Гипоксия вследствие тяжелой асфиксии является основным повреждающим нервную систему фактором у новорожденных. Случаи рождения детей в тяжелой асфиксии регистрируются во всех развитых странах, составляя от 2 до 9 случаев на 1000 новорожденных в год. Смертность колеблется от 40 до 60%, а инвалидизация выживших может доходить до 100% [1].

Одним из методов, успешно применяемых в комплексной терапии последствий тяжелой асфиксии, является управляемая гипотермия.

Метод управляемой гипотермии рекомендован экспертами Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [2] для применения у доношенных и недоношенных новорожденных со средней и тяжелой гипоксически-ишемической энцефалопатией, диагностированной в первые 6 ч после рождения. Доказано [3], что охлаждение снижает риск смерти без увеличения риска инвалидности у выживших детей, а преимущества охлаждения в отношении выживаемости и неврологических исходов перевешивают возможные побочные эффекты. Исследования последних лет, проведенные на базе детской Городской больницы № 1 Санкт-Петербурга [4], показали, что этот метод способствует сокращению неонатальной смертности до 5%, улучшению клинических исходов в период новорожденности и уменьшению тяжести морфологического дефекта, хотя у большинства пациентов определялись признаки церебральной ишемии в виде судорожного и коматозного синдромов, присутствие в крови аутоантител к глутамат-рецепторам и повышенного лактата в крови. Развитие церебральной комы, наблюдавшейся в остром периоде у всех пациентов с тяжелой асфиксией, было связано как с непосредственным повреждением мозга, так и с медикаментозным воздействием (барбитураты и другие препараты). Поздний (более 5 сут) выход из комы значительно ухудшал прогноз и ассоциировался с отсроченной атрофией мозга, указывая на апоптическую гибель нейронов.

Для профилактики развития церебральной ишемии и улучшения результатов указанной выше терапии доношенных новорожденных с тяжелой асфиксией рациональным считается назначение цитофлавина (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», Санкт-Петербург), в состав которого входят сукцинат натрия, рибоксин, рибофлавин и никотинамид, оказывающие комплексное корригирующее воздействие на внутриклеточный энергетический обмен как в условиях тканевой гипоксии, так и в период постишемической реперфузии, характеризующейся активацией процессов свободнорадикального окисления. Препарат разрешен для применения у новорожденных с церебральной ишемией.

В ранее проведенных исследованиях [5, 6] было установлено, что комплекс реанимационных мероприятий и интенсивная терапия с включением цитофлавина в неонатальном периоде позволяют получить достоверно более высокие показатели темпов нормализации мышечно-постурального тонуса и двигательных функций после выписки из стационара по сравнению с детьми, пролеченными без применения цитофлавина. Использование цитофлавина в остром периоде перинатального поражения ЦНС позволяет также достичь более высоких индексов психического и моторного развития на первом году жизни и положительной динамики функционального состояния ЦНС по данным электроэнцефалографии (ЭЭГ) с восстановлением нормального хода онтогенетического созревания биоэлектрической активности головного мозга.

Цель настоящего исследования — оценка эффективности и безопасности включения цитофлавина в комплексную терапию доношенных новорожденных детей с тяжелой асфиксией при родах на фоне использования умеренной управляемой гипотермии.

Наблюдали 60 доношенных новорожденных детей с диагнозом «асфиксия тяжелой степени» (по МКБ-10 Р10−11).

Критерии включения пациентов в исследование были следующие: балл по шкале Апгар <5 на 5-й минуте, срок гестации 36 нед и более, рН крови <7,1. Критериями исключения являлись: низкая масса тела при рождении (менее 2000 г), недоношенность 34 нед и меньше, инфекционный процесс (в том числе внутриутробные инфекции), грубая родовая травма головы и/или шейного отдела позвоночника, пороки развития, утяжеляющие состояние ребенка.

Все дети были доставлены в стационар в первые 6 ч жизни при отсутствии пассивного охлаждения, или его начала в первые 6 ч жизни и наличие следующих паттернов на ЭЭГ по данным амплитудно-интегрированной электроэнцефалографии в первые 15—20 мин госпитализации: «вспышка—подавление», прерывистый фоновый паттерн, постоянный низковольтажный паттерн, паттерн «изолинии».

Все новорожденные находились на контролируемой умеренной гипотермии в течение 72 ч с поддержанием ректальной температуры 33,5—34,5 °С (в среднем 34 °С). Во время гипотермии осуществлялся контроль ЭЭГ, а при наличии клинических судорог или иктальной активности — противосудорожная терапия. Кроме того, во всех случаях проводилась стандартная симптоматическая терапия (инфузионная, противосудорожная, инотропная, искусственная вентиляция легких и др.).

На фоне гипотермии 30 пациентам (основная группа) был дополнительно проведен курс терапии цитофлавином в дозе 2 мл/кг в сутки внутривенно микроструйно на 5% глюкозе медленно (не менее чем за 4 ч), суточную дозу делили на 2 введения. Курс лечения цитофлавином составлял 10 дней.

Остальным 30 больным цитофлавин не назначали, и они получали только стандартную терапию (контрольная группа).

Клиническая оценка состояния пациентов проводилась с использованием историй болезни и других медицинских документов из роддома. Учитывали балл по шкале Апгар на 1,5 минуте, объем реанимационных мероприятий в роддоме и стационаре, наличие судорог, длительность искусственной вентиляции легких, показатели шкалы тяжести гипоксически-ишемической энцефалопатии (ГИЭ) [7], осуществлялась также оценка сознания, функционального состояния сердечно-сосудистой, дыхательной, мочевыделительной систем, длительность коматозного состояния, сроки пребывания в отделении реанимации и в стационаре; фиксировали время начала энтерального питания.

Неврологический статус исследовался в раннем и позднем неонатальных периодах у всех пациентов по стандартной методике [8].

Обращали внимание на уровень сознания, реакцию ребенка на осмотр, наличие спонтанной двигательной активности, окружность головы и грудной клетки, наличие кефалогематом, кривошеи, размер большого родничка, его соответствие уровню костных краев, наличие расхождения швов. Оценка уровня сознания проводилась также по педиатрической шкале комы Глазго [9]. Оценка функции черепных нервов включала размер глазных щелей, их симметричность, реакцию зрачков на свет, нистагм, наличие ограничений в движении глазных яблок, форму зрачка, симметричность лица, надбровный рефлекс, нижнеподбородочный и глоточный рефлексы, наличие бульбарных и псевдобульбарных нарушений. Состояние пирамидной и экстрапирамидной систем оценивали по положению конечностей, объему активных движений, мышечному тонусу, по состоянию глубоких и поверхностных рефлексов, наличию патологических знаков. Регистрировали изменения рефлексов новорожденных, шейно-тонических рефлексов (их симметричность и асимметричность), менингеальные знаки, наличие клинических судорог.

Клиническое состояние пациентов в возрасте 1 мес оценивалось также по целому ряду показателей поведения («ментальная шкала») по наличию зрительного контакта, успокоению на руках, реакции на голос, возможности слежения глазами по сторонам за движущимся человеком, проявлению внимания к яркому игрушечному кольцу более 3 с, привыканию к погремушке (5 попыток), отличию колокольчика от погремушки, поиску глазами источника звука, повторному четырежды изданию звука, возбуждению при ожидании (готовности к взятию на руки). По шкале моторного развития фиксировался разброс рук в стороны, разброс ног в стороны, подъем головы у плеча, удержание головы до 3 с, сохранение положения у плеча, зажимание кулачков.

Было проведено также исследование ряда биохимических показателей крови (глюкоза, общий билирубин, ионы калия, натрия, кальция), уровень pH и лактата; исследовался и клинический анализ крови. На диагностической ультразвуковой системе Mindray M7 всем пациентам в первые 3—5 сут жизни и в возрасте 25—35 дней жизни была проведена нейросонография.

Для электроэнцефалографии ее амплитудно-ориентированный вариант [10] с применением цифрового электроэнцефалографа фирмы «VIASYS Health Care Inc.» с программным обеспечением (NicVue, США). ЭЭГ записывали в 1—3-и сутки и 10-е сутки жизни после поступления с выделением паттернов фонового ритма, регистрацией минимальной и максимальной амплитуды, наличие иктальной и эпилептиформной активности. Запись ЭЭГ выполнялась с помощью трех серебряных электродов, расположенных на голове новорожденных по международной схеме расположения электродов ЭЭГ «10—20» P3—P4 с референциальным электродом в отведении Fz. Для подавления артефактов использовался фильтр асимметричной волны с подавлением сигнала ниже 2 Гц и выше 15 Гц. Далее автоматически проводилась обработка кривой ЭЭГ с полулогарифмическим сжатием и выпрямлением сигнала во времени. Выделение определенных паттернов фоновой активности выполнялось согласно классификации соответствующих паттернов [10].

Визуальный анализ ЭЭГ проводили в возрасте 3—4 нед жизни с определением основного ритма и его характеристик (частота, амплитуда ритмов), оценивали наличие фокальных и диффузных изменений, эпилептиформной активности. Исследование выполнялось на электроэнцефалографе «Мицар-ЭЭГ» с использованием 19 монополярных отведений по международной схеме «10—20» с последующим ремонтажем в программе WinEEG версия 2.84.44.

Статистическую обработку осуществляли с использованием программ MicrosoftExcel 2003 и GraphPadPrism 5.0. Оценка результатов — системный статистический анализ (тест Колмогорова—Смирнова для нормального распределения; 95% доверительные интервалы; непарный t-тест для независимых выборок с нормальным типом распределения; U-тест Манна—Уитни для непараметрических показателей или при отсутствии нормального типа распределения), нулевая гипотеза отвергалась при p<0,05.

Основная клиническая характеристика данных матерей и новорожденных представлена в табл. 1. Приведенные в ней данные показывают, что существенных различий между показателями основной и контрольной групп пациентов не было.

В 1-е сутки жизни у всех пациентов отмечались судороги (клонические, тонико-клонические), нарастание синдрома угнетения ЦНС вплоть до комы. Все пациенты первые несколько суток были на искусственной вентиляции легких. В связи с наличием судорог проводилась медикаментозная противосудорожная терапия: тиопентал натрия в сочетании с гамма-оксимасляной кислотой (ГОМК), при необходимости — бензодиазепины (разово).

При оценке угнетения ЦНС по шкале комы Глазго (использовалась модифицированная педиатрическая шкала, Санкт-Петербург) (табл. 2) было выявлено достоверное нарастание среднего балла к 5-м суткам жизни на 47,1% (с 3,14±0,25 до 5,93±1,93 балла) в основной группе и на 27,9% (с 3,1±0,18 до 4,3±1,68 балла) — в контрольной (р=0,04), и к 10-м суткам жизни — на 71,3% (с 3,14±0,25 до 10,93±2,17) и 63,5% (с 3,1±0,18 до 8,5±3,6) соответственно. При этом наибольшая статистически значимая разница отмечалась для показателя общей двигательной активности как на 5-е сутки, так и на 10-е сутки жизни (р=0,02; р=0,03).

По данным нейросонографии (табл. 3) не было выявлено достоверных различий между показателями при поступлении под наблюдение новорожденных основной и контрольной групп; (2,41±7 и 2.0±0,6; р>0,05). В дальнейшем у пациентов основной группы отмечено снижение показателя к 10-м суткам на 32,8% (с 2,41±0,77 до 1,62±0,81 балла), в то время как в контрольной группе показатель повысился на 9,1% (с 2,0±0,6 до 2,2±0,88 балла).

На момент поступления все новорожденные получали парентеральное питание. На 4,62±0,75 сут в основной и на 4,40±0,48 сут — в контрольной группах больные были переведены на энтеральное питание через назогастральный зонд. В дальнейшем была отмечена более выраженная положительная динамика у детей, лечившихся с применением цитофлавина: экстубация в основной группе была проведена достоверно раньше — на 20,3% (на 7,03±1,7 сут против 8,82±1,58 сут — в контрольной; р=0,03), а переход на самостоятельное вскармливание (грудное молоко или смеси) — на 16,7% (на 15±0,86 сут и на 18±2,7 сут соответственно; р=0,49). После восстановления самостоятельного дыхания у детей контрольной группы чаще регистрировались синдром угнетения ЦНС (на 10-е сутки жизни; р=0,02) и синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости (на 30-е сутки жизни; р=0,001).

При сравнении неврологического статуса наиболее значимые различия между группами были выявлены на 5-е сутки: по частоте рефлекса Бабинского (р=0,02), нижнего хватательного рефлекса (р=0,04) и рефлексам орального автоматизма (р=0,051). С 10-х суток жизни у большинства пациентов регистрировались спинальные рефлексы без достоверной разницы в частоте между группами (р=0,6), глотательный рефлекс и рефлекс Моро с преобладанием в основной группе (р=0,03; р=0,001), при этом частота выявления рефлекса Бабинского, нижнего хватательного и рефлекса орального автоматизма в группах достоверно не различалась, однако у пациентов группы контроля регистрировалось их более быстрое истощение. К 30-м суткам статистически достоверной разницы в частоте выявления неврологической симптоматики между группами не было (р>0,05), однако сохранялась тенденция к более быстрому истощению рефлексов у детей в группе контроля. При изучении проявлений нарушения сознания с учетом синдрома гипервозбудимости и угнетения ЦНС у новорожденных в течение 1-го месяца жизни в зависимости от схемы терапии была установлена более выраженная положительная динамика у получавших в схеме лечения цитофлавин по сравнению с контрольной группой.

В конце неонатального периода отмечена тенденция (p=0,1) к различиям в показателе прироста размеров головы: в основной группе прирост был выявлен у 24 (80%) пациентов, а в контрольной — у 18 (60%). В конце 1-го месяца жизни была проведена оценка шкалы моторного развития: разброс рук в стороны, разброс ножек в стороны, подъем головы у плеча, удержание головы до 3 с, сохранение положения у плеча, зажимание кулачков. Выраженность этих действий оценивалась по 3-балльной шкале: 0 — отсутствие, 1 — элементы, 2 — хорошо представлено. В основной группе выявлен более высокий средний суммарный балл по сравнению с группой контроля (р=0,05). Средний балл шкалы моторного развития составил 9,5±0,6 балла, а в группе контроля 6,7±1,4 балла, но статистически достоверная разница была выявлена только для разбрасывания ножек в стороны (р=0,04).

В конце неонатального периода оценивались 12 тестов по ментальной шкале. Каждый тест оценивался в баллах: 0 — отсутствие, 1— представлен. Выявлено, что в основной группе средний балл был выше (7,9±0,4), чем в группе контроля (6,2±1,1), статистически достоверные различи между группами были выявлены для тестов: реакция на голос (р=0,03) и привыкание к погремушке (р=0,001).

Противосудорожная терапия продолжалась у всех пациентов до 5 сут жизни, к 10-м суткам жизни около половины пациентов были сняты с противосудорожной терапии, к 30-м суткам в основной группе противосудорожную терапию получали только 2 (6,7%) пациента, а в группе контроля — 5 (16,7%).

При исследовании фоновой активности на ЭЭГ отмечена постепенная ее нормализация в виде нарастания амплитуды и частотных характеристик без статистически достоверных различий между группами (р>0,05). В возрасте 1-го мес очаговые изменения фонового ритма на ЭЭГ отмечались достоверно чаще в группе контроля (15 детей), чем в основной группе (9); р=0,02. Достоверных различий в частоте регистрации фокальной эпилептиформной активности между группами не выявлено (по 1 новорожденному в каждой группе).

При анализе основных лабораторных показателей при поступлении было установлено отсутствие достоверных различий между группами (табл. 4) (р>0,05).

Уровень лактата, как показателя выраженности ацидоза, при поступлении составил 5,08±2,23 ммоль/кг/ч в основной и 5,16±1,66 ммоль/кг/ч — в контрольной группах. Через 5 сут отмечено его снижение, более выраженное у пациентов основной группы — на 73% (с 5,08±2,23 до 1,37±0,34 ммоль/кг/ч) и на 60,6% (с 5,16±1,66 до 2,03±0,48 ммоль/кг/ч) — в контрольной группе (р<0,0001).

Лечение цитофлавином было проведено всем пациентам в полном объеме, развития нежелательных явлений не наблюдалось.

Длительность госпитализации в основной группе составила 29±1,0 сут, в то время как в контрольной — 32±1,1 сут (р=0,04).

Таким образом, включение препарата в схему лечения детей с тяжелой постгипоксической энцефалопатией в ранний неонатальный период повысило эффективность лечения, что проявилось сокращением сроков комы (церебральной и медикаментозной), уменьшением выраженности ишемии мозга без побочных эффектов и без усиления эпилептической активности на ЭЭГ и клинических судорог в последующем.

В условиях комы препарат способствовал восстановлению функционирования нейронов головного и спинного мозга, нейрональной передаче импульсов, что проявлялось достоверно более ранним обнаружением безусловных рефлексов, а также восстановлением витальных функций (ускорение экстубации и перехода на самостоятельное питание). В тех же случаях, когда цитофлавин не применялся (контрольная группа), имелись основания предположить развитие атрофии мозговой ткани, снижение прироста головы, выраженных изменениях на ЭЭГ к концу 1-го месяца жизни.

Полученные данные свидетельствуют об эффективности и безопасности цитофлавина, что позволяет рекомендовать его к применению в качестве дополнительной терапии у доношенных новорожденных с тяжелой интранатальной асфиксией.