Актуальность проблемы ишемического инсульта (ИИ) у лиц молодого возраста (18—45 лет) в первую очередь определяется спектром причин, отличающихся от этиологии ИИ в старших возрастных группах. Выявление этих причин требует проведения специальных лабораторно-инструментальных исследований и часто сопряжено с немалыми трудностями. Частота развития инсульта у лиц молодого возраста варьирует от 3 до 23 на 100 тыс. и имеет тенденцию к увеличению. Средняя ежегодная заболеваемость инсультом у лиц 15—49 лет составляет 11,4 на 100 тыс., а в возрасте 15—44 лет — 6,9 на 100 тыс. [1, 2]. Инвалидизация больных трудоспособного возраста придает этой проблеме особую значимость. Более того, инсульт у молодых людей связан с увеличением риска развития когнитивных расстройств, депрессии, тревоги, повышенной смертностью [1]. По оценкам исследователей, ежегодно 3,6 млн молодых людей переносят ИИ [1, 4].

На важность проблемы указывает и высокая распространенность криптогенного инсульта, т.е. инсульта неустановленной этиологии, частота встречаемости которого может составлять 15—40% [3].

Известно, что в конце XX века с развитием ультразвуковых и нейровизуализационных методов диагностики, существенно возросла роль кардиоцеребральных эмболий в структуре причин развития ИИ. Однако кардиогенные эмболии церебральных артерий наряду с заболеваниями, обусловленными ревматическим поражением клапанов сердца, ранее считавшиеся основной причиной ИИ в молодом возрасте, в настоящее время встречаются не так часто [3].

Значимость проблемы ИИ у пациентов молодого возраста также подчеркивается тем, что развитие острой неврологической симптоматики у этой группы больных зачастую не ассоциируется у окружающих с инсультом, а расцениваются как другое заболевание или состояние, в связи с чем медицинская помощь может быть оказана несвоевременно [4].

Отмечено, что около 25—40% пациентов с ИИ в молодом возрасте не имеют каких-либо традиционных сердечно-сосудистых факторов риска развития инсульта, таких как гипертоническая болезнь, фибрилляция предсердий, сахарный диабет, церебральный атеросклероз, гиперхолестеринемия [1]. В то же время такие патологии, как диссекция церебральных артерий (ДЦА) и антифосфолипидный синдром (АФС), прежде считавшиеся редкими, диагностируются у молодых все чаще [3]. ДЦА является одной из ведущих причин ИИ у людей в возрасте до 45 лет и достигает 22% (от 5 до 22% по разным источникам) [3, 5]. Спонтанная, т.е. нетравматическая ДЦА чаще всего развивается внезапно. Однако при расспросе больного можно установить, что развитию этого состояния предшествовала повышенная физическая нагрузка, прыжки, резкие движения головой. Предрасполагать к ДЦА могут фибромускулярная дисплазия, крайняя степень извитости и перегиба сосудов, заболевания соединительной ткани [5].

Помимо ДЦА, в дифференциальном ряду у молодых пациентов необходимо учитывать наличие кардиогенных эмболий (12%), АФС (11%), коагулопатий неуточненного генеза, включая серонегативный (отрицательные антитела к фосфолипидам) синдром Снеддона (6%) и изолированный церебральный артериит (5%). На долю прочих причин, включающих болезнь моямоя, полицитемию, генетически детерминированные артериопатии, митохондриальные заболевания, приходится 3% [3, 6].

Среди кардиоэмболических причин, обусловливающих до трети инсультов у молодых, важным является поиск такой патологии, как открытое овальное окно, которое может встречаться в 27% случаев [1, 6].

В обзоре, проведенном E. Dardiotis и соавт. в 2019 г., приведены доказательства развития осложнений у онкологических больных в виде ИИ или геморрагического инсульта. Авторами приводятся данные одного из первых крупных исследований, проведенном F. Graus и соавт. в 1985 г., где была установлена взаимосвязь инсульта с онкологической патологией и показано, что ИИ и кровоизлияние в головной мозг являются частым осложнением у онкологических больных. Авторами представлены данные, согласно которым среди 1274 больных с диагнозом инсульт у 12% пациентов отмечалось наличие онкологического заболевания. Наиболее часто встречался урогенитальный рак, рак молочной железы и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Кроме того, наличие рака легкого и дыхательных путей было высоким предиктором смертельного исхода у пациентов до 49 лет. Представленные результаты шведского исследования, проведенного B. Zöller в 2012 г., показали, что вероятность развития инсульта в 2 раза выше у пациентов с опухолями тонкой кишки, поджелудочной железы, легкого, нервной системы и эндокринных желез, а также лейкемией в первые 6 мес после установления диагноза. Развитие геморрагического инсульта имело большую взаимосвязь с опухолью тонкой кишки, печени, почек, нервной системы, щитовидной железы, эндокринных желез, соединительной ткани, неходжкинской лимфомы, миеломы и лейкоза [7]. Таким образом, при развитии инсульта в молодом возрасте необходима онконастороженность с проведением углубленного обследования пациента [1].

Цель настоящей работы — проанализировать особенности клинического течения и сложности диагностического поиска причин ишемического инсульта у пациента молодого возраста с хроническим лимфолейкозом.

Клинический случай

Пациент Б., мужчина 42 лет, доставлен бригадой скорой медицинской помощи в приемное отделение Краевой клинической больницы (ККБ) Красноярска в связи с острым развитием неврологической симптоматики. Известно, что на фоне относительного благополучия возник генерализованный судорожный приступ. За полтора месяца до настоящей госпитализации больной находился на стационарном лечении в кардиологическом отделении ККБ, где был установлен диагноз «ишемическая болезнь сердца» (ИБС). Нестабильная стенокардия. Гипертоническая болезнь III, риск 4. Гипертонический криз, купирован медикаментозно. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) с сохраненной фракцией выброса (55%) I стадия (II ФК по NYHA). Пароксизм неустойчивой желудочковой тахикардии. Синдром дислипидемии. Эссенциальная тромбоцитемия». По лабораторным данным отмечалось повышение уровня тромбоцитов до 937·10⁹/л. Пациенту была рекомендована консультация гематолога, однако обследование у этого специалиста больной не прошел, в связи с чем диагноз не был уточнен.

При поступлении состояние пациента было расценено как тяжелое. В неврологическом статусе: сознание на уровне оглушения. Контакт невозможен из-за отсутствия речи. Черепно-мозговые нервы: глазные щели D=S. Зрачки D=S. Фотореакция: снижена. Парез взора: не исключается девиация взора влево. Носогубные складки симметричны. Достоверно оценить мышечную силу не представляется возможным. Сухожильные рефлексы: с рук D>S; с ног D>S. Поверхностную чувствительность невозможно достоверно оценить из-за нарушения речи. Ригидность затылочных мышц, симптом Брудзинского не определяются. Симптом Кернига — 180 градусов.

Шкалы при поступлении: модифицированная шкала Рэнкина (mRS) — 5 баллов; индекс мобильности Ривермид — 1 балл; шкала инсульта Национального института здоровья (NIHSS) — 19 баллов; проба 3 глотков — без дефекта.

По данным мультиспиральной КТ (МСКТ) в сочетании с МСКТ ангиографией брахиоцефальных артерий (БЦА) головного мозга, были получены результаты: аневризматических расширений, окклюзий, мальформаций и участков патологического контрастирования не выявлено. Структурных изменений головного мозга не обнаружено.

В динамике через сутки по МСКТ отмечалось формирование зоны пониженной плотности в левой лобно-теменно-височной области и области базальных ядер слева. Дислокация срединных структур вправо до 3 мм. Компримирован левый боковой желудочек (рис. 1).

Рис. 1. МСКТ головного мозга пациента Б. на 2-е сутки от развития симптоматики.

В развернутом анализе крови при поступлении были выявлены: выраженный тромбоцитоз, повышение тромбокрита и лейкоцитоз (табл. 1). Данные результаты позволили предположить наличие онкологического заболевания (в частности, лейкоз или гемобластоз), инфекционную патологию (туберкулез). В биохимическом анализе крови зарегистрировано умеренное повышение уровня трансаминаз и креатинина (см. табл. 1).

Таблица 1. Основные показатели крови в момент поступления, в середине лечения и при выписке

Больному была проведена эхокардиография, по данным которой определялись: митральная недостаточность 1 степени, без признаков легочной гипертензии и отсутствие участков гипокинезии; начальная гипертрофия межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка. Диастолическая функция левого желудочка нарушена по 1 типу (табл. 2).

Таблица 2. Сводные результаты эхокардиографии

Таким образом, на основании клинических данных и результатов дополнительного обследования диагностический поиск строился вокруг вторичного реактивного тромбоцитоза, причиной которого могли стать субклинический миелоз, хронический миелолейкоз (ХМЛ), эссенциальная тромбоцитопения. Очевидно, что имеющееся острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) являлось следствием патологии крови и дальнейший поиск должен был идти по пути выявления причины тромбоцитоза.

Для поиска традиционных факторов ОНМК были проведены чреспищеводная эхокардиография (ЧпЭхоКГ) и ультразвуковое дуплексное сканирование (УЗДС) БЦА. По данным ЧпЭхоКГ: тромба в ушке левого предсердия нет, кровоток на низких скоростях картируется полностью, межпредсердная перегородка сохранна. Недостаточность митрального клапана 1 ст. Данных за открытое овальное окно нет. УЗДС БЦА выявило только незначительное утолщение комплекса интима-медиа.

По данным компьютерной электроэнцефалографии были обнаружены умеренные диффузные изменения биоэлектрической активности головного мозга. Патологических изменений, эпилептиформной активности на момент исследования обнаружено не было.

Результаты эзофагогастродуоденоскопии (ЭФГДС) показали наличие диффузного умеренно выраженного гастрита с единичными эрозиями.

С учетом анализа имеющихся данных установлен предварительный диагноз: «Ишемический (другой уточненной этиологии) инсульт в бассейне левой средней мозговой артерии (СМА) с правосторонним глубоким гемипарезом, парезом взора. Остро возникший симптоматический эпилептический приступ в дебюте. Фон: Вторичный реактивный тромбоцитоз. Гипертоническая болезнь III, риск 4. Атеросклероз БЦА. Сопутствующий диагноз: ИБС. Стабильная стенокардия напряжения II ФК. ХСН I стадия (II ФК по NYHA)».

На 6-й день госпитализации при нарастании неврологической симптоматики в виде появления глазодвигательных нарушений, усугубления правостороннего пареза до плегии в руке, было проведено МСКТ головного мозга, где отмечено нарастание зоны ишемии. На 9-й день замечено похолодание и цианотичность правой стопы, верифицирована острая ишемия, назначена терапия низкомолекулярными гепаринами (НМГ) в лечебной дозе. По рекомендации гематолога начен плазмообмен по 800,0 мл (всего 36 трансфузий), под контролем коагулограммы, к терапии добавлен гидроксикарбамид (гидреа) 500 мг по 4 капсулы в сутки. Однако состояние больного продолжало ухудшаться: наблюдалось нарастание неврологической симптоматики в виде усугубления глазодвигательных расстройств, появилось нарушения полей зрения. При МСКТ-контроле (рис. 2) отмечались появления геморрагической трансформации в области ранее выявленной ишемии. Проведена коррекция терапии (назначение НМГ в профилактической дозировке). На 14-й день при динамическом исследовании клинического анализа крови оставалось повышение тромбоцитов, в связи с чем было проведено увеличение дозы гидреа до 6 капсул в сутки. В этот же период у больного был верифицирован окклюзирующий тромбофлебит поверхностной вены левого предплечья с признаками лимфостаза. На 24-й день появилась дезориентированность (стал ходить по палате, не мог найти туалет, пытался помочиться в раковину). По данным МСКТ отмечалось появление «свежих» участков геморрагической трансформации на фоне зоны ишемии в левой лобно-теменной области. НМГ были полностью отменены в виду высокого риска геморрагических осложнений, продолжен плазмообмен, прием гидреа.

Рис. 2. МСКТ головного мозга пациента Б. на 24-е сутки лечения.

В течение 10 дней было проведено исследование костного мозга, молекулярное исследование сыворотки крови на JAK2, кальретикулин для исключения хронического миелопролиферативного заболевания — результаты отрицательные. По данным исследования, химерный онкоген BCR-ABL — 17%. По результатам трепанобиопсии иммуноморфологическая картина, с учетом гена BCR-ABL — 17% и тромбоцитоза — 1803·10⁹/л, соответствует ХМЛ, стадия акселерации.

В это же время материалы костного мозга были направлены на цитогенетическое исследование. Полученные результаты показали: кариотип mos46, XY, der(22)t(9;26)(q34;q11)[19]/46,XY[2]. Мужской кариотип, имеется клон с транслокацией между хромосомами 9 и 22 (рис. 3).

Рис. 3. Результат цитогенетического исследования.

На фоне проводимой терапии наблюдалась положительная динамика. В неврологическом статусе отмечалось нарастание силы в правой ноге до 5 баллов (больной самостоятельно ходит по палате), появление минимальных движений в правом плечевом суставе, улучшилась произносительная и темпо-ритмическая сторона речи, уменьшились глазодвигательные нарушения. Также наблюдался полный регресс тромбофлебита поверхностной вены левого предплечья. Шкалы при выписке: mRS — 3 балла; индекс мобильности Ривермид — 7 баллов; NIHSS — 7 баллов; индекс Бартел — 75 баллов.

Окончательный диагноз: «Ишемический (другой уточненной этиологии) инсульт в бассейне левой СМА от 31.12.19 с правосторонним гемипарезом до плегии в рукие, судорожным синдромом в дебюте заболевания, синдромом нарушенного сознания, глазодвигательными нарушениями и экстрапирамидной дизартрией средней степени тяжести, ухудшением в острый период от 06.01.20 в виде формирования зоны ишемии в медиобазальных отделах затылочной доли слева, левой гемисфере и миндалине мозжечка с цефалгическим синдромом, от 09.01.20 в виде появления глазодвигательных нарушений, гемианопсии справа, от 24.01.20 в виде геморрагической трансформации зоны ишемии 2 типа. Остро возникший симптоматический эпилептический приступ в дебюте. Фон: хронический миелолейкоз. Хроническая фаза. Высокая группа риска. Впервые выявленный. Гипертоническая болезнь III, риск 4. Атеросклероз БЦА. Сопутствующий: ИБС. Стабильная стенокардия напряжения II ФК. ХСН I стадия (II ФК. по NYHA). Пароксизмальная неустойчивая желудочковая тахикардия. Осложнения: тромбоз артериальной дуги правой стопы. Инфильтрат левого предплечья. Посттравматический флебит подкожной вены левого предплечья».

При выписке из стационара больному было рекомендовано дальнейшее наблюдение в кабинете вторичной профилактики инсульта поликлиники ККБ и у гематолога. В последующем необходимо было рассмотреть вопрос о назначении антиагрегантов через 1,5—2 мес после ИИ. Антиагреганты, НМГ назначены не были в виду появления геморрагической трансформации и усугубления ее.

Обсуждение

Несмотря на то что по данным нейровизуализации были выявлены признаки ИИ, представленный клинический случай с развитием у молодого пациента острой неврологической симптоматики оказался достаточно сложен как в плане диагностики, так и ведения больного. Необходимо было достоверно выяснить этиологию возникшего ОНМК и исключить все возможные причины тромбоцитоза. Имеющиеся изменения в анализе крови в виде нарастающего тромбоцитоза и лейкоцитоза направляли диагностический поиск в сторону лимфопролиферативного заболевания, тем не менее, подтверждение этой патологии требовало времени. Также необходимо было исключить все остальные возможные причины развития ОНМК.

На первом этапе были исключены туберкулез и инфекционные заболевания бронхолегочной и мочеполовой систем, затем были исключены нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы в виде образования тромбов, перикардита, вегетаций на клапанах. Проведение ЭФГДС позволило исключить признаки кровотечения из верхних отделов ЖКТ, а также опухоль желудка и двенадцатиперстной кишки.

Дальнейшая стратегия строилась на подтверждении диагноза хронического лейкоза, что позволило начать пациенту паллиативную терапию. Цитогенетическое обследование позволило выявить филадельфийскую хромосому (Ph-хромосомы) и появление слитного гена BCR-ABL и выработке тирозинкиназы, которая играет ключевую роль в лейкозной трансформации клеток.

При анализе литературы описаны случаи кровоизлияния в структуры головного мозга у лиц молодого возраста, причем большая часть при остром лейкозе. У больных с хроническим лейкозом во время бластного криза также характерны кровоизлияния в головной мозг.

В связи со сложностью клинического течения, диагностики и лечения ИИ у пациента молодого возраста в сочетании со множественными сопутствующими тромботическими осложнениями на фоне ХМЛ наше клиническое наблюдение представляет интерес для медицинского научного сообщества.

Заключение

Представленный клинический случай демонстрирует сложность диагностики начальных стадий хронического лимфолейкоза как причины инсульта у пациента молодого возраста с отсутствием типовых сосудистых факторов риска. Нарастающий тромбоцитоз, рецидивирующие артериальные тромбозы, появление повторных ишемических очагов в головном мозге с геморрагической трансформацией, даже при отсутствии поражения лимфатических узлов и селезенки, обусловливают необходимость совместного ведения пациентов с гематологом, проведения стернальной пункции, цитогенетического исследования пунктата костного мозга для своевременной диагностики хронического лимфолейкоза, адекватного лечения и профилактики повторных осложнений.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.