррелировала со степенью АГ (R=0,32, p=0,028) и значениями ИМТ (R=0,41, p=0,002). Более выраженные дыхательные нарушения имелись у больных СД и у курящих (табл. 3).

В зависимости от значения ИАГ пациенты были разделены на две группы. 1-ю группу составили 23 (42%) пациента с легкими нарушениями дыхания (ИАГ 5—15) или без таковых (ИАГ 0—4). 2-я группа была представлена 31 (57%) больным со средними или тяжелыми дыхательными нарушениями (ИАГ>15). При сравнительном анализе (табл. 4) установлено, что больные 2-й группы были старше (p=0,0002), имели более высокую степень АГ (р=0,002), чаще страдали СД (р=0,03) и МА (р=0,003). В этой же группе была выявлена статистически значимая прямая связь между ИГ и наличием СД (p=0,013), а также между НДС и среднесуточным уровнем диастолического АД (R=0,37; p=0,04).

При сопоставлении характеристик дыхательных нарушений и особенностей инфаркта мозга статистически значимых различий по величине, локализации острого ишемического очага между больными 1-й и 2-й групп выявлено не было. В то же время кардиоэмболический инсульт чаще (р=0,002) регистрировался во 2-й группе пациентов (см. табл. 4). В свою очередь при анализе характеристик всей группы пациентов с кардиоэмболическим инсультом (n=18) установлено, что они по сравнению с остальными пациентами (n=36) были старше (р=0,0017) — 73,5 [53; 76] года в сравнении с 64,5 [52,5; 68,0] года, у них чаще (р=0,002) имелась МА — 13 (72%) из 18 в сравнении с 3 (8%) из 36 больных. Кроме того, при кардиоэмболическом инсульте чаще визуализировались большие очаги: 10 (56%) из 18 больных в сравнении с 5 (14%) из 36 остальных больных (р=0,002). Вовлечение в зону инфаркта островковой доли наблюдалось при кардиоэмболическом инсульте у 7 (39%) из 18 по сравнению с 5 (14%) из 36 остальных больных (р=0,043). Дыхательные нарушения также были более выраженными при кардиоэмболическом по сравнению с остальными патогенетическими подтипами инсульта (р<0,04): НДС 174 [107; 282] в сравнении со 104,0 [50,5; 171,5], ИАГ 26,5 (19; 40) в сравнении с 14,5 [8,5; 21,5], ИГ 7 [2; 19] в сравнении с 2 [0; 65].

При сопоставлении подгрупп в зависимости от преимущественного характера дыхательных нарушений выявлено, что ИМТ был выше (p=0,05) при ОА: 28,3 [25,0; 31,5] в сравнении с 24,8 [23,8; 25,7] при ЦА. У больных с преимущественно ЦА чаще (р=0,05) имел место лакунарный подтип ИИ: 4 (67%) из 6 больных в сравнении с 12 (27%) из 44 больных с преимущественно О.А. Среди пациентов с ЦА у 1 больного при МРТ выявлен инфаркт продолговатого мозга, еще у 2 пациентов имел место полушарный инфаркт с вовлеченностью островка. У оставшихся 3 больных выявлены небольшие инфаркты корковой локализации у 2, в проекции внутренней капсулы у 1 в сочетании с множественными малыми глубинными инфарктами мозга. Тяжесть дыхательных нарушений (по показателю ИАГ) была больше при ЦА: 38 [27; 40] в сравнении с 17 [9,0; 24,5] при ОА (р=0,007).

СНДС — распространенная патология, которая встречается у 20% взрослого женского и 49% взрослого мужского населения Европы и Америки [22—24]. Данные литературы [24] свидетельствуют о продолжающемся росте выявления дыхательных расстройств во сне на протяжении последних лет. Прежде всего это относится к СОАС, что, как полагают, во многом связано с ростом ожирения и старением популяции в целом [25]. Многие факторы риска СОАС ассоциированы с развитием сердечно-сосудистой патологии [7]. Кроме прочего, доказана высокая коморбидность СОАС с такими кардиоваскулярными заболеваниями, как АГ, ИБС, сердечная недостаточность, нарушения ритма сердца, включая МА, а также с различными формами нарушений углеводного обмена и метаболическим синдромом [6].

Современный подход определяет инсульт как клинический синдром, являющийся в подавляющем большинстве случаев церебральным осложнением болезней сердца, сосудов, крови. Поэтому неудивительно, что частота СНДС у пациентов в остром периоде инсульта превышает популяционные показатели. Так, в нашем исследовании НДС выявлены у 92% пациентов, что соизмеримо с результатами, полученными другими авторами [8, 18]. Среди факторов, связанных с наличием СНДС, ведущую роль у обследованных больных играли возраст, тяжесть АГ, ИМТ, курение и СД, что согласуется с данными литературы. Более тяжелые дыхательные нарушения также были сопряжены с М.А. Иными словами, при остром ИИ факторы риска и коморбидные состояния СНДС идентичны традиционно рассматриваемым в общей популяции.

В собственном исследовании при кардиореспираторном мониторировании у всех пациентов с НДС регистрировались различные нарушения дыхания — как обструктивного, так и центрального типа. По совокупности количественных характеристик дыхательные расстройства у большинства (88%) больных наблюдаемой когорты были классифицированы преимущественно как ОА, однако у 12% пациентов было выявлено преимущественно ЦА, распространенность которого в популяции в 2 раза меньше (менее 5%) [26]. Как известно, патогенез нарушений дыхания по типу ЦА включает наряду с соматической патологией, заболеваниями сердца собственно наличие поражения структур ЦНС, образующих так называемый дыхательный центр [27]. Основное значение в регуляции дыхания отводится каудальным отделам ствола мозга — между средними отделами моста и границей продолговатого и спинного мозга. По данным литературы [27], ЦА развивается чаще при поражении ствола и островковой доли головного мозга, и именно с этим связана более высокая распространенность ЦА у пациентов с ИИ. В нашем исследовании только у 1 больного с преимущественно ЦА сна выявлен инфаркт продолговатого мозга, еще у 2 пациентов имел место полушарный инфаркт с вовлеченностью островка. У остальных 3 больных выявлены небольшие инфаркты корковой локализации (у 2), в проекции внутренней капсулы (у 1), однако они сочетались с множественными малыми глубинными инфарктами мозга, обусловленными поражением малых пенетрирующих интрацеребральных артерий вследствие АГ и С.Д. Известно, что препонтинные структуры, расположенные главным образом на уровне переднего мозга, также участвуют в регуляции дыхательного контроля [27]. Поэтому можно предположить, что при цереброваскулярных заболеваниях увеличение частоты выявления ЦА объясняется не только структурными изменениями в стволе мозга, но и вовлечением вещества больших полушарий мозга и соответствующих нисходящих путей, оканчивающихся на мотонейронах спинного мозга [27].

Таким образом, мы полагаем, что выявление при нейровизуализации множественных малых глубинных инфарктов можно рассматривать как маркер наличия дыхательных расстройств. Эта гипотеза поддерживается данными о связи СОАС и асимптомных очаговых изменений вещества головного мозга, особенно локализующихся в базальных ганглиях [11]. Выявленная в нашем исследовании ассоциация лакунарного подтипа инсульта с ЦА, по-видимому, также может быть объяснена наличием предшествующих актуальному инсульту множественных малых глубинных инфарктов мозга, которые нередко визуализируются у больных с лакунарным инсультом.

Важно отметить, что при сравнительном анализе групп пациентов с тяжелыми и легкими дыхательными нарушениями не установлена зависимость тяжести дыхательных расстройств от выраженности неврологической симптоматики. Однако пациенты в группе с тяжелыми дыхательными расстройствами в среднем были старше, имели достоверно более высокую степень АГ, СД, М.А. Это свидетельствует о наличии у них большей отягощенности по факторам риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Так как практически все из данных факторов являются общими с факторами риска развития СНДС, можно предположить, что тяжесть дыхательных расстройств у пациентов с ИИ определяется совокупным сердечно-сосудистым риском и ассоциируется с сопутствующей соматической патологией.

Вместе с тем следует обратить внимание на факт статистически значимой ассоциации умеренных и тяжелых НДС с кардиоэмболическим инсультом. Как показал анализ характеристик больных с кардиоэмболическим инсультом, они были старше, у них чаще регистрировали МА, т. е. эти пациенты имели большую отягощенность по факторам риска НДС. Кроме того, при кардиоэмболическом инсульте величина инфаркта была больше по сравнению с прочими подтипами инсульта, что также могло способствовать усугублению расстройств дыхательной регуляции вследствие нарушения взаимодействия корково-подкорковых структур, приводящего к неспецифическим изменениям нейромускулярной регуляции тонуса мышц мягкого неба, глотки, сужению ретропалатинного пространства, нарушению вегетативной регуляции и отеку слизистых верхних дыхательных путей, тем самым создавая условия для возникновения обструктивных нарушений [28]. Кроме того, вовлечение в зону инфаркта островка, которое преобладало при кардиоэмболическом инсульте, сопряжено с увеличением частоты эпизодов ЦА, поэтому закономерно увеличение тяжести дыхательных нарушений.

По совокупности полученных результатов, логично предположить, что кардиоэмболический инсульт не является непосредственной причиной НДС, но может рассматриваться как маркер этого состояния, особенно у больных с МА.

В ряде экспериментальных работ было показано, что периодическая гипоксия ведет к активации антиоксидантных систем, что в свою очередь усиливает устойчивость тканей к гипоксическому воздействию [29—31]. Однако при СОАС гипоксия имеет кратковременный, частый интермиттирующий характер, что, возможно, не позволяет сформироваться корректному антигипоксическому ответу организма. Также при СОАС возникает и усугубляется дисфункция эндотелия, активируется атерогенез, снижается чувствительность барорецепторов, увеличивается количество провоспалительных цитокинов в зоне ишемического поражения [32, 33]. Эти изменения ассоциированы с более тяжелым течением ИИ и снижением восстановления неврологических функций. В свою очередь это требует своевременного выявления и коррекции дыхательных нарушений с помощью СРАР-терапии, что впервые было отражено в рекомендациях AHA/ASA 2014 г. по профилактике повторных нарушений мозгового кровообращения у пациентов с инсультом и транзиторными ишемическими атаками [34].

Таким образом, СНДС является распространенной патологией у пациентов с инсультом. При этом тяжесть дыхательных нарушений не зависит от выраженности неврологического дефицита, но связана с разнообразными соматическими, гемодинамическими и метаболическими нарушениями (повышение ИМТ, наличие СД, МА). Кардиоэмболический инсульт сопровождается более выраженными НДС и может рассматриваться как маркер НДС, особенно у пациентов с М.А. Значимым фактором развития НДС и увеличения ЦА является вовлечение в зону инфаркта островковой доли мозга. Визуализируемые при МРТ множественные малые глубинные (лакунарные) инфаркты мозга, в том числе асимптомные, также свидетельствуют о высоком риске СОАС.

Учитывая неблагоприятное влияние СНДС на течение инсульта, выявление дыхательных нарушений и скорейшая коррекция с применением CPAP-терапии являются актуальной практической задачей неотложной ангионеврологии.

Конфликт интересов отсутствует.