Высокая частота инвалидизации и смертности после инсульта является одной из наиболее значимых проблем современной неврологии. По данным ВОЗ, ежегодно в мире страдают от инсульта около 15 млн человек. Согласно исследованию глобального бремени болезней, связанного с инсультом, в которое вошли данные 204 территорий, в 2019 г. было зарегистрировано 12,2 млн новых случаев заболевания и 6,55 млн смертей вследствие инсульта. За период с 1990 по 2019 г. инсульт оставался второй по значимости причиной смертности, составляя 11,6% от общего количества смертей, и третьей причиной смертности и инвалидности вместе взятых [1]. В России коэффициент смертности от цереброваскулярных болезней, включая инсульт, в 2019 г. составил 177,6 на 100 тыс. населения и 190,2 — в 2020 г. [2]. Как и во всем мире, в России преобладает ишемический инсульт (ИИ), который чаще всего вызван закупоркой церебральной артерии тромбом или эмболом [3, 4].

В настоящее время в регионах Российской Федерации в составе региональных сосудистых центров (РСЦ) и первичных сосудистых отделений (ПСО) функционируют отделения для лечения пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК), которые являются подразделениями региональных учреждений здравоохранения и формируют единую сеть по оказанию специализированной помощи при инсульте; в них согласно региональным приказам по маршрутизации осуществляется медицинская эвакуация пациентов с ОНМК [5].

Современные подходы к лечению ИИ включают применение высокоэффективных методов реперфузии вещества головного мозга в первые часы заболевания, направленных на восстановление кровотока в пораженном сосуде, что позволяет предотвратить развитие необратимого повреждения мозгового вещества либо уменьшить его объем, т.е. минимизировать степень выраженности остаточного неврологического дефицита [6]. В настоящее время стратегия лечения ИИ, развившегося вследствие тромбоза церебральных артерий, подразумевает своевременное применение методов реперфузионной терапии, таких как системная тромболитическая терапия (сТЛТ) с внутривенным введением фибринолитического препарата, механическая тромбэкстракция с применением эндоваскулярных устройств или этапное сочетание этих двух методов. Реперфузионная терапия при ИИ должна быть проведена как можно раньше от начала заболевания. В Российской Федерации методы сТЛТ впервые были внедрены в клинике НИИ цереброваскулярной патологии и инсульта ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России еще в 2005—2006 гг. [7].

Безопасность и эффективность сТЛТ при ИИ с помощью препарата алтеплаза были доказаны в ряде крупных рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований (NINDS, ECASS I, II, III, ATLANTIS) [8—12], а также регистров SITS-MOST и SITS-ISTR [13, 14]. Согласно отечественным клиническим рекомендациям, а также руководствам Европейской инсультной организации и Американской инсультной ассоциации, сТЛТ с использованием алтеплазы является наиболее эффективным методом лечения ИИ в первые 4,5 ч от начала развития заболевания [15—17].

В результате реализации проекта по созданию перечня стратегически значимых лекарственных средств, производство которых должно быть обеспечено на территории России, в который вошла и алтеплаза, компания «ГЕНЕРИУМ» разработала и зарегистрировала первый биоаналог — препарат Ревелиза. В процессе разработки сопоставимость биоаналога с референтным препаратом Актилизе была подтверждена в рамках комплекса сравнительных исследований физико-химических характеристик, биологической активности, фармакодинамики и фармакокинетики, а также клинической безопасности и эффективности в популяции пациентов с острым инфарктом миокарда [18, 19]. Ревелиза выпускается в форме лиофилизата, имеет такую же дозировку, метод и способ введения, как и оригинальный препарат алтеплазы. В соответствии с правилами разработки и регистрации биоаналогичных препаратов [20] Ревелиза применяется по всем показаниям, зарегистрированным для референтного препарата. С 2018 г. отечественный биоаналог алтеплазы Ревелиза применяется в рутинной практике для лечения острого инфаркта миокарда и ишемического инсульта.

Цель настоящего регистрового исследования IVT-AIS-R — оценка безопасности и эффективности препарата Ревелиза при проведении внутривенной сТЛТ у пациентов с ИИ в реальной клинической практике.

Материал и методы

Данное исследование являлось открытым проспективным многоцентровым неинтервенционным, в ходе которого не было предусмотрено какого-либо вмешательства в обычную клиническую практику. В исследование включались пациенты обеих полов в возрасте старше 18 лет с подтвержденным диагнозом ОНМК по ишемическому типу, отвечающие критериям отбора и госпитализированные в специализированные стационары для лечения больных с ОНМК. В проведении исследования принимали участие 16 центров в 12 регионах России. Для полноценной оценки сбор данных осуществлялся по типу сплошной выборки, без разделения по группам, возрасту, полу и исходам.

Сбор данных осуществлялся на регулярной основе из историй болезни в ходе стационарного лечения пациентов, а также на основании данных, полученных врачами при осмотре пациентов или после выписки во время телефонных контактов с пациентами или их родственниками. Вся информация вносилась исследователем в электронную индивидуальную регистрационную карту (ИРК), которая была разработана специально для учета результатов процедур, предусмотренных протоколом. Заполнение электронных ИРК осуществлялось с использованием «Медицинской онлайн-платформы ROSMED.INFO». В электронную ИРК вносились общие сведения о пациенте, данные при поступлении, лечении, полученном в ходе госпитализации, и оценке на 30±7 и 90±7 дни от начала заболевания.

Критерии включения: пациенты обеих полов в возрасте 18 лет и старше с подтвержденным диагнозом ИИ; проведение пациенту внутривенной сТЛТ препаратом Ревелиза в течение первых 4,5 ч от начала развития заболевания.

Критерии невключения соответствовали противопоказаниям к сТЛТ согласно клиническому протоколу реперфузионной терапии ИИ [21], в соответствии с которым также выполнялось клиническое, инструментальное и лабораторное обследование пациентов до и в течение первых суток после проведения сТЛТ.

Оценивались демографические данные (пол, возраст), антропометрические измерения (масса тела); данные анамнеза (наличие сопутствующих заболеваний); жизненно важные показатели: артериальное давление (АД), частота сердечных сокращений (ЧСС); клинические данные (балл по шкале инсульта национальных институтов здоровья (NIHSS) на момент поступления в стационар, балл по модифицированной шкале Рэнкина (МШР) до начала заболевания); сведения о применяемых препаратах (антикоагулянты, антиагреганты, антигипертензивные препараты и др.); лабораторные показатели: международное нормализованное отношение (МНО), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), содержание тромбоцитов, концентрация глюкозы в крови. Симптомную геморрагическую трансформацию определяли в соответствии с критериями исследования ECASS 3 [22].

Первичные конечные точки оценки эффективности: частота случаев благоприятного клинического исхода (от 0 до 2 баллов по МШР) (на 30±7 и 90±7 дни после проведения сТЛТ); частота случаев неблагоприятного клинического исхода или смерти (от 3 до 6 баллов по МШР) (на 30±7 и 90±7 дни после проведения сТЛТ); доля пациентов с неврологическим улучшением (на 4 балла и более по шкале NIHSS) в течение первых 24 ч после проведения сТЛТ.

Вторичные конечные точки включали оценку количества симптомных внутри- и внечерепных кровоизлияний в течение 24 ч после сТЛТ, динамики неврологического статуса пациентов в ходе исследования по шкале NIHSS, развития осложнений основного заболевания и причин летальности.

Протокол исследования был утвержден заседанием Ученого совета ФГБУ ФЦМН ФМБА России и одобрен решением локального Этического комитета. Исследование зарегистрировано на ресурсе clinicaltrials.gov под номером NCT04674293.

Статистический анализ. Для описания характеристик пациентов, представляющих численные переменные (возраст, масса тела, значения шкал неврологического статуса и др.), определены среднее значение и стандартное отклонение. Для оценки частоты событий в различных временны́х точках приведено число пациентов в формате n/N, а также доля (%). Для оценки динамики использовался критерий Уилкоксона. В описании результатов для оценки использованы абсолютные числа, процент от выборки, стандартное отклонение (SD) и уровень значимости (p). За достоверные принимали отличия при p<0,05.

Этические аспекты исследования. Настоящее исследование проводилось в соответствии с принципами Хельсинкской декларации в ее последней редакции, принятой на 64-й Генеральной Ассамблее Всемирной медицинской ассоциации, Форталеза, Бразилия, в октябре 2013 г. Этические нормы проведения клинических исследований регламентированы соответствующими документами (в текущей редакции): ст. 21 Конституции РФ, Федеральным законом РФ от 21.11.2011 №323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», Федеральным законом РФ от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», Национальным стандартом РФ ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика», Правилами клинической практики (утвержденными приказом Минздрава России от 01.04.2016 №200н «Об утверждении правил надлежащей клинической практики»).

Результаты

При итоговом анализе в исследуемую выборку пациентов (n=550) вошли 259 (47,1%) женщин и 291 (52, 9%) мужчина; средний возраст в группе составил 67,7±12,6 года, максимальный возраст включенных в регистр пациентов — 95 лет. Стоит отметить, что 106 (19,3%) пациентов были старше 80 лет. Средняя масса тела включенных в исследование — 79,8±15,0 кг. Доза препарата Ревелиза для проведения сТЛТ рассчитывалась согласно инструкции и в среднем составила 70,1±13,5 мг.

В большинстве (83,3%) случаев ИИ развилось первично. Перенесенные ранее ОНМК в анамнезе отмечались у 16,7% больных. Несмотря на отсутствие установленной группы инвалидности у 480 (87,3%) пациентов, у исследуемых была достаточно выраженная коморбидность с наличием нескольких факторов риска развития ИИ: гипертоническая болезнь — 95,8% (n=527); хроническая сердечная недостаточность — 69,6% (383/550) со следующим распределением по функциональным классам (ФК): 2 ФК — 80% (n=305), 1 ФК — 13% (n=51), 3 ФК — 7% (n=27); ишемическая болезнь сердца — 53,8% (n=296); пароксизмальная или постоянная форма фибрилляции предсердий — 38,7% (n=213).

Учитывая сопутствующие заболевания, проводилась оценка терапии, которую получали пациенты до развития настоящего ИИ. Обращало на себя внимание, что, несмотря на имеющиеся факторы риска, антикоагулянты получали всего лишь 1,5% больных, а антиагреганты — 25,8%. На фоне сопутствующих заболеваний, еще до развития симптомов ИИ, более ¹/₄ (n=142 (25,8%)) всех исследуемых имели ограничения повседневной жизнедеятельности разной степени выраженности, причем у 31 (5,6%) пациента показатель инвалидизации был определен в диапазоне от 3 до 5 баллов по МШР. Средний балл по МШР до ИИ составил 0,5±1,0.

Большинство (n=364 (66,2%)) пациентов при поступлении в стационар имели среднюю степень выраженности неврологического дефицита (5—15 баллов по шкале NIHSS), 34 (6,2%) — <5 баллов и 152 (27,6%) — >15 баллов. Средний балл по шкале NIHSS на момент поступления составил 11,9±5,7.

Обращает внимание средний показатель глюкозы крови при поступлении в стационар, составивший 7,48±2,87 ммоль/л, что, вероятнее всего, связано как с наличием у 20,7% пациентов сахарного диабета 2-го типа и у 0,4% — 1-го типа, так и с транзиторным повышением уровня гликемии в дебюте ИИ. Медиана (Me) показателей МНО и АЧТВ при поступлении составили соответственно 1,15±1,54 и 29,67±14,09 с, количество тромбоцитов — 222,55±68,99/л, что соответствовало протоколу проведения сТЛТ [23]. Непосредственно перед проведением сТЛТ проводилась оценка гемодинамических показателей: систолического и диастолического АД. Средние показатели АД составили 158,6±26,6 и 89,4±11,8 мм рт.ст. соответственно, ЧСС — 79,5±12,7 уд. в 1 мин.

Время от появления симптомов до начала проведения процедуры сТЛТ фиксировалось в диапазоне от 15 мин, в ситуации, когда ИИ развивался в стационаре, — до 265 мин, средний показатель для группы составил 163,9±45,1 мин, Me=165 мин. В стационар пациентов доставляли в среднем за 107,1±42,4 мин от начала симптомов ИИ. Среднее время от поступления в отделение до проведения сТЛТ — 57,8±32,4 мин, Me=49 мин.

Среднее количество койко-дней, проведенных в отделении реанимации и интенсивной терапии, составило 4,1±6,3, Me=2. Состояние 55 (10,0%) пациентов потребовало проведения искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Me времени нахождения пациентов на ИВЛ составила 7 дней (95% ДИ 7,7; 14,0). Только 2,4% (n=13) пациентов потребовалось проведение эндоваскулярного вмешательства после процедуры сТЛТ. Данные через 30±7 дней были доступны для 483 пациентов, через 90±7 дней — для 473.

Анализ параметров эффективности

Доля пациентов с хорошим функциональным восстановлением (0—2 балла по МШР) при выписке составила 44,7% (n=246), развитие неблагоприятного функционального восстановления и летального исхода (3—6 баллов по МШР) отмечено в 55,3% (n=304) случаев. Распределение значений баллов МШР среди пациентов на момент выписки представлено на рис. 1.

Рис. 1. Значения по МШР у обследованных пациентов при выписке из стационара, %.

У 31 пациента значения по МШР составили 3 балла и более еще до развития ИИ, при этом у 18 (58%) из них этот показатель не увеличился на момент выписки из стационара. Результаты анализа показали, что пациенты с легким и средней тяжести ИИ при поступлении в стационар чаще имели благоприятный исход (МШР 0—2) на момент выписки (91,2 и 52,5% случаев соответственно). Среди пациентов, у которых при поступлении был тяжелый инсульт, только 15,8% выписались с показателем 0—2 балла по МШР. Показатели доли пациентов с благоприятным и неблагоприятным клиническими исходами, в том числе в отдаленном периоде, представлены на рис. 2.

Рис. 2. Распределение клинических исходов по МШР среди наблюдавшихся пациентов, %.

Статистически значимая динамика положительных изменений по шкале NIHSS наблюдалась у пациентов уже через 1 ч после процедуры сТЛТ, а через 1 сут у 45% больных было отмечено снижение показателя на 4 балла и более (см. таблицу).

Динамика значений по шкале NIHSS, баллы

Примечание. * — p<0,0001 по сравнению с показателем при поступлении в стационар; М — среднее значение.

Следует отметить, что в группе пациентов в возрасте 80 лет и старше была отмечена менее значительная положительная динамика выраженности неврологического дефицита. Так, через 1 ч после проведения сТЛТ снижение баллов по шкале NIHSS на 4 и более было отмечено у 17% пациентов, а через 1 сут — у 36,8%, по сравнению с больными моложе 80 лет, у которых было зафиксировано улучшение показателей на 4 балла и более в 23,1 и 47% случаев соответственно.

Анализ показателей безопасности

При анализе показателей безопасности было выявлено, что геморрагические осложнения развились в 12,4% случаев, из них у 57 (10,9%) больных отмечалось развитие геморрагической трансформации очага поражения головного мозга в течение 24 ч после сТЛТ. Экстракраниальные кровотечения развились у 8 (1,5%) пациентов. Симптомная геморрагическая трансформация была диагностирована у 12 (2,3%) больных.

Показатель больничной летальности составил 12,7% (n=70). Обращает на себя внимание, что исследование проводилось в период пандемии COVID-19. Среди умерших в стационаре пациентов был выявлен 1 случай COVID-19, подтвержденный лабораторным тестированием. Однако известно, что в начале пандемии в нашей стране тестирование проводилось не всем пациентам. Ввиду этого не представляется возможным оценить вклад коронавирусной инфекции в показатель летальности в исследуемой группе пациентов.

Нами отмечено, что во время стационарного лечения у 58 (10,6%) больных развилась пневмония. Осложнение в виде пневмонии зафиксировано у 30% (n=14) умерших в стационаре пациентов за период после 1 марта 2020 г. Проанализировав данные о летальных случаях в отдаленном периоде, полученные посредством телефонного опроса, нельзя исключить инфицирования вирусом SARS-CoV-2 в постгоспитальном периоде почти у ¹/₂ пациентов, умерших через 90 дней после выписки.

Обсуждение

В настоящем исследовании были проанализированы данные безопасности и эффективности применения препарата Ревелиза у пациентов с ИИ в реальной клинической практике. Полученные в ходе исследования результаты продемонстрировали, что проведение сТЛТ препаратом Ревелиза у пациентов с ИИ приводило к статистически значимому регрессу неврологических симптомов. Значимая динамика положительных изменений по шкале NIHSS наблюдалась у пациентов уже через 1 ч после процедуры сТЛТ, а через 1 сут у 45% пациентов показатель снижался на 4 балла и более. Значительная доля пациентов имели благоприятный клинический исход при выписке из стационара и в отдаленном периоде. Показатель функционального восстановления от 0 до 2 баллов по МШР отмечался у 44,7% пациентов при выписке из стационара, у 59,2% — через 30±7дней и у 68,5% — через 90±7 дней.

Ограничением нашего исследования было отсутствие группы сравнения, которая не могла быть сформирована по этическим соображениям, поэтому мы сопоставили полученные результаты с ранее опубликованными исследованиями алтеплазы схожего дизайна.

Обращает на себя внимание, что по функциональному восстановлению по МШР, частоте развития симптомной геморрагической трансформации и уровню летальности полученные нами данные согласуются как с результатами ранее проведенного в России исследования с референтным препаратом алтеплазы [22], так и с данными регистра SITS-MOST [23]. При этом стоит заметить, что включенные в исследование пациенты отличались высокой степенью коморбидности. В рассматриваемой группе в большинстве случаев не было постоянного приема препаратов группы антикоагулянтов и антиагрегантов, несмотря на наличие коморбидных состояний, которые являются факторами риска развития ИИ.

Важно, что 19,3% включенных пациентов были в возрасте 80 лет или старше, что связано с расширением показаний для процедуры проведения сТЛТ в нашей стране. Проведенный ранее объединенный анализ показал, что положительное влияние сТЛТ алтеплазой на функциональные исходы инсульта развивается независимо от возраста пациента [24]. Полученные нами данные согласуются с этим выводом. Так, при анализе подгрупп по возрасту мы отметили, что 43,8% пациентов из группы 80 лет и старше достигли функциональной независимости 0—2 балла по МШР через 90 дней после выписки из стационара. При этом меньшая доля пациентов имели улучшение показателей неврологического дефицита по шкале NIHSS на 4 балла и более по сравнению с больными моложе 80 лет, что может быть следствием как более тяжелого инсульта, так и большего количества сопутствующих заболеваний у пациентов старшего возраста. Также следует принять во внимание возможное влияние пандемии COVID-19 на последствия перенесенного ИИ, которое не учитывалось в дизайне исследования.

Заключение

Полученные результаты регистрового исследования IVT-AIS-R продемонстрировали, что проведение сТЛТ препаратом Ревелиза у пациентов с ИИ приводит к статистически значимому регрессу неврологических симптомов. Значительная доля пациентов достигает благоприятного клинического исхода при выписке из стационара и в отдаленном периоде. Результаты изучения эффективности и профиля безопасности согласуются с ранее опубликованными регистровыми исследованиями алтеплазы [21—24]. Таким образом, препарат Ревелиза может быть рекомендован в практическом применении в контексте терапии пациентов с ИИ.

Клиническое исследование осуществлялось при финансовой и организационной поддержке компании АО «ГЕНЕРИУМ».

Clinical research carried out with financial and organizational support the support of the company JSC «GENERIUM».

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.