Клиническое обследование новорожденных, особенно преждевременно родившихся, в первые часы, дни и месяцы жизни не всегда позволяет выявить неврологический дефицит. Это связано с недостаточной зрелостью и дифференцированностью ЦНС недоношенных детей. Под влиянием гипоксии в головном мозге возникают грубые обменные нарушения, приводящие к отеку, венозному застою, циркуляторным расстройствам, которые являются причиной возникновения неврологических нарушений [1—3]. Для прогнозирования и раннего выявления неврологических осложнений в последнее время стали использовать нейроспецефические белки, определяемые в сыворотке крови. Среди известных нейроспецифических белков, адекватно характеризующих функции гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), хорошо изученной является нейроспецифическая енолаза (НСЕ), которая в настоящее время применяется для диагностики острой церебральной ишемии и гипоксии, а также для изучения патогенеза неврологических заболеваний, протекающих с нарушением функции ГЭБ [4—9]. Повреждение нейронов на фоне гипоксически-ишемического поражения ЦНС приводит к высвобождению НСЕ в периферический кровоток [10—12]. Из поврежденных клеток она попадает во внеклеточную среду, что отражает интенсивность структурно-функциональных нарушений биомембран в центральной нервной системе. [4, 9, 10—13]. Диагностически значимые изменения уровня НСЕ в плазме крови выявляются значительно раньше, чем клинические проявления. Количественное определение НСЕ в крови дает ценную информацию о степени выраженности повреждений нейронов и нарушениях целостности ГЭБ, что характеризует степень постишемического повреждения мозга и дает основания рассматривать данный фермент в качестве биологического маркера повреждения ЦНС. Важным преимуществом иммунохимического определения уровня НСЕ в крови по сравнению с другими методами диагностики является высокая чувствительность. Определение нейроспецифических антигенов целесообразно использовать в целях мониторинга течения заболеваний ЦНС и прогнозирования их исходов при различных повреждениях мозга, в частности при перинатальном гипоксически-ишемическом поражении ЦНС [10, 12].

В патогенезе ишемии головного мозга основную роль играет триада нейрохимических процессов — гипоксия, ацидоз и гипогликемия. Основой оптимального метаболизма головного мозга по аэробному типу является энергетическая функция митохондрий за счет клеточных процессов окисления и производства АТФ [5]. В связи с этим изучение патологических изменений нейрохимических процессов позволяет более точно определить прогноз морфологических изменений мозга, что является приоритетным в неонатологической практике.

Изучение патофизиологических механизмов постгипоксического поражения головного мозга недоношенных новорожденных позволило доказать необходимость раннего фармакологического вмешательства [2, 8]. Промежуток времени, в течение которого фармакологическое вмешательство с церебропротективной целью может оказаться эффективным («терапевтическое окно»), колеблется от 2 до 48 ч после гипоксически-ишемического воздействия [8]. В изучении отдаленных неврологических осложнений у недоношенных детей ключевыми являются ранняя диагностика и своевременное начало нейропротективной терапии. Раннее вмешательство помогает избежать или снизить ряд тяжелых неврологических осложнений и улучшить прогноз.

Эффективным направлением медикаментозной терапии является применение Цитофлавина, который оказывает нейроцитопротективное, антигипоксическое, антиоксидантное действие, положительно влияет на процессы энергообразования в клетке, уменьшает продукцию свободных радикалов и восстанавливает активность антиоксидантной защиты [8]. Было установлено, что Цитофлавин улучшает окислительный метаболизм в условиях ишемии, препятствуя резкому снижению уровня АТФ, стимулирует активность аденилатциклазы, что позволяет осуществлять анаэробный метаболизм глюкозы без образования лактата [5, 14, 15]. Препарат стимулирует репаративные процессы и ограничивает зону ишемического повреждения. Цитофлавин улучшает оксигенацию крови и активизирует клеточное дыхание, а также транспорт ионов и синтез белков. При терапии пациентов с гипоксией и ишемией головного мозга Цитофлавин способствует ресинтезу гамма-аминомасляной кислоты в нейронах [8].

Суммарный эффект многокомпонентного цитофлавина (ООО НТФФ «Полисан», Санкт-Петербург, Россия) обусловливает его фармакологическую активность при церебральной ишемии с безопасным нейроцитопротективным действием. Компоненты Цитофлавина являются естественными метаболитами биохимических процессов, протекающих во всех тканях организма человека, в связи с этим препарат, наряду с церебропротективными свойствами, обладает активностью системного антигипоксанта.

Цель исследования — оценка эффективности Цитофлавина как средства нейропротективной терапии при неврологических осложнениях у недоношенных новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией.

Материал и методы

Работа основана на результатах обследования 56 недоношенных новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией, находившихся в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных и отделении патологии новорожденных Республиканского специализированного научно-практического медицинского центра педиатрии.

Критерии включения: недоношенные новорожденные с признаками гипоксически-ишемической энцефалопатии.

Критерии невключения: врожденные пороки сердца; наследственные, хромосомные заболевания.

Все дети рождены через естественные родовые пути.

Оценку состояния недоношенных новорожденных в раннем неонатальном периоде осуществляли клиническими, функциональными и лабораторными методами. Наличие и степень тяжести асфиксии определяли по шкале Апгар, степень тяжести дыхательных нарушений — по шкале Сильверана—Андерсена. Новорожденным с оценкой по шкале Апгар на 5-й минуте <5 баллов потребовались первичная реанимационная помощь и перевод на искусственную вентиляцию легких в связи с выраженной дыхательной недостаточностью. Диагноз «гипоксически-ишемическое поражение мозга» установлен в соответствии с Классификацией перинатальных поражений нервной системы у новорожденных. Диагноз и степень тяжести гипоксически-ишемического поражения мозга новорожденных в остром периоде определяли согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра. Нейросонографическая диагностика (НСГ) внутрижелудочковых кровоизлияний (ВЖК) проводилась с учетом критериев J. Volpe [16].

Недоношенные новорожденные дети с гипоксически-ишемической энцефалопатией в зависимости от проводимой терапии были разделены на 2 группы: 1-я — n=32, масса тела 2010,4±120,0 г, средний гестационный возраст 32,3±2,1 нед, к базисной терапии которым подключали Цитофлавин; 2-я — n=24, масса тела 1980,4±170,0 г, средний гестационный возраст 31,9±3,0 нед, получали только базисную терапию.

Цитофлавин детям 1-й группы вводили внутривенно медленно, из расчета 2 мл на 1 кг массы тела/сут с помощью инфузионного насоса. Продолжительность лечения Цитофлавином 5 сут. Терапевтическое действие Цитофлавина оценивали по динамике клинических показателей (патологические симптомы, неврологический статус, аппетит, сон, желтушность кожных покровов), по результатам НСГ. Для оценки степени выраженности гипоксически-ишемической энцефалопатии у новорожденных определялась НСЕ, исследование проводили с применением стандартных тест-систем Fujirebio (Швеция). Одним из достоверных маркеров тяжести состояния, позволяющих прогнозировать эффективность терапии и исход, является концентрация лактата в плазме крови, которую определяли методом иммунотурбодиметрии на аппарате COBAS.

Статистический анализ проведен с использованием программного пакета SPSS 21.0. Результаты представлены в виде среднего и стандартного отклонения (M±SD). Статистически значимыми считали отличия при p<0,05.

Результаты

Тяжесть состояния по шкале Апгар при рождении составила 3—4 балла у 21 (65,5%) и 15 (62,5%) детей 1-й и 2-й групп соответственно, что свидетельствовало о тяжелой асфиксии. При проведении НСГ у детей двух групп была выявлена незначимая разница в поражении головного мозга. ВЖК 1-й степени имели место у 37,5 и 33,3% детей 1-й и 2-й групп. На НСГ определялись гиперэхогенные участки односторонней локализации в перивентрикулярной зоне, единичные кисты. Представленные данные подтверждают клинически бессимптомное течение ВЖК 1-й степени у новорожденных, независимо от срока гестации. По данным литературы, доля «немых» ВЖК у новорожденных составляет от 35 до 60% [2, 11]. Формирование по времени кист соответствовало данным литературы: срок трансформации субэпендимальной гематомы при ВЖК 1-й степени в кисту — 10—14 дней и более [13, 14, 16]. ВЖК 2-й степени были диагностированы у 16 (50%) и 12 (50%) детей 1-й и 2-й групп соответственно. На НСГ определялись выраженные гиперэхогенные зоны в области герминативного матрикса (признак сочетанного ишемического и геморрагического повреждения) с последующим развитием вентрикуломегалии и образованием кистозных полостей. В большинстве (92,8%) случаев при ВЖК 2-й степени неврологические проявления развивались постепенно и прогрессировали в течение нескольких дней наряду с дыхательными нарушениями. ВЖК 3-й степени были выявлены у 4 (12,5%) и 4 (16,7%) недоношенных детей 1-й и 2-й групп. Период адаптации при наличии ВЖК 3-й степени протекал с более выраженной неврологической и соматической симптоматикой. Клинически для этих детей были характерны выраженная мышечная гипотония или атония, значительное угнетение врожденных рефлексов, у части детей — слабость сосательного и глотательного рефлексов, периодическое двигательное возбуждение, патологические глазные симптомы, «мраморность» кожных покровов, повторяющиеся приступы апноэ (см. таблицу). Синдром церебрального угнетения выявлен у 37,5 и 33,3% детей 1-й и 2-й групп соответственно, синдром церебрального возбуждения — у 25 и 16,6%. В периоде ранней адаптации у 4 (12,5%) новорожденных 1-й группы и у 3 (12,5%) — 2-й группы был отмечен судорожный синдром.

Неврологические синдромы обследованных новорожденных, n (%)

Примечание. Достоверность разницы двух групп, p<0,05.

У пациентов 1-й группы на 5—6-е сутки лечения отмечалось уменьшение степени выраженности церебральной ишемии при НСГ-исследовании, по сравнению со 2-й группой. У детей данной группы отсутствовали признаки угнетения и судорожный синдром и значительно уменьшились признаки вегетовисцеральной дисфункции. На 2-е сутки лечения Цитофлавином отмечалось достоверное снижение потребности в высоких концентрациях кислорода в дыхательной смеси. В течение 2-х суток жизни у пациентов 1-й группы концентрация кислорода во вдыхаемой смеси была снижена до 30%, тогда как у детей 2-й группы — сохранялась на уровне 40—45%.

В раннем неонатальном периоде у детей 1-й и 2-й групп содержание лактата в крови составило 3,6±1,4 и 3,9±1,2 ммоль/л соответственно. На фоне терапии Цитофлавином на 5-е сутки содержание лактата у детей 1-й группы составило 1,8±1,1 ммоль/л, что было статистически значимо ниже, чем во 2-й группе (3,0±1,2 ммоль/л, p<0,05).

Несомненный интерес представляет изучение связи уровня НСЕ и тяжести поражения ЦНС. Показателей НСЕ до проводимой терапии в крови недоношенных детей с гипоксическим поражением ЦНС были высокими в обеих группах. При исходном определении НСЭ у детей исследуемых групп отмечена зависимость показателя от гестационного возраста: чем меньше гестационный возраст, тем более высокие показатели НСЕ, что может свидетельствовать о зависимости проницаемости ГЭБ от степени зрелости образующих его структур. Данный факт свидетельствует, что у недоношенных детей при тех же факторах поражения и одинаковой тяжести состояния функция ГЭБ нарушена вследствие морфофункциональной незрелости его структур.

Отмечалась обратная зависимость тяжести асфиксии недоношенного новорожденного от уровня НСЕ в сыворотке крови. Высокий уровень НСЕ встречался у детей с низким показателем оценки по шкале Апгар (r=–0,55, p<0,05). У детей с тяжелыми ВЖК 3-й степени, визуализируемыми с помощью НСГ, значения сывороточного уровня НСЕ в возрасте 5—7 и 14 сут были статистически значимо более высокими (p<0,05). Выявленные изменения свидетельствуют о повышении содержания НСЕ при более глубоких повреждениях у новорожденных, о глубине и интенсивности структурно-функциональных нарушений клеток мозга, что обусловлено последствиями перенесенной гипоксии. На 5-е сутки у детей 1-й группы уровень НСЕ имеет тенденцию к снижению, к 14-м суткам значения приближались к норме, что может свидетельствовать о снижении деструктивных процессов нейронов, тогда как во 2-й группе этот показатель снижался медленнее (см. рисунок).

Содержание NSE у обследованных новорожденных (нг/мл).

Результаты исследования можно интерпретировать как адекватный ответ организма на проводимую терапию.

Заключение

Полученные данные свидетельствует, что у недоношенных новорожденных при низком уровне выраженности клинических проявлений определение биохимических маркеров — лактата и НСЕ — позволяет рано установить клинически значимые поражения ЦНС гипоксически-ишемического генеза и способствует оптимизации терапии. Применение Цитофлавина, обладающего антигипоксантным, нейроцитопротективным и другими эффектами, приводит к снижению степени выраженности нейродеструктивных процессов у недоношенных новорожденных с гипоксическо-ишемической энцефалопатией.

Таким образом, выявлены нейропротективные действия Цитофлавина при лечении недоношенных новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией, что способствуют развитию положительного неврологического исхода. Все перечисленное позволяет рекомендовать Цитофлавин для лечения нейрометаболических нарушений у недоношенных новорожденных в комплексной терапии перинатальных поражений нервной системы.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.