Эффективность противовирусной терапии и серотерапии клещевого энцефалита у детей

Авторы:
  • Н. В. Скрипченко
    ФГБУ «Детский научно-клинический центр инфекционных болезней» ФМБА России, Санкт-Петербург, Россия; ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет», Санкт-Петербург, Россия
  • Г. П. Иванова
    НУЗ «Дорожная клиническая больница ОАО «РЖД», Санкт-Петербург, Россия
  • Е. Ю. Скрипченко
    ФГБУ «Детский научно-клинический центр инфекционных болезней» ФМБА России, Санкт-Петербург, Россия; ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет», Санкт-Петербург, Россия
  • Н. Ф. Пульман
    ФГБУ «Детский научно-клинический центр инфекционных болезней» ФМБА России, Санкт-Петербург, Россия
  • Е. А. Мурина
    ФГБУ «Детский научно-клинический центр инфекционных болезней» ФМБА России, Санкт-Петербург, Россия
Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2019;119(7): 40-51
Просмотрено: 1092 Скачано: 35

Клещевой энцефалит (КЭ) является трансмиссивной вирусной инфекцией, передающейся иксодовыми клещами и широко распространенной на территории РФ, в том числе в Северо-Западном регионе, Ленинградской области и Санкт-Петербурге. Заболеваемость К.Э. в большинстве регионов РФ снизилась за последние 15—20 лет в 2—4 раза, что связано как с вакцинацией населения, так и с совершенствованием других мер профилактики среди пострадавших от укуса клещей. В 2018 г. показатель заболеваемости в РФ составил 1,17 на 100 тыс. населения, а среди детей до 17 лет — 0,70. Однако, несмотря на невысокий уровень заболеваемости, проблема КЭ сохраняет свою актуальность, что связано с циркуляцией клещей и наличием их переносчиков (мелкие и крупные дикие позвоночные и птицы), поддерживающих активность эпидемических очагов КЭ в природе.

Большинство штаммов КЭ характеризуется нейротропностью и вирулентностью, что определяет высокую частоту развития различных нейроинфекционных форм, клиническая картина которых подробно описывалась российскими учеными в монографиях в течение нескольких десятков лет после открытия вируса [1—3]. Среди манифестных форм КЭ в 40—55% случаев наблюдается поражение структур нервной системы, в том числе в 10—20% — паренхимы головного и/или спинного мозга с развитием энцефалитов и энцефаломиелитов, которые часто осложняются отеком и дислокацией ствола мозга, нарушением витальных функций, являющихся причиной летальных исходов, которые составляют в отдельных регионах РФ до настоящего времени 9—17% [4]. Особенности клинических проявлений, а также их тяжесть тесно связаны с серотипами вируса, среди которых на территории РФ доминируют три (Западный, Сибирский и Дальневосточный), циркулирующие также и на территории Ленинградской области. Вирус К.Э. способен вызывать острый и хронический нейроинфекционный процесс, проявляться двигательными и когнитивными дефицитами, симптоматической эпилепсией, характерной для КЭ, труднокурабельной эпилепсией Кожевникова [5—7]. Как и при многих вирусных инфекциях, против вируса КЭ не разработана специфическая этиотропная терапия, а для лечения применяются противоклещевой иммуноглобулин (ПКГ) и иммуномодуляторы широкого спектра действия [8, 9]. Вопросы этиотропной терапии хронического течения остаются еще менее решенными.

Таким образом, проблема лечения КЭ сохраняет актуальность как в период острого течения инфекции, так и на этапе хронического.

Цель настоящей работы — сравнительная оценка эффективности противовирусной терапии и серотерапии очаговых форм КЭ, имеющих острое и хроническое течение, у детей по результатам клинических, лабораторных исследований и данных МРТ.

Материал и методы

Обследовали 104 ребенка с очаговыми формами КЭ в остром периоде и 26 детей с хроническим течением нейроинфекции, проходивших лечение в клинике Детского научно-клинического центра инфекционных болезней в 2000—2015 гг.

Возраст пациентов варьировал от 8 до 17 лет, а наибольшее число случаев (77,6%) приходилось на 8—12 лет. Среди пациентов были 83 (63,8%) мальчика.

Оценка эффективности разных схем этиотропной терапии в остром периоде КЭ проводилась в 2 группах. В 1-ю группу вошли 84 ребенка, которым был назначен рибавирин в дозе 10 мг/кг/сут внутрь вместе с рекомбинантным интерфероном-α2 (ИФН-α2) — препараты интераль, реаферон или реальдирон в дозе 1 млн МЕ внутримышечно 1 раз в сутки в течение 1 мес. Через 1 мес терапии больные получали препарат релиз-активных антител к ИФН-γ (анаферон детский) по 1 таблетке 3 раза в сутки продолжительностью 6 мес. Во 2-ю группу включили 20 детей, получавших ПКГ в дозе 0,1 мл/кг/сут внутримышечно в течение 7 сут и рибонуклеазу 15—20 мг 3 раза в сутки внутримышечно 7—10 сут.

Оценка эффективности этиотропной терапии при хроническом течении КЭ также проводилась в 2 группах. В 3-й группе было 15 детей, которые принимали рибавирин в дозе 10 мг/кг/сут внутрь в течение 4—6 мес в зависимости от динамики клинико-лабораторных параметров. Одновременно с рибавирином пациенты получали рекомбинантный ИФН-α2 по 1 млн МЕ 1 раз в сутки внутримышечно в течение 1 мес, а в последующие 3—5 мес — 3 раза в неделю внутримышечно или в форме ректальных свечей (виферон). После окончания основного курса дети также принимали препарат релиз-активных антител к ИФН-γ по 1 таблетке 3 раза в день на протяжении 6 мес. В 4-ю группу вошли 11 пациентов, получавших ПКГ в дозе 0,1 мл/кг/сут внутримышечно 1 раз в сутки 7 сут в сочетании с рибонуклеазой 15—20 мг 3 раза в сутки в течение 7—10 сут, курсы терапии повторяли каждые 3—4 мес на протяжении 1 года.

Дети 2-й и 4-й групп получали лечение в клинике до 2003 г., а 1-й и 2-й групп — с 2004 по 2015 г.

В остром периоде КЭ терапия пациентам 1-й и 2-й групп назначалась в среднем на 3,5±1,3 сут. В 89 (85,6%) случаях — в первые 5 сут от начала заболевания, реже — в 15 (14,4%) случаях — на 6—100-е сутки. Терапию при хроническом течении КЭ дети 3-й и 4-й групп в 76,9% случаев получали на 4—9 мес от начала заболевания, реже — на более поздних сроках инфекции.

Кроме этиотропной терапии, пациенты всех групп получали патогенетическое лечение: нейрометаболические препараты (цитофлавин 0,6 мл/кг/сут, внутривенно, 10 дней, а также гопантеновая кислота, холина альфосцерат, актовегин, нейровитамины), противоотечные, дегидратационные и противоэпилептические средства и т. д.

Сравниваемые группы больных в остром периоде и при хроническом течении КЭ были сопоставимы по клиническим формам, тяжести и срокам начала лечения.

Оценка эффективности лечения проводилась в течение 1 года.

Этиологическая диагностика КЭ включала методы иммуноферментного анализа (ИФА) с определением IgM и IgG в крови. В крови и цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) также выявляли антиген (АГ) вируса КЭ методом ИФА и рибонуклеиновой кислоты (РНК) вируса методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Для проведения ИФА применяли тест-системы ЗАО «Вектор-Бест» (Новосибирск), для ПЦР — тест-системы ООО «AmpliSens», ООО «ИнтерЛабСервис» (Москва).

Антитела, АГ и РНК вируса КЭ в крови пациентам 1-й и 2-й групп определяли до терапии, на 15—19-е и 20—25-е сутки, через 3, 6 и 12 мес. АГ и/или РНК в ЦСЖ — до терапии, на 15—19-е сутки, а далее — по показаниям.

Пациентам 3-й и 4-й групп обследования выполнялись до терапии, через 30 сут, 6 и 12 мес.

Всем пациентам проводили МРТ головного мозга и шейного отдела спинного мозга на МР-томографах 1,5 или 3,0 Теста с использованием импульсных последовательностей: SE, FSE, IR, FLAIR для получения PD, Т1- и Т2-взвешенных изображений в трех плоскостях. МРТ при остром течении КЭ выполнялась при поступлении, через 3 и 12 мес, при хроническом — при поступлении и через 12 мес. В 4 случаях (дети с эпилепсией Кожевникова) и в 3 (реконвалесценты КЭ, не имеющие остаточных дефицитов после перенесенной нейроинфекции) дополнительно выполняли DWI с диффузионной тензорной трактографией.

Результаты

Из 130 детей с очаговыми формами КЭ в 91 (70%) случае заражение наблюдалось на территории Ленинградской области и Санкт-Петербурга, а в 30% — в других регионах Р.Ф. Факт присасывания клеща был установлен у 92 (70,8%) больных, заражение при употреблении сырого козьего молока произошло в 9 (7,9%) случаях, у 29 (22,3%) детей в анамнезе имел место только факт пребывания в лесу. В большинстве случаев не проводились профилактические мероприятия, а в 10 (7,7%) — несмотря на применение ПКГ, у детей развился нейроинфекционный процесс. Известно, что ПКГ не способен предупредить периневральный путь распространения вируса от места инокуляции, что, вероятно, и было одной из причин его неэффективности. Инкубационный период колебался от 6 до 20 сут, а в среднем составил 13,3±3,5 сут.

Острый период КЭ характеризовался выраженностью общеинфекционной симптоматики, заболевание манифестировало с повышения температуры тела до 37,2—37,8 °С, которая в последующие сутки нарастала до 38,5—39,5 °С. На 2—3-и сутки появлялись головная боль, рвота, очаговые симптомы, чаще гемипарез и атаксия и/или развивался эпилептический приступ. Наиболее частыми симптомами были общеинфекционные, общемозговые и менингеальные (табл. 1).

Таблица 1. Характеристика клинических симптомов при двух очаговых формах КЭ у детей в остром периоде, абс. (%) Примечание. р — степень различий частоты соответствующих симптомов между формами МЭ и ПЭМ.
У всех пациентов наблюдался плеоцитоз в ЦСЖ от нескольких десятков до сотен клеток смешанного нейтрофильно-лимфоцитарного характера в первые дни инфекции, который в динамике менялся на лимфоцитарный.

Развернутая стадия заболевания характеризовалась двумя клиническими формами, имеющими особенности симптоматики, связанной с локализацией процесса в структурах ЦНС: менингоэнцефалитической (МЭ) — 84,6% случаев и полиоэнцефаломиелитической (ПЭМ) — 15,4% (табл. 1). При форме МЭ воспаление, как правило, возникало в подкорковых ганглиях и корковых структурах и реже — в стволе головного мозга, а при ПЭМ — преимущественно в стволе головного мозга и спинном мозге. Нарушение сознания различной степени тяжести наблюдалось у всех детей, но большая степень расстройств была характерна для формы МЭ, при которой достоверно чаще развивались эпилептические приступы фокальные или со вторичной генерализацией, возникали спастические геми- или тетрапарезы, наблюдалась псевдобульбарная симптоматика, корковые парезы взора, гиперкинезы, а в крайне тяжелых случаях развивалась эпилепсия Кожевникова острого периода.

Гиперкинезы, чаще миоклонического характера, локализовались в половине лица, в руках, языкоглоточной мускулатуре, усиливались при движениях и проходили в течение сна, что отличало их от миоклонической формы эпилепсии. При форме ПЭМ во всех случаях возникали вялые парезы (параличи) мышц шеи, плечевого пояса, рук, а в редких случаях (2 из 16) — нижних конечностей. Парезы имели асимметричный характер и всегда были более выражены в тех группах мышц, которые имели максимально близкое расположение к месту присасывания клеща, подтверждая значение периневрального пути распространения вируса в развитии клинических симптомов болезни. У большинства детей с формой ПЭМ наблюдались стволовые симптомы, связанные с поражением ядер двигательных черепных нервов (3, 4, 6, 7, реже бульбарной группы). Формы М.Э. и ПЭМ в 2 анализируемых группах были сопоставимы по частоте и составили: в 1-й группе — 71 (13%) случай и во 2-й группе — 17 (3%).

Эффективность терапии при остром периоде заболевания

Для оценки эффективности противовирусной и серотерапии в остром периоде КЭ было проведено сравнение динамики симптомов в 1-й и 2-й группах (табл. 2).

Таблица 2. Временны́е характеристики острого течения очаговых форм КЭ в зависимости от терапии в обеих группах, M±m, сут Примечание. ИТ — отделение интенсивной терапии неотложных состояний; ИВЛ — искусственная вентиляция легких.
У детей 1-й группы достоверно быстрее купировалась фебрильная лихорадка, а также более чем в 2 раза по сравнению со 2-й группой сокращался период нарастания неврологических симптомов, быстрее регрессировал отек мозга и восстанавливалось сознание, что позволило уменьшить сроки пребывания в отделении интенсивной терапии в среднем на 5 сут, а в стационаре — на 16 сут.

Сравнительный анализ вирусологических данных в двух группах показал, что у большинства пациентов 2-й группы, получавших ПКГ и рибонуклеазу, IgM к вирусу КЭ определялись более продолжительный период, по сравнению с пациентами 1-й группы. Так, в 75% случаев у детей 2-й группы IgM в сыворотке крови сохранялись через 3 мес, а в 45% — и через 12 мес после начала терапии (табл. 3),

Таблица 3. Динамика положительных вирусологических результатов (ИФА, ПЦР) на вирус КЭ в крови и ЦСЖ Примечание. Данные представлены в виде n/n1/%, где n — число обследованных, n1 — число и процент положительных результатов.
тогда как в 1-й группе через 3 мес IgM не определялись у 94% детей. Более продолжительный синтез IgM сопровождался пролонгированным периодом детекции АГ и/или РНК вируса в ЦСЖ. Так, у 97,8% детей 1-й группы, получавших рибавирин и ИФН-α2, вирус КЭ не определялся методами ПЦР и ИФА в ЦСЖ на 15—19-е сутки терапии. Во 2-й группе АГ и/или РНК вируса на 15—19-е сутки выявлялась в ½ случаев, а у 6 (30%) детей и через 3, и через 6 мес от начала терапии. В отличие от динамики продукции IgM, частота регистрации специфических IgG и АГ и/или РНК вируса в крови не имела достоверных различий в обеих группах.

Исходы КЭ через 1 год при разных вариантах терапии в двух группах имели существенное различие (табл. 4).

Таблица 4. Клинические исходы очаговых форм КЭ в зависимости от терапии в двух группах после 1 года терапии, абс. (%) Примечание. * — двигательный дефицит сочетался с редкими эпилептическими приступами и/или когнитивными нарушениями.
В 1-й группе выздоровление без неврологического дефицита составило 83,3%. При форме ПЭМ сохранялись парезы с «мозаичными» амиотрофиями пораженных мышц плечевого пояса, при МЭ — спастические парезы до 3—4 баллов в сочетании с редкими эпилептическими приступами (1—2 раза в год) и легкими когнитивными нарушениями внимания и памяти. Из 14 пациентов с неполным восстановлением — 12 (85,7%) начали терапию через 5 сут от начала заражения, что, вероятно, явилось одним из факторов неполного регресса после проведенной терапии. У всех пациентов, имевших остаточный неврологический дефицит, тяжесть парезов, частота приступов и другие проявления имели положительную динамику по сравнению с острым периодом, отсутствовали лабораторные признаки репликации вируса.

У детей 2-й группы только в 3 случаях заболевание завершилось выздоровлением. У 30% пациентов 2-й группы отмечалось прогрессирование симптомов через 3—4 мес после терапии острого периода. При прогрессировании у больных развивались миоклонии мышц, нарастали по тяжести парезы. В патологический процесс вовлекались группы мышц, которые не были поражены в остром периоде болезни, а также учащались эпилептические приступы, которые сопровождались когнитивными нарушениями различной степени тяжести. Более чем у ½ пациентов 2-й группы (11 детей) наблюдались различные дефициты, при этом преобладали сочетанные варианты дефицитов (парезы, атаксия, эпилептические приступы). Отсутствие клинического прогрессирования и отрицательные результаты вирусологических данных позволили говорить об осложнениях, а не о хроническом течении инфекции.

Проведение МРТ в остром периоде КЭ выявляло очаги гиперинтенсивного сигнала на Т2-ВИ в таламусе (100%), базальных ганглиях (77,9%), реже — в стволе и спинном мозге (10,6%) (рис. 1).

Рис. 1. МРТ (FLAIR-ИП, аксиальная плоскость) головного мозга пациента Н., 9 лет. Диагноз: КЭ, МЭ-форма, острый период. Видны очаги в базальных ганглиях и таламусах, больше слева.
Как в 1-й группе, так и во 2-й очаги полностью регрессировали через 1 год (табл. 5).
Таблица 5. Динамика картины МРТ при очаговых формах КЭ в 1-й и 2-й группах через 3 и 12 мес терапии, абс. (%) Примечание. САП — субарахноидальные пространства (subarachnoidspaces).
Однако у детей 1-й группы положительная динамика протекала быстрее и через 3 мес очаги выявлялись только в 7,1% случаев, тогда как во 2-й группе — в 40%. В исходе в обеих группах наиболее часто формировалась внутренняя гидроцефалия заместительного характера с расширением желудочковой системы и реже — наружная. Частота развития заместительной гидроцефалии была выше у пациентов, получавших ПКГ и рибонуклеазу (рис. 2).
Рис. 2. МРТ (FLAIR-ИП) головного мозга пациента Н. через 1 год. Диагноз: КЭ, хроническое течение. Отсутствие очагов воспаления, расширение боковых желудочков, больше слева, и субарахноидальных пространств, сильвиевой щели.
При развитии хронической инфекции и утяжелении неврологических проявлений нарастали явления атрофии структур задней черепной ямки (ствола и мозжечка) (рис. 3),
Рис. 3. МРТ (Т2-ВИ, сагиттальная плоскость) головного мозга пациента Г., 15 лет. Диагноз: КЭ, хроническое течение, эпилепсия Кожевникова. Отсутствие очагов воспаления, атрофические изменения структур задней черепной ямки.
а также коры с дальнейшим расширением субарахноидальных пространств. В единичных случаях у детей обеих групп выявлялись мелкие кисты (5—10 мм в диаметре) в таламусах или участки глиоза (до 3—10 мм). Отсутствовали корреляции между появлением кист и зон глиоза и исходами К.Э. Данные МРТ свидетельствовали о значимости сосудистого компонента воспаления только в остром периоде КЭ, что подтверждало ранее опубликованные данные [10].

Эффективность терапии при хроническом течении заболевания

Оценка эффективности противовирусной и серотерапии при хроническим течении КЭ также проводилась в двух группах: 3-й и 4-й, в которые входили соответственно 15 и 11 больных. В 21 (80,7%) случае КЭ имел вторично-хроническое течение, связанное с неэффективностью терапии острого периода, а в 5 (9,3%) — первично-хроническое при отсутствии сведений об остром периоде инфекции. При вторично-хроническом течении прогрессирование симптоматики возникало после периода улучшения продолжительностью 1—3 мес — у 18 (85,7%) больных. В остальных случаях улучшение отсутствовало, и симптомы после острого периода нарастали постепенно. Среди синдромов хронического течения наиболее часто встречалась эпилепсия Кожевникова (61,5%). Более редкими были другие синдромы: амиотрофический (15,4%), эпилептический (15,4%) и гиперкинетический (7,7%). Общеинфекционные, общемозговые и менингеальные симптомы при хроническом течении встречались нечасто, плеоцитоз в ЦСЖ выявлялся только в 42,3%, а основными проявлениями нейроинфекции были очаговые симптомы (табл. 6).

Таблица 6. Частота клинических симптомов при различных формах хронического течения КЭ, абс (%) Примечание. АМС — амиотрофический синдром (amyotrophic syndrome); ЭС — эпилептический синдром (epileptic syndrome); ГКС — гиперкинетический синдром (hyperkinetic syndrome).
При эпилепсии Кожевникова наблюдались сложные и простые моторные фокальные, а также моторные со вторичной генерализацией приступы. Реже возникали и другие формы приступов — адверсивные, тонические постуральные. Во всех случаях эпилепсия сочеталась со спастическими парезами (87,5%), миоклоническим гиперкинезом (100%), чаще возникающим по гемитипу в мимической мускулатуре лица, в языке, мягком небе и в пальцах рук. Также часто встречались мозжечковые и стволовые глазодвигательные симптомы. В 5 случаях наблюдался тетрапарез со снижением мышечной силы до 1—2 баллов в сочетании с ежедневными эпилептическими приступами, что приводило к невозможности самостоятельного передвижения и самообслуживания. У 4 детей присутствовали только эпилептические приступы при отсутствии других очаговых проявлений, характерных для эпилепсии Кожевникова. У 4 больных амиотрофический синдром (последствия поражения передних рогов спинного мозга) проявлялся асимметричными вялыми парезами рук, шеи, плечевого пояса, которые распространялись на другие группы мышц и нарастали по тяжести. У 2 детей хроническое течение КЭ проявлялось хореиформными и атетоидными гиперкинезами (гиперкинетический синдром).

У всех пациентов с хроническим течением КЭ сохранение репликации вируса подтверждалось положительными вирусологическими результатами исследования ЦСЖ до начала лечения (табл. 7).

Таблица 7. Динамика вирусологических данных при хроническом течении КЭ в зависимости от терапии Примечание. Данные представлены в виде n/n1/%, где n — число обследованных, n1 — число и процент (%) положительных результатов.
Через 6 мес терапии АГ и/или РНК вируса в ЦСЖ у пациентов 3-й группы выявлялся в 20% случаев, а через 1 год — ни у одного из обследованных. У пациентов 4-й группы АГ и/или РНК вируса КЭ определялись в ЦСЖ в 100%, а IgM в крови сохранялись в 90,9% в течение всего периода терапии.

Таблица 8. Динамика клинических симптомов и данных МРТ при хроническом течении КЭ в зависимости от терапии в течение 1 года, абс (%) Примечание. ЗЧЯ — задняя черепная ямка (posterior cranial fossa).

После 1 года терапии в у пациентов 3-й группы, получавших комплексную противовирусную терапию (рибавирин и рекомбинантный ИФН-α2, а в последующем — препарат релиз-активных антител к ИФН-γ) и цитофлавин, в 86,7% случаев отмечалась положительная динамика с регрессом большей части симптомов. У больных наблюдалось уменьшение тяжести парезов, стволовой симптоматики и гиперкинетического синдрома, частоты эпилептических приступов, а в 46,1% случаев их купирование в течение не менее 6 мес на фоне приема антиконвульсантов. Однако полный регресс симптоматики имел место только у 1 пациента с эпилепсией Кожевникова, у которого терапия привела к восстановлению двигательного дефицита и отсутствию эпилептических приступов. Динамика картины МРТ через 1 год от начала терапии выявила отсутствие нарастания атрофических изменений у большинства пациентов 3-й группы. У пациентов 4-й группы, получавших ПКГ и рибонуклеазу, отсутствовала положительная динамика в 72,7% случаев. Стабильная картина симптомов с отсутствием прогрессирования наблюдалась только у 3 (18,2%) больных. По данным МРТ головного и спинного мозга, у пациентов 4-й группы нарастали явления атрофии и заместительной гидроцефалии при отсутствии появления «новых» очагов воспаления.

При диффузионно-тензорной трактографии у 4 пациентов с хроническим течением КЭ было выявлено изменение состояния кортико-спинальных трактов головного мозга, визуализация которых ухудшалась, свидетельствуя о нарушении их функционального состояния (рис. 4, а

Рис. 4. DWI, диффузионная тензорная трактография того же больного. а — аксиальная, б — сагиттальная плоскость. Наблюдается «обеднение» кортикоспинальных трактов головного мозга в результате нарушения их функционального состояния.
и б). При этом при проведении стандартных МРТ головного мозга у этих пациентов (Т1-, Т2-ВИ и FLAIR) не определялись какие-либо структурные нарушения (кисты, очаги и др.), которые могли быть причиной нарушения целостности пирамидных трактов. У 3 детей с выздоровлением после острого течения КЭ изменений при трактографии не было.

Обсуждение

Вопросы терапии КЭ являются актуальными и обсуждаются в научно-практической литературе. Большая часть зарубежных авторов уделяют внимание реанимации и профилактике, подчеркивая отсутствие этиотропных препаратов против вируса КЭ [11—13]. В России с профилактической и лечебной целью в течение нескольких десятков лет применяется ПКГ, содержащий специфические антитела к вирусу КЭ [14]. Однако известно, что специфический гуморальный иммунный ответ не способен без участия клеточного звена обеспечить выздоровление от многих вирусных инфекций. Считается, что только клеточный иммунный ответ влияет на скорость клиренса («очистки») от той или иной вирусной инфекции. Антитела связывают вирус на этапе виремии, не проникают внутрь инфицированных клеток, что не позволяет им элиминировать вирус, находящийся в цитоплазме или встроенный в ядро клеток. Возможность периневрального распространения вируса от места первичного поражения, кратковременный период циркуляции вируса КЭ в крови, вероятно, являются одним из факторов неэффективности ПКГ в профилактических и лечебных целях [15, 16]. Исследования, проведенные в клинике нейроинфекций, по сравнительной оценке эффективности ПКГ для профилактики КЭ у детей, показали его недостаточный защитный эффект, по сравнению с препаратом анаферон, который обеспечил 100% защиту у 640 детей [17]. Вирус К.Э. обладает тропностью к нейронам головного и спинного мозга, реплицируется в цитоплазме, может распространяться на «соседние» клетки или находиться в латентном состоянии внутриклеточно многие годы после перенесенной инфекции [18, 19]. Прогрессирование К.Э. с развитием хронического течения, которое встречается в различных регионах РФ до настоящего времени, свидетельствует о важности вопросов этиотропной терапии этой нейроинфекции [20]. Терапия хронического течения КЭ сопряжена с еще большими трудностями и представлена разными направлениями: совершенствованием нейрохирургических методик, разрушающих источник гиперкинезов и эпилептических приступов; внедрением современных антиконвульсантов; а также поиском этиотропных средств, позволяющих остановить репликацию вируса. Большинство современных стереотаксических операций при эпилепсии Кожевникова направлены на разрушение вентролатеральных ядер таламуса, а их положительный эффект не превышает 50%. Так, по данным С.E. Гуляевой [21], оперативное лечение 10 взрослых пациентов с эпилепсией Кожевникова с применением различных стереотаксических методов позволило улучшить состояние в 50%, стабилизировать — в 10%, тем не менее в 1 случае наблюдался летальный исход, а в 2 — ухудшение состояния. По результатам исследования других авторов [22], положительный эффект нейрохирургического лечения 4 пациентов также составил 50%. Использование современных антиконвульсантов перспективно, однако, вероятно, недостаточно для терапии хронической нейроинфекции, в случае которой этиотропная терапия должна оставаться ведущей.

Одним из недостатков препарата ПКГ является тот факт, что препарат производится из крови здоровых доноров, которые обследуются только на гепатиты В, С и ВИЧ и не обследуются на многие другие вирусные инфекции, передающиеся парентерально. Герпесвирусные инфекции (цитомегаловирус, вирус Эпштейна—Барр, герпес 6-го, 7-го типов), инфекции, вызванные парвовирусом В19, могут иметь клинически асимптомное течение, инфицировать клетки крови и передаваться через препараты. Эти факторы делают применение ПКГ небезопасным, при том что эффективность препарата существенно уступает современным противовирусным средствам. Использование ПКГ в клинике нейроинфекций до 2003 г. показало, что ПКГ в остром периоде КЭ даже совместно с рибонуклеазой не позволяло избежать хронического течения, которое развивалось у каждого третьего пациента и приводило к тяжелым неврологическим дефицитам в 17 (85%) случаях. При хроническом течении повторные курсы ПКГ и рибонуклеазы в течение года также оказались неэффективными.

Среди противовирусных препаратов широкое применение при различных вирусных инфекциях нашли рекомбинантные ИФН-α2, которые имеют целый спектр иммуномодулирующих и противовирусных эффектов, направленных на блокирование синтеза вирусных частиц, а также стимуляцию клеточного и гуморального звена иммунитета [23]. Препарат рибавирин является ациклическим нуклеозидом, аналогом гуанозина. В РФ препарат рекомендован для терапии вируса гепатита С совместно с рекомбинантными ИФН-α, а в монотерапии — при лихорадке с почечным синдромом. Вирус гепатита С, который, как и вирус КЭ, относится к семейству Flaviviridae, но к роду Hepacivirus, а также другие представители данного семейства имеют схожую антигенную структуру, общность морфологии вирионов и стратегию репликации [24]. Отдельные нерандомизированные исследования свидетельствуют об эффективности рибавирина для лечения инфекций, связанных с другими представителями рода Flavivirus: геморрагической лихорадки Крым-Конго, лихорадки Западного Нила, вируса желтой лихорадки, лихорадки Ласса, а также гриппа, парагриппа и респираторно-синтициальной инфекции [25—27]. Попытки создания других противовирусных препаратов для терапии флавивирусов находятся пока на стадии экспериментальных исследований [28]. Имеются исследования зарубежных авторов в отношении эффективности рибавирина против вируса кори в терапии подострого склерозирующего панэнцефалита [29]. Хотя спектр эффективности рибавирина достаточно широк, отсутствуют публикации, посвященные его применению при КЭ.

Другим препаратом, включенным в схему терапии КЭ у детей, в настоящем исследовании был препарат релиз-активных антител к ИФН-γ. Этот препарат обладает противовирусным и иммуномодулирующим эффектами, в том числе за счет стимуляции синтеза ранних и поздних ИФН. Высокие риски развития хронической инфекции при КЭ через месяцы после острого периода, а также риски реактивации инфекции с ухудшением состояния пациентов при хроническом течении определили необходимость его длительного, в течение 6 мес, назначения пациентам.

Следует отметить, что помимо этиотропной терапии важным аспектом в комплексном лечении очаговых форм КЭ является применение цитофлавина, который представляет собой лекарственный препарат с многофакторным механизмом действия за счет входящих в его состав таких компонентов, как янтарная кислота, рибофлавин, никотинамид и рибоксин. Цитофлавин способствует коррекции метаболического ацидоза, интенсификации утилизации кислорода тканями, оказывает дезагрегационное, антикоагулянтное действие, ингибируя фермент (поли-АДФ-рибозилсинтетазы), приводящий к дисфункции внутриклеточного белка и последующему апоптозу клеток, обладает прямым антигипоксическим эффетом за счет повышения АТФ и креатинфосфата, антиоксидантным действием за счет подавления радикальных процессов, восстановления окисленного глутамина, активирует ферменты клеток антиоксидантной системы, защищая их от разрушения, вызывает утилизацию глюкозы и жирных кислот, снижает концентрацию лактата и провоспалительных цитокинов в крови, таких как фактор некроза опухоли-α, тем самым оказывая противовоспалительное действие [30, 31]. Все вышесказанное объясняет эффективность комплексной терапии КЭ с применением цитофлавина.

Таким образом, очаговые формы КЭ развиваются у детей в возрасте 8—17 лет, протекают с развитием МЭ- (84,6%) или ПЭМ- (15,4%) форм, сопровождаются общеинфекционной, общемозговой, менингеальной и очаговой симптоматикой, связанной с поражением двигательных нейронов головного и спинного мозга. При К.Э. имеет место прогрессирование заболевания с развитием вторично-хронического течения при неэффективности терапии острого периода: в 61,5% случаев — развитие эпилепсии Кожевникова, в 15,4% — амиотрофический, в 15,4% — гиперкинетический и в 7,7% — эпилептический синдромы. Раннее применение в острый период КЭ противовирусной терапии, включающей рибавирин, рекомбинантные ИФН-α2b и релиз-активные антитела к ИФН-γ, способствует сокращению продолжительности лихорадки, нарушения сознания и нарастания очаговых симптомов на 4—5-е сутки, прекращению репликации вируса в ЦСЖ к 15—19-м суткам у 97,8% детей и позволяет добиться в 83,3% случаев полного выздоровления без неврологического дефицита. При хроническом течении КЭ применение противовирусной терапии у 73,3% детей способствует уменьшению активности патологического процесса, что коррелирует с уменьшением выраженности клинических проявлений, таких как распространенность гиперкинезов, частота эпилептических приступов и степень парезов, а у 6,7% пациентов приводит к выздоровлению.

Во всех случаях в настоящем исследовании наблюдалось прекращение репликации вируса КЭ в ЦСЖ и прогрессирования атрофии по данным МРТ. Следует отметить, что на исходы КЭ как острого, так и хронического течения влияла продолжительность противовирусной терапии: при остром течении —около 1 мес, а при хроническом — не менее 4—6 мес с последующим назначением релиз-активных антител к ИФН-γ в течение 6 мес. Начало проведения противовирусной терапии в максимально ранние сроки (не позднее 5 сут от начала заболевания) имело наибольшую эффективность. Применение цитофлавина — препарата комплексного действия — во всех случаях способствовало оптимизации течения заболевания.

Результаты настоящего исследования показали, что терапия КЭ в остром периоде с помощью ПКГ в сочетании с рибонуклеазой неэффективна, поскольку у пациентов на этом фоне имели место большая продолжительность отека головного мозга и нарушения сознания, продленная репликация вируса в ЦСЖ, развитие хронической инфекции (в 1/3 случаев) и тяжелый остаточный дефицит (у 85% пациентов). При хроническом течении КЭ на фоне терапии ПКГ и рибонуклеазой отсутствовала обратная динамика симптомов, что коррелировало с отрицательной динамикой вирусологических данных и результатов МРТ. Представленные данные являются научным обоснованием для широкого внедрения в практику противовирусного лечения КЭ и отказа от серотерапии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Скрипченко Наталья Викторовна — e-mail: snv@niidi.ru; https://orcid.org/0000-0001-8927-3176

Иванова Галина Петровна — e-mail: ivanovagp@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0003-1496-8576

Скрипченко Елена Юрьевна — e-mail: wwave@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0002-8789-4750

Пульман Надежда Федоровна — e-mail: pulman.n.f@rambler.ru; https://orcid.org/0000-0003-1067-559x

Мурина Елена Александровна — e-mail: lemur@niidi.ru; https://orcid.org/0000-0002-3133-7533

Как цитировать:

Скрипченко Н.В., Иванова Г.П., Скрипченко Е.Ю., Пульман Н.Ф., Мурина Е.А. Эффективность противовирусной терапии и серотерапии клещевого энцефалита у детей. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(7, вып. 2):40-51. https://doi.org/10.17116/jnevro201911907240

Список литературы:

  1. Панов А.Г. Клещевой энцефалит. М.: Медгиз; 1956.
  2. Шаповал А.Н. Клещевой энцефаломиелит. М.: Медицина; 1980.
  3. Леонова Г.Н, Беляков С.И., Кондратов И.Г. Современный взгляд на дальневосточную популяцию вируса клещевого энцефалита. Материалы Российской конференции «Клещевой энцефалит и другие переносимые клещами инфекции». 12—13 декабря 2017, Т. XXXI (1). М. 2017.
  4. Сорокина М.Н. Клещевой энцефалит. Инфекционные болезни у детей. Руководство для врачей. Под ред. Ивановой В.В. М.: Медицинское информационное агентство; 2002.
  5. Скрипченко Н.В., Иванова Г.П. Клещевые инфекции у детей. Руководство для врачей. М.: Медицина; 2008.
  6. Мухин К.Ю, Кваскова Н.Е., Миронов М.Б. Глухова Л.Ю., Чадаев В.А., Какаулина В.С., Петрухин А.С. Кожевниковская эпилепсия при клещевом русском весенне-летнем энцефалите. Детская больница. 2011;2:30-34.
  7. Mameniškien R, Wolf P. Epilepsia partialis continua: A review. J Seizure. 2017;44:74-80. https://doi.org/10.1016/j.seizure.2016.10.010
  8. Иерусалимский А.П. Клещевой энцефалит. Новосибирск; 2001.
  9. Клинические рекомендации. Клещевой вирусный энцефалит у взрослых. М. 2014.
  10. Скрипченко Н.В., Иванова Г.П., Трофимова Т.Н., Моргацкий Н.В. Особенности клещевого энцефалита у детей. Инфекционные болезни. 2004;2(3):5-11.
  11. Lindquist L, Vapalahti O. Tick-borne encephalitis. Lancet. 2008;371:1861-1871. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(08)60800-4
  12. Ruzek D, AvsicZupanc T, Borde J, Chrdle A, Eyer L, Karganova G, Kholodilov I, Knap N, Kozlovskaya L, Matveev A, Miller AD, Osolodkin DI, Överby AK, Tikunova N, Tkachev S, Zajkowska J. Tick-borne encephalitis in Europe and Russia: Review of pathogenesis, clinical features, therapy, and vaccines. Antiviral Res. 2019;164:23-51. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2019.01.014
  13. Stock I. Tick-borne encephalitis an update. Med Monatsschr Pharm. 2016;39(5):190-196.
  14. Смородинцев А.А. Внимание — клещ! Энцефалит. Боррелиоз. СПб.: Информ-Навигатор; 2012.
  15. Скрипченко Н.В., Иванова Г.П. Инфекции, передаваемые клещами. Избранные лекции по инфекционной и паразитарной патологии детского возраста. СПб. 2013.
  16. Иванова Г.П. Клещевой энцефалит. Справочник по инфекционным болезням у детей. Под ред. Акад. РАН Лобзина Ю.В. СПб.: СпецЛит; 2013.
  17. Скрипченко Н.В., Моргацкий Н.В., Аксенов О.А. Иванова Г.П., Тюленева Г.А., Караськова Н.Г., Иванова М.В., Карасев В.В. Новый подход к профилактике клещевого энцефалита у детей. Инфекционные болезни. 2005;3(4):5-10.
  18. Погодина В.В., Фролова М.П., Ерман Б.А. Хронический клещевой энцефалит. Новосибирск: Наука (Сиб. Отд.); 1986.
  19. Аммосов А.Д. Клещевой энцефалит. Кольцово. 2002.
  20. Демьяновская Е.Г., Карань Л.С., Перекопская Н.Е. и соавт. Кожевниковская эпилепсия после перенесенного клещевого энцефалита (наблюдение в стационаре Москвы). Материалы Российской конференции «Клещевой энцефалит и другие переносимые клещами инфекции». 12—13 декабря 2017. М. 2017.
  21. Гуляева С.Е. Эпилепсия Кожевникова. Монография (2-е изд.). Владивосток: Уссури; 2005.
  22. Kurbanov O, Nurmetov N, Ibodullaev Z, Abdullaeva D. Pathogenetic mechanisms in epileptic myoclonus hyperkinesia Abstracts. Parkinsonism and Related Disorders. 2016;22:132. https://doi.org/10.1016/j.parkreldis.2015.10.316
  23. Ершов Ф.И., Романцов М.Г. Антивирусные средства в педиатрии. М.: Русский врач; 2005.
  24. Gould EA, Solomon T. Pathogenic flavivirus (Seminar). Lancet. 2008;371:500-509. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(08)60238-X
  25. Beigel JH. Antivirus therapy. Goldman-Cecil Medicine, Chapter. 2016;360:2177-2185.
  26. Schleiss MR. Principles of Antivirus therapy. Infection Disease. 2016;Part XVII:1538-1542.
  27. Polle СL, Kimberlin DW. Antiviral Drugs in neuborn and children. Pediatric Clin N Amer. 2017;64:1403-1415. https://doi.org/10.1016/j.pcl.2017.08.014
  28. Galabov AS, Mukova L, Abashev YP, Wassilewa L, Tzvetkov P, Minkov V, Barinskiy IF, Rice CM, Ouzounov S, Sidzhakova D. Cycluridine: A novel antiviral effective against flaviviruses. Antivir Chem Chemother. 2017;25(2):58-67. https://doi.org/10.1177/2040206617723442
  29. Hosoya M. Anti SSPE drugs. Nihon Rinsho. 2012;70(4):625-628.
  30. Афанасьев В.В. Неотложная токсикология. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2010.
  31. Скрипченко Н.В., Иванова Г.П., Скрипченко Е.Ю., Егорова Е.С. Суровцева А.В. Эффективность цитофлавина при диссеминированных энцефаломиелитах у детей. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017;117(11-2):67-74. https://doi.org/10.17116/jnevro201711711267-74