Одной из глобальных проблем XXI века является борьба с социально значимыми болезнями, к числу которых относятся нейродегенеративные заболевания, сопровождающиеся развитием деменции, в первую очередь болезнь Альцгеймера (БА). Более 40 млн человек в мире в настоящее время страдают БА, и, согласно прогнозу экспертов Всемирной организации здравоохранения и Всемирной федерации болезни Альцгеймера, ожидается, что эта цифра приблизится к 150 млн к 2050 г. Медицинские и социально-экономические последствия БА в ближайшие годы будут иметь тенденцию к экспоненциальному росту вследствие демографических процессов, которые в настоящее время происходят не только в экономически развитых, но и в развивающихся странах, приводя к накоплению пожилых и стариков в структуре населения и неизбежному увеличению среди них численности лиц, страдающих деменцией. Предположительно, в ближайшие 30—40 лет почти каждый ныне живущий человек в течение жизни окажется жертвой деменции либо как пациент, либо как лицо, ухаживающее за больным. Наибольший рост показателей болезненности ожидается в странах с низким и средним доходом, к последним можно причислить и Россию. Прогнозируется, что доля больных с деменцией в этих странах вырастет с 58 до 71% от всей мировой популяции пациентов с деменцией. Деменция, обусловленная БА, является огромным экономическим бременем для государства и общества в целом. Только в США затраты на медицинскую помощь и долговременный уход за больными с деменцией (более чем у 60% из которых деменция связана с БА) оцениваются в $355 млрд [1].
Несмотря на огромные инвестиции, прежде всего в мировой рынок лекарств от этой болезни, БА до сих пор неизбежно приводит к тяжелой инвалидизации и летальному исходу. За более чем 30-летний период чрезвычайно активных научных исследований в области нейробиологии и нейрофармакологии и огромные финансовые затраты, сопоставимые с годовым бюджетом среднеевропейской страны, так и не удалось создать лекарственные средства, способные не только уменьшать тяжесть клинических симптомов болезни, но и достоверно модифицировать ее течение, т.е. останавливать или существенно замедлять ее прогрессирование.
Эволюция взглядов на диагностику БА
Одной из главных причин более чем скромных достижений в лечении БА, по мнению специалистов в этой области, является слишком позднее начало терапевтического вмешательства. В общей клинической практике БА, как правило, впервые диагностируется только на стадии клинически выраженной деменции, т.е. на этапе распространенного нейродегенеративного процесса. Поэтому со всей остротой встал вопрос о необходимости разработки рутинных методов диагностики БА на ранней — додементной, а возможно, на еще более ранней — досимптомной стадии развития нейродегенеративного процесса, т.е. тогда, когда в головном мозге присутствуют специфические альцгеймеровские изменения, но какие-либо клинические симптомы БА еще не появились. По оценке специалистов, продолжительность такой асимптомной стадии может составлять не менее 20 лет. По мнению ряда ученых, именно на этом, самом раннем этапе патологического процесса можно ожидать получения максимального терапевтического эффекта, направленного на предупреждение перехода додементных когнитивных расстройств в деменцию. На протяжении последнего десятилетия наблюдался значительный прогресс в разработке прижизненных биомаркеров БА, что внесло серьезный вклад как в понимание патогенеза этого заболевания, так и в определение ее диагностических границ. Первый пересмотр диагностических критериев БА, разработанных Международной экспертной группой NINCDS — ADRDA [2], произошел в 2007 г. Международная рабочая группа (IWG) под руководством проф. B. Dubois [3] предложила рассматривать БА как клинико-биологическую нозологическую единицу на основании комбинации прижизненных биомаркеров (биомаркеры цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), или МРТ-признаки атрофии в сочетании с гипометаболизмом глюкозы в определенных областях мозга при позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с FDG, или аутосомные доминантные мутации) и специфического клинического фенотипа. Соответственно, в этом случае дефиниция БА распространяется не только на деменцию, но и на более раннюю, додементную стадию. В 2010 г. та же рабочая группа предложила включить в диагностические границы БА две додементные стадии БА — асимптомную и симптомную. Асимптомная стадия распространяется на лиц, имеющих биомаркеры БА в отсутствие клинических симптомов заболевания. Диагноз симптомной стадии относится к пациентам, клинически соответствующим критериям синдрома мягкого когнитивного ухудшения (mild cognitive impairment — MCI) или малого нейрокогнитивного расстройства по терминологии DSM-5, у которых установлено наличие биомаркеров БА [4]. Дальнейшее усовершенствование диагностических критериев БА произошло в 2011 г. Рабочая группа, работавшая под эгидой Национального института старения и Американской альцгеймеровской ассоциации (NIA-AA), разработала рекомендации по диагностике БА, которые включают 2 раздела. Первый — это набор клинических критериев, которые могут использоваться в практическом здравоохранении — они не требуют высокотехнологичных нейровизуализационных исследований или анализа ЦСЖ пациентов. Второй представляет набор исследовательских критериев для использования в научно-исследовательских учреждениях и в клинических испытаниях новых лекарственных средств [5]. Эти исследовательские критерии требуют обязательного использования в диагностике БА биомаркеров, установленных либо с помощью высокотехнологичных нейровизуализационных методов (амилоид-ПЭТ или тау-ПЭТ), либо при исследовании ЦСЖ. В зависимости от присутствия и характера обнаруженных биомаркеров БА критерии подразделяются на 4 уровня диагностической определенности в зависимости от присутствия биомаркеров, отражающих либо только амилоидную патологию, либо только нейрональную дегенерацию, либо и то и другое.
В соответствии с этими новыми критериями NIA-AA диагностические границы БА распространяются не только на дементную и симптомную БА, но и на асимптомную стадии. То есть диагноз БА может быть поставлен еще до появления когнитивных симптомов [6]. Основанием для постановки диагноза служит выявление специфических биомаркеров, отражающих локализацию и природу альцгеймеровского нейродегенеративного процесса. К ним относятся биомаркеры, отражающие накопление β-амилоида в мозге больных (снижение содержания амилоида β-42 в ЦСЖ и/или накопление амилоидного трейсера по данным амилоид-ПЭТ), и биомаркеры, подтверждающие наличие нейрональной дегенерации (повышение содержание в ЦСЖ тау-белка, общего и фосфорилированного, а также снижение метаболизма глюкозы в височно-теменной коре по данным ПЭТ с FDG одновременно с наличием признаков атрофии вещества головного мозга по данным структурной МРТ). Существенным недостатком этих диагностических критериев является отсутствие стандартизированных показателей для каждого из биомаркеров. Исследователи признают, что в дальнейшем некоторые аспекты критериев диагностики БА, основанные на валидизации биомаркеров, потребуют пересмотра. Предполагалось, что такая работа будет проводиться регулярно, по мере появления новой информации.
Несмотря на то что указанные диагностические критерии предлагалось использовать только в исследовательских целях, они вызвали споры и проблемы из-за возможного распространения их и на клиническую практику, например в случае обнаружения положительных биомаркеров у когнитивно сохранных пожилых и старых людей, у которых клинические симптомы БА так и не развиваются на протяжении всей жизни. Проблемы возникают также в тех случаях, когда биомаркеры БА выявляются у больных, клинически соответствующих критериям иной нейродегенеративной патологии (например, в случаях болезни Паркинсона или деменции с тельцами Леви), т.е. в тех случаях, когда альцгеймеровская нейропатология является только сопутствующей. Применение в клинической практике диагностического подхода, основанного на позитивности пациента по альцгеймеровским биомаркерам, проблематично также по причине отсутствия единообразия в определении точных пороговых значений биомаркеров. Четкое разделение позитивных и негативных по тому или иному биомаркеру пациентов значительно различается в разных исследованиях. В то же время любое изменение пороговых значений биомаркеров, например при усовершенствовании диагностических технологий, существенным образом повлияет как на диагностические границы БА, так и на определение стадий заболевания.
Кроме того, существенным ограничением чисто биологической дефиниции и соответственно диагностических границ БА исключительно на основе биомаркерной диагностики является низкая прогностическая ценность биомаркерных критериев. Несколько лонгитудинальных исследований показали, что наличия позитивных биомаркеров БА у асимптомных людей недостаточно для прогнозирования появления симптомов, соответствующих клиническим фенотипам БА, т.е. синдрома мягкого когнитивного ухудшения амнестического типа (amnestic mild cognitive impairment — aMCI) или альцгеймеровской деменции.
В частности, в исследовании INSIGHT [7, 8] у 83% амилоид-позитивных пожилых людей (средний возраст к началу исследования — 77 лет) через 5 лет не были обнаружены какие-либо клинические симптомы (когнитивные, поведенческие или нейровизуализационные) по сравнению с исходными характеристиками этих лиц или с когортой амилоид-негативных того же возраста. Результаты проспективного исследования подтвердили приведенные выше данные: у 81% пожилых из когорты амилоид-позитивных (средний возраст 75 лет к началу наблюдения) через 6 лет тоже не было установлено когнитивного ухудшения. Кроме того, имеются данные, что амилоидная и диффузная тау-патология обнаруживается у четверти (24%) лиц из большой когорты когнитивно сохранных пожилых (576 человек со средним возрастом 71 год) [9].
В других исследованиях [10, 11] показано, что как у когнитивно сохранных пожилых, так и у людей с мягким когнитивным ухудшением обнаруживается аналогичная амилоидная и тау-патология при ПЭТ-исследованиях с применением соответствующих трейсеров.
Кроме того, проблема биомаркерной диагностики БА у когнитивно сохранных пожилых и старых людей имеет негативный этический аспект. Информирование когнитивно полноценных людей о наличии у них необратимого заболевания, представления о котором ассоциируются исключительно с неизбежной тяжелой инвалидизацией, зависимостью и смертью, будет негативно влиять на их приверженность терапии и взаимодействие с лечащим врачом, не говоря уже о возможной негативной психологической реакции на сообщение о «страшном» диагнозе. Раскрытие такой стрессогенной информации пациенту, при том что траектория развития асимптомной стадии еще надежно не определена и пока нет способа остановить развитие когнитивных и поведенческих симптомов, связанных с БА, может нанести непоправимый вред, спровоцировав развитие у такого человека депрессивного расстройства, которое само по себе является одним из факторов риска БА. При выявлении альцгеймеровских биомаркеров у когнитивно сохранных лиц им можно сообщать лишь о наличии у них риска прогрессирования когнитивных нарушений, а не о доклинической стадии БА. Это не нанесет психологического ущерба и даже может помочь в обсуждении с пациентом тактики превентивных мероприятий, направленных на устранение потенциально модифицируемых факторов риска, или в обсуждении с ним проблемы соотношения риска и пользы от предлагаемого ему превентивного лечения.
Необходимо подчеркнуть, что диагностика БА на основании выявления биомаркеров, а не по клиническому фенотипу заболевания, рискует создать диагностическую путаницу. Это особенно актуально в отношении когнитивно сохранных людей старческого возраста (85 лет и старше), у которых субъективные жалобы «на память» и малое количество нейропатологии по данным определения ЦСЖ или ПЭТ-биомаркеров являются практически постоянными. По мнению специалистов из рабочей группы IWG2021 [12], выявления биомаркеров БА недостаточно для уверенного прогнозирования прогрессирования асимптомной стадии до клинических синдромов БА. Эту точку зрения разделяет и автор настоящей публикации.
По мнению специалистов, на индивидуальном уровне связь между существованием бета-амилоидной и тау-патологии, с одной стороны, и прогрессирующей нейродегенерацией и сопровождающим ее нарастанием когнитивного дефицита, с другой, все еще остается неопределенной [13].
Тем не менее одной из актуальных задач в области совершенствования диагностики БА и необходимым условием для применения в будущем превентивных антидементных стратегий при нейродегенеративных заболеваниях является поиск так называемых периферических биомаркеров БА, т.е. маркеров, определяемых в сыворотке крови или других биологических жидкостях организма (моча, слюна). В отличие от ныне применяемых они не требуют травматичных инвазивных методов (например, люмбальной пункции) или использования высокотехнологичных методик, чрезвычайно дорогостоящих и по этой причине недоступных для использования в широкой медицинской практике (таких как амилоид-ПЭТ, тау-ПЭТ, ПЭТ с FDG и др.). Следует сразу подчеркнуть, что те ограничения для применения биомаркеров в рутинной клинической практике, о которых шла речь выше, в равной мере должны относиться и к «периферическим» биомаркерам.
В последние годы удалось достигнуть определенного прогресса в выявлении биомаркеров в плазме крови. С использованием современных методологических подходов (протеомика, метаболомика, масс-спектрометрия) открыт ряд протеинов, их метаболитов или сочетания нескольких белковых молекул, которые, предположительно, являются потенциальными периферическими биомаркерами БА [14—16]. Однако для подтверждения диагностической значимости и определения пороговых значений этих новых биомаркеров требуется проведение их валидизации, в том числе в проспективных или катамнестических исследованиях. Среди кандидатов в ранние диагностические маркеры БА в настоящее время рассматриваются P-г (P-gp), микроРНК (miРНК) и свободные ионы меди [17].
Отечественные исследователи в качестве возможных плазменных диагностических маркеров БА предлагают следующие: снижение уровня экспрессии амилоид-деградирующего фермента неприлизина [18], изменение баланса сфинголипидов — сфингомиелина и церамида [19], уровень аутоантител к рецептору Р75 [20] и др. Исследования чувствительности, специфичности и достоверности упомянутых биомаркеров для диагностики БА на додементном ее этапе в настоящее время находятся в процессе разработки.
С нашей точки зрения, учитывая мультифакториальный характер альцгеймеровской нейродегенерации и фенотипическую ее неоднородность, более оправданным представляется создание мультимодальной панели биомаркеров, нежели ожидание того, что возможно обнаружить один единственный биомаркер, способный надежно подтвердить альцгеймеровскую природу когнитивного снижения. Как известно, развитие БА определяется интеграцией множества патогенетических факторов, в том числе генетических, средовых, конституциональных, соматических, хроногенных. Неоднородность таких комбинаций ответственна за фенотипически различные формы БА: семейные и спорадические, пресенильные (с ранним началом) и сенильные (с поздним началом), «чистые» и смешанные, т.е. сочетающиеся с иными видами церебральной патологии. По этой причине мультимодальная панель биомаркеров гипотетически должна лучше отражать комплексный характер этого заболевания, хотя способ оценки таких данных сопряжен с рядом дополнительных трудностей, и алгоритм предстоящего анализа их диагностической значимости еще только предстоит создать.
В этой связи представляют особый интерес новые данные, касающиеся патогенетической роли нейровоспаления в развитии БА [21—23]. Установлена корреляционная связь между повышением уровня маркеров воспаления и тяжестью когнитивных расстройств у больных БА, а также прогрессированием когнитивного дефицита в пожилом возрасте. В проспективном трехлетнем исследовании когорты из 252 пожилых пациентов с синдромом aMCI обнаружено, что наличие у пациента низкоуровневого системного воспалительного ответа, определяемого по активности ряда цитокинов, фактора некроза опухоли, C-реактивного белка в сыворотке периферической крови, прогнозирует значимое нарастание когнитивного дефицита или переход в деменцию в течение последующих 3 лет [23]. Доказано также, что такой интегративный показатель, как соотношение энзиматической активности лейкоцитарной эластазы и функциональной активности α1-протеиназного ингибитора, статистически значимо связан с вероятностью наличия БА у пациентов с синдромом MCI [22]. Эти данные послужили основанием для разработки «Иммунотеста болезни Альцгеймера» [24]. Таким образом, результаты недавних клинико-иммунологических исследований открывают возможности в создании новой патогенетической модели БА и разработке на ее основе новых диагностических подходов. Необходима, однако, дальнейшая значительная работа по валидизации критериев, использующих периферические биомаркеры, и по стандартизации биомаркерного анализа, прежде чем их можно будет применять в службах оказания помощи пациентам.
Новые подходы к фармакотерапии БА
Не менее актуальна на сегодняшний день задача поиска действенных методов фармакологического вмешательства, способных остановить или существенно замедлить начавшееся развитие нейродегенеративного процесса и тем самым предотвратить или отложить на несколько лет формирование слабоумия. Без решения именно этой задачи «сверхранняя» диагностика БА или другого прогрессирующего нейродегенеративного заболевания, приводящего к развитию деменции, становится чисто схоластическим действием, которое не только не способно оказать помощь больному, но может даже нанести ему существенный вред, став причиной хронического психологического стресса и депрессии, что само по себе является фактором риска развития деменции у пожилого человека.
В течение последних десятилетий неоднократно проводились клинические испытания различных медикаментозных средств (таких как нестероидные противовоспалительные препараты, Ginkgo biloba, статины, эстрогены, прогестерон, витамины Е и С, бета-каротин, фолиевая кислота, селен и др.) с предполагаемым болезнь-модифицирующим эффектом, совершенствовался и дизайн таких исследований. К сожалению, ни один из исследовавшихся препаратов не дал достоверного подтверждения их превентивного эффекта, т.е. возможности предупредить или замедлить развитие деменции. Антиамилоидные стратегии терапии БА, многократно исследовавшиеся в течение последних лет в рамках международных программ с использованием различных препаратов антиамилоидной направленности, также длительное время не приводили к значимым клиническим результатам. Несомненным прорывом в этом направлении стала регистрация Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) препарата адуканумаб, представляющего средство антиамилоидной терапии. Этот препарат одобрен для применения на додементной стадии БА и на стадии легкой деменции, хотя имеет довольно узкое терапевтические окно, тем не менее открывает новые возможности в предупреждении или замедлении развития деменции, обусловленной БА, при условии начала терапии на симптоматической стадии БА, т.е. у амилоид-позитивных лиц с синдромом aMCI.
Анализ применявшихся до сих пор методов превентивного терапевтического воздействия показал, что в подавляющем большинстве случаев цели терапии были направлены на блокирование тех или иных патогенетических звеньев БА или на уменьшение последствий длительно развивающегося нейродегенеративного процесса. Вместе с тем попытки воздействия на существующие в организме компенсаторные возможности человеческого мозга, т.е. на так называемую эндогенную систему защиты и восстановления мозга, до настоящего времени предпринимались только в рамках пилотных исследований. Эндогенная система защиты мозга включает ряд естественных нейробиологических процессов: нейропротекцию, нейротрофическую регуляцию, нейропластичность и нейрогенез, обеспечивающих выживаемость нейронов в условиях воздействия тех или иных патогенных факторов.
В естественных условиях упомянутые компоненты эндогенной системы защиты и восстановления мозга регулируются естественными нейротрофинами: NGF, BDNF и др. Нейротрофины, в частности NGF, в последнее десятилетие стали весьма обнадеживающими кандидатами для лечения БА, поскольку было доказано, что сниженная нейротрофическая поддержка играет важную роль в патогенезе альцгеймеровской нейродегенерации. NGF предотвращает холинергическую дегенерацию после экспериментального повреждения ядер септо-гиппокампальных и базальных отделов переднего мозга у экспериментальных животных и препятствует развитию у них когнитивных расстройств. К сожалению, естественные нейротрофины не могут проникать через гематоэнцефалический барьер из-за крупного размера молекул, а низкомолекулярные синтетические нейротрофины пока не созданы. В этой связи новым направлением клинических исследований стало изучение превентивных возможностей уже зарегистрированных нейрометаболических препаратов, имеющих доказанные нейротрофиноподобные свойства. В частности, интерес исследователей обратился к давно известному препарату церебролизин, еще около полувека назад использовавшемуся для лечения церебрально-сосудистой патологии. Появились новые данные о его биологических и клинических эффектах, обусловленных присутствием в его составе биологически активных пептидов с низким молекулярным весом, часть из которых близки по своим структурно-химическим характеристикам к нескольким естественным нейротрофинам [25]. Экспериментальные данные свидетельствуют о пролонгированных эффектах этого препарата в отношении нейропатологических проявлений БА, его способности уменьшать накопление амилоидных бляшек и синаптический дефицит у экспериментальных животных, повышать выживаемость и структурную целостность нейронов в условиях вредоносного воздействия [26—28] и предотвращать дегенерацию холинергических нейронов [29].
Метаанализ данных 6 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований показал наличие значимого терапевтического эффекта церебролизина в отношении когнитивных функций и по общему клиническому впечатлению об эффективности препарата при лечении мягкой/умеренной БА [25]. Особый интерес в плане изучения возможных превентивных эффектов церебролизина представляют результаты относительно небольшого (110 больных) трехлетнего сравнительного проспективного исследования в параллельных группах пожилых больных, которые говорят о значимом эффекте препарата в предотвращении конверсии синдрома aMCI в деменцию, обусловленную БА, у пациентов, получавших дважды в год курсовую терапию церебролизином [30]. Кроме того, удалось выявить иммунологические маркеры долгосрочного терапевтического эффекта церебролизина, изучавшегося в рамках разрабатываемой стратегии превентивной терапии деменции у пожилых людей с синдромом aMCI [30].
В целом приведенные выше данные, касающиеся участия нейровоспаления и иммунного ответа организма в развитии БА, создают новые возможности в разработке методов коррекции иммунного ответа как одного из перспективных направлений вторичной профилактики деменции у пациентов с ранними, додементными проявлениями БА.
Заключение
Учитывая фенотипическую и патогенетическую гетерогенность альцгеймеровской нейродегенерации, можно предполагать, что мультимодальные и мультикомпонентные превентивные интервенции, направленные на множественные причины прогрессирования когнитивного дефицита у лиц из группы риска по БА, особенно у старых и пожилых людей с aMCI, могут уменьшить показатели перехода в деменцию. Однако только результаты проспективных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, проведенных на больших группах пациентов с синдромом MCI, альцгеймеровская природа которого подтверждена с помощью биомаркерного анализа, могут внести ясность в этот вопрос.
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.