Начало изучения суточных циклов было положено еще в XVIII в. работами французского ученого Жан-Жака д’Орту де Мерана, который в 1729 г. обнаружил наличие эндогенных околосуточных (циркадных) ритмов у растений и некоторых простейших. В 1884 г. М. Манасеина обратила внимание на витальное значение сна, представив результаты опытов на 4-месячных щенках, умирающих после 5 сут депривации сна. В 1918 г. венский невролог К. Экономо показал, что за поддержание бодрствования отвечают образования заднего гипоталамуса, разрушение которых при «испанском гриппе» приводит к летаргическому энцефалиту. Позднее W. Nauta [1] отметил роль системы гипоталамуса, деятельность которой связана со сном. Но настоящий прорыв в познании суточных различий жизнедеятельности организма произошел в 1929 г. после регистрации H. Berger [2] «сонных веретен», отражающих начало сна у человека. Открытие G. Moruzzi и H. Magoun [3] активирующей ретикулярной формации (РФ) ознаменовало начало эпохи теории о ее роли в регуляции цикла «сон—бодрствование». Увлечение исследователей активирующей РФ в регуляции цикла «сон—бодрствование» отодвинуло на второй план изучение гипоталамуса. Важной вехой в развитии клинической сомнологии было утверждение единой классификации стадий сна на основе электрофизиологических методов диагностики [4]. Благодаря этому ушло в прошлое архаичное определение глубины сна по порогам пробуждения, а полисомнографическая оценка параметров сна открыла дорогу в клиническую практику. Это способствовало росту интереса к изучению механизмов сна и его нарушений у человека.

Интерес вызывал вопрос о том, как бодрствование или сон могут длиться продолжительное время. В 70-х гг. прошлого века R. McCarley, J. Hobson [5] предложили модель реципрокного взаимодействия нейрональных связей в ЦНС. Устойчивое преобладание каких-то одних влияний, по мнению авторов, обеспечивалось за счет действия глубоких положительных и отрицательных обратных связей. Тем самым модель объясняла стабильное поддержание сна без быстрых движений глаз, сна с быстрыми движениями глаз и других феноменов. Позднее была предложена модель сна, состоящая из двух компонентов: первый (фактор S) отвечал за гомеостатическую тягу ко сну, а второй (фактор C) контролировал циркадный запуск утреннего пробуждения [6]. Наименее понятным в ней был механизм фактора S, при объяснении которого стали использовать представления об активирующих и тормозящих влияниях в головном мозге.

Теория о роли РФ в регуляции цикла «сон—бодрствование»

В 1949 г. G. Moruzzi и H. Magoun, стимулируя область ствола мозга спящей кошки, вызвали как электрографическую, так и поведенческую картину пробуждения [7]. Областью, инициировавшей пробуждение, оказалась РФ среднего мозга. С этого момента РФ на многие годы стала считаться основной активирующей системой, ответственной не только за поддержание бодрствования, но и за генерацию мощных восходящих активирующих деполяризующих стимулов. Это подтверждалось экспериментами с перерезкой мозга на бульбоспинальном уровне, вызывавшими картину бодрствования, а также перерезкой на уровне среднего мозга, приводившей к генерализованной синхронизации корковых потенциалов, которые завершались переходом ко сну. Сон развивался и в случаях блокады РФ химическими агентами, а активирующие сигналы нейронов РФ регистрировались при пробуждении, вызванном внешними и внутренними раздражителями [7]. Кроме того, стало понятно, что РФ-система оказывает также нисходящие активационные деполяризующие воздействия. Оказалось, что РФ активирует спинальные мотонейроны, чтобы обеспечить необходимый мышечный тонус для нормального поведения в период бодрствования. Со временем количество обнаруженных исследователями активирующих влияний РФ, действующих как «центры бодрствования», росло, появлялись новые знания о проекциях этих влияний. Анализ проекций их нейронов привел к формированию представлений об обеспечении каждой из активирующих систем тех или иных аспектов бодрствования. Так, деятельность активирующих дифференцированных влияний удалось связать с процессами пробуждения (холин- и глутаматергическая системы), обеспечением тонуса мышц для реализации позных реакций (норадренергическая система), осуществлением перехода от бодрствования ко сну (серотонинергическая), эмоциональным реагированием и стрессом (дофаминергическая система), управлением целенаправленным поведением и памятью (гистаминергическая система) [8—11].

Одновременно формировались взгляды на тормозные влияния, совокупная деятельность которых лежала в основе «центров сна». Большая часть аксонов нейронов, оказывающих тормозные влияния, отличалась значительной длиной, что позволяло им охватывать многие активирующие системы. Тем самым нейроны тормозных систем были встроены в активирующие системы и действовали по принципу отрицательной обратной связи. Такие скопления нейронов тормозных влияний были обнаружены в вентролатеральном преоптическом гипоталамусе (VPLO), базальных ядрах переднего мозга, срединной преоптической области (MnPN), базальном переднем мозге, медиальных ядрах таламуса и других областях мозга [12]. Деятельность нейронов этих тормозных систем проявлялась синхронизированной активностью на ЭЭГ и была тесно связана с гамма-аминомасляной кислотой (ГАМК), а их раздражение вызывало поведенческое торможение, часто переходящее в сон [13].

Со временем были накоплены факты о регуляции цикла «сон—бодрствование», которые не укладывались в представления об активирующих и тормозящих (синхронизирующих) влияниях в мозге. В частности, это было связано с ограничениями методов исследования мозга того времени, так как перерезка мозга, электрокоагуляция или химическая деструкция его образований не отличались точностью и давали много побочных эффектов [10, 13], а характеристики электрографической картины и изменений поведения не всегда были исчерпывающими. В 1991 г. представления о решающей роли активирующей РФ мозга в поддержании бодрствования были окончательно опровергнуты усилиями M. Denoyer и соавт. [14]. Это произошло благодаря внедрению нового метода избирательной деструкции нейронов, при использовании которого не повреждались проводящие пути. В многочисленных экспериментах, выполненных этими исследователями на кошках, было доказано, что полное разрушение РФ среднего мозга введением иботеновой и других органических кислот не нарушает бодрствование и не оказывает влияния на сон. Все это говорило о том, что ранние эксперименты по разрушению клеток РФ повреждали также пути, проходящие через РФ среднего мозга и участвующие в регуляции цикла «сон—бодрствование» [15].

Триггерная модель регуляции цикла «сон—бодрствование»

На смену теории о роли РФ в регуляции цикла «сон—бодрствование» пришли другие взгляды, которые возродили интерес исследователей к гипоталамусу. Этому способствовало развитие новых нейроанатомических методик, использующих гистофлюоресценцию, что позволило дифференцировать нейронные системы с разными нейромедиаторами, включая норадреналин (NA), адреналин (A), дофамин (DA), серотонин (5-HT). Нейроны норадренергической системы, расположенной в области голубого пятна моста мозга, активны во время бодрствования, их активность заторможена во сне. Торможение синтеза катехоламинов, таких как DA, NA, в ядрах шва подавляет бодрствование, видимо, за счет пресинаптического торможения. Кроме того, внимание исследователей стали привлекать связи гистамин- и холинергической систем. Также в ЦНС имеются нейроны, которые избирательно реагируют на возбуждающие (глутамат, аспартат) или на тормозные аминокислоты-нейротрансмиттеры (глицин, ГАМК). Установлено, что некоторые нейроны могут содержать и высвобождать не один, а сразу несколько нейромедиаторов. В настоящее время описано около ста нейромедиаторов и пептидных нейромодуляторов [15].

Благодаря этим химическим агентам десяток «систем бодрствования» в гипоталамусе объединен в единую сеть. В этой сети бодрствования главную роль играют гистаминергические нейроны туберомаммилярного ядра. Латеральнее и дорсальнее этого ядра расположена небольшая группа орексинергических нейронов (ORX), которые проецируются на все отделы мозга. Вероятно, именно они управляют гистаминергическими нейронами и тем самым стабилизируют поддержание бодрствования. Вместе с тем ни одна из семи основных систем бодрствования по отдельности не способна реализовать все анатомо-функциональные признаки, достаточные для поддержания бодрствования [15]. Это говорит о том, что только единая сеть перечисленных систем способна реализовать бодрствование в полной мере. По мере того как сеть бодрствования тормозится ГАМКергическими нейронами и/или разрядами клеток VLPO (при участии рецепторов аденозина A2A), ситуация склоняется к развитию медленного сна [16].

В VLPO обнаружены нейроны, которые были наиболее активными во время сна [17]. Оказалось, что они также блокировали активирующие сигналы из среднего, промежуточного мозга и моста в кору, предотвращая возбуждение ее нейронов. Через некоторое время в заднем гипоталамусе была обнаружена еще одна совокупность нейронов, действие которых было противоположно вышеописанным, поскольку их возбуждение инициировало не сон, а бодрствование. Позже D. McGinty и R. Szymusiak [18] описали результаты сравнительного анализа скоростей разрядов нейронов основных «систем бодрствования» и главных «систем сна», который они проводили в состояниях бодрствования, медленного и быстрого сна. Были проанализированы разряды нейронов систем бодрствования, преимущественно использующих следующие медиато Кроме того, анализу подвергались разряды нейронов из основных систем обеспечения сна: VLPO и MnPN. Затем системы по скоростям разрядов их нейронов были объединены в две группы. В одну группу были включены системы с пятью вышеперечисленными медиаторами. Другая группа была выделена преимущественно по характеру разрядов нейронов, активных во время сна и локализованных в VLPO и MnPN. Совокупная интенсивность разрядов нейронов в обеих группах была приложена к разным сторонам гипотетических качелей, которые, качаясь, могли склоняться как в сторону бодрствования, так и в сторону сна (см. рисунок).

Гипотетические качели, отражающие баланс разрядов систем нейронов, регулирующих бодрствование и сон.

Фрагмент иллюстрации из работы [18].

Обозначения: левый квадрат качелей обобщает разряды нейронов систем бодрствования. Правый квадрат качелей обобщает разряды нейронов систем, ответственных за реализацию сна (медленного и быстрого).

Такая идея оказалась продуктивной, позднее она была дополнена представлениями о существовании триггерных механизмов, обеспечивающих фиксацию крайних положений [19]. В качестве возможного кандидата на роль триггерной фиксации одного из двух положений рассматривалась связка OR-меланин-концентрирующий гормон. Действие этой связки, судя по полученным результатам, направлено на стабилизацию триггера в крайних положениях [20, 21]. В последнее десятилетие модель триггера Сейпера была дополнена установлением роли аденозиновой регуляции процессов гомеостатического поддержания сна [22] и глутаматергической быстрой передачи сигналов [23, 24]. Весьма перспективно дополнение модели триггера Сейпера представлениями о гипоталамо-эпифизарном механизме с учетом активирующе-синхронизирующих влияний в ЦНС [25]. Интересным является включение в концепцию триггерного механизма новых сведений о локальном астроцитарном глутамате, а также данных об участии астроцитов в регуляции сна [26—28]. Остаются открытыми многие вопросы, в частности о локальном сне, предшествующих медленных волнах, возникновении спонтанных активаций и др. [29, 30]. Не вызывает сомнения, что расширение и дополнение модели Сейпера направлено на повышение эффективности терапии расстройств сна.

В соответствии с изложенным, исходя из дополненной и расширенной триггерной модели цикла «сон—бодрствование», ускорить наступление сна возможно тремя основными путями. Первый — активация систем сна за счет инициирования тормозящих ГАМКергических влияний. Второй путь заключается в ослаблении активности какой-либо одной или нескольких систем бодрствования. Третий путь направлен на инициацию непрямой индукции сна посредством изменения субъективного восприятия времени, что возможно воздействием на систему внутренних часов. Вероятно, здесь потребуется имитация более раннего подъема для достижения нужной динамики изменений концентрации экзогенного мелатонина в плазме крови [25]. Остановимся подробнее на рассмотрении имеющихся для достижения этой цели фармакологических возможностей.

Возможности регуляции системы обеспечения сна

ГАМКергическая система объединяет большинство нейронов, оказывающих тормозное действие, снижающих деятельность систем бодрствования и инициирующих функционирование систем, вызывающих переход ко сну и углубление сна. Поэтому, если идти по первому пути, то прежде всего следует обратить внимание на препараты бензодиазепинового ряда, рецепторы которых имеют определенное сродство с ГАМК-рецепторами. Согласно результатам плацебо-контролируемых исследований, выполненных по перекрестному дизайну с использованием полисомнографии, они тормозят нейроны систем бодрствования, не только сокращая время перехода к медленноволновому сну, но и повышая качество сна. Препараты бензодиазепинового ряда усиливают ингибирующее действие ГАМК на передачу нервных импульсов. Значительное количество бензодиазепиновых рецепторов расположено в медиальной части ствола мозга и во вставочных нейронах боковых рогов спинного мозга. Их функционирование направлено на уменьшение возбудимости корковых нейронов, подкорковых структур головного мозга (лимбическая система, таламус, гипоталамус), а также на торможение полисинаптических спинальных рефлексов [31]. Основной седативный эффект обусловлен влиянием на образования ствола головного мозга и неспецифические ядра медиального таламуса. Представителем препаратов бензодиазепинового ряда является клоназепам, который активно взаимодействует с постсинаптическими ГАМК_А-рецепторами лимбической системы, гипоталамуса, ствола мозга и вставочных нейронов спинного мозга, вызывая торможение межнейронной передачи. Сходными механизмами торможения нейрональной активности систем бодрствования обладают феназепам и диазепам. Основные отличия указанных препаратов бензодиазепинового ряда касаются периода полувыведения. Самый короткий зарегистрирован у феназепама; он составляет всего лишь от 6 до 12 ч, тогда как у клоназепама и диазепама максимальные его значения достигают 50 ч.

Реализация первого пути влияний на ГАМКергическую систему возможна также посредством назначения препаратов небензодиазепинового ряда. Это так называемые Z-гипнотики: зопиклон (циклопирролон), золпидем (имидазопиридин), залеплон (пиразолопиримидин). Все они относятся к небензодиазепиновым лигандам ГАМК_А-рецепторного комплекса, поскольку не имеют в структуре бензодиазепинового элемента. Хотя все же они обладают определенным сродством с бензодиазепинами. Их основной отличительной особенностью является высокая аффинность к α1-субъединице ГАМК_А-рецепторного комплекса, которая отвечает за снотворное действие. В то же время у них выявлены минимальное сродство к зонам, контролирующим нежелательные эффекты бензодиазепинов. Из-за наличия слабовыраженного сродства к другим подтипам α-субъединиц применение этих препаратов ограничено по срокам (2—4 нед). К тому же из-за наличия миорелаксирующего эффекта использование Z-гипнотиков полностью исключается в случаях апноэ во сне. Назначение Z-гипнотиков оказывает слабое влияние на последующее бодрствование, поскольку период их полувыведения не превышает 5 ч.

Блокаторы «систем бодрствования»

Гистаминергическая система объединяет большинство нейронов, использующих HIST в синаптической передаче систем бодрствования, которые расположены в туберомамиллярных ядрах гипоталамуса, других образованиях и имеют связи практически со всеми областями головного мозга. Это создает условия для реализации второго подхода влияния на регуляцию сна — снижения активности «систем бодрствования» воздействием на рецепторы HIST. Из четырех рецепторов HIST два относятся к возбуждающим (H₁ и H₂), а два — к тормозным (H₃ и H₄). Возбуждение рецепторов H₁ или H₂ инициирует АТФ-активность и повышает возбудимость нейронов. Пресинаптические ауто- и гетерорецепторы типа H₃ тормозят синтез и выделение HIST и других медиаторов, что важно для регуляции цикла «сон—бодрствование» путем образования HIST. Соединения, угнетающие деятельность гистаминергической системы, влияют на H-рецепторы, что снижает уровень бодрствования, способствует засыпанию и углублению сна [32]. Типичными блокаторами H-рецепторов являются доксиламин и дифенгидрамин, которые оказывают блокирующее действие на H₁-гистаминовые рецепторы и устраняют эффекты HIST, вызываемые при их активации. К тому же они в разной степени угнетают холинергические системы бодрствования, блокируя гистаминовые H₃-рецепторы мозга. Седативный эффект дифенгидрамина усиливается при повторных приемах, а доксиламин сокращает время засыпания, повышает длительность и улучшает качество сна, не изменяя фазы сна, он наиболее эффективен при кратковременных нарушениях сна.

Орексинергическая система расположена в латеральном и заднем гипоталамусе, ее нейроны немногочисленны, но их аксоны сильно ветвятся и иннервируют множество клеток в коре и системах бодрствования. Поскольку орексинергическая система оперирует основными медиаторами, включая ACh, глутамат, ГАМК, моноамины, а также синтезирует OR А и OR Б, она может рассматриваться для реализации третьего подхода — комплексного влияния на регуляцию сна. Орексиновые рецепторы также делятся на два вида: OX₁R и OX₂R. Рецептор OX₁R обладает более высоким аффинитетом к OR А, а OX₂R — к обоим нейропептидам. Орексинергическая система получает активирующие сигналы со стороны глутаматергической системы из дорсомедиального ядра, базальной области переднего мозга и других структур. Помимо этого, на орексинергическую систему оказывается тормозное влияние меланин- и серотонинергическими системами, норадренергическими нейронами голубоватого пятна, миндалиной и галанинергической «системой сна» преоптической области [33]. Орексинергическая система не только активирует «системы бодрствования», но и за счет отрицательных обратных связей способствует устойчивой фиксации триггера Сейпера в одном из двух устойчивых состояний. Препараты, блокирующие рецепторы OR, например суворексант, снижают активирующее влияние орексинергической системы, уменьшая ее вклад в фиксацию триггера Сейпера в крайних положениях. Другие соединения, например метилфенидат и модафинил из группы селективных ингибиторов обратного захвата NA, оказывают обратное действие и применяются при лечении больных с нарколепсией. Они через нейроны орексинергической системы активируют клетки «систем бодрствования» и повышают четкость фиксации триггера Сейпера в крайних положениях [34, 35]. К сожалению, эффекты воздействий на эту регуляторную систему не всегда предсказуемы, а порой и противоречивы.

Модулятор внутренних часов

Мелатонинергическая система. Мелатонин — гормон, вырабатываемый эпифизом, по структуре близок к серотонину. Деятельность циркадианных генераторов ритма основана на клеточных осцилляторах, распределенных по всем тканям организма и организованных иерархически. Основной пейсмекер находится в супрахиазмальном ядре (SCN). Работа пейсмекеров различных органов, периферических тканей и SCN-осцилляторов в головном мозге синхронизирована как друг с другом, так и с внешним временем. Различные задатчики времени, например свет, прием пищи, поведенческая активность и гормональные сдвиги, сбрасывают настройку циркадных часов через SCN или через прямое действие на уровне часов в тканях органов, в которых имеются рецепторы мелатонина. Считается, что активность последнего в отношении рецепторов MT₁, MT₂ и MT₃ обусловливает его снотворные свойства, поскольку эти рецепторы (в основном MT₁ и MT₂) участвуют в регуляции циркадных ритмов и инициации сна. В связи с ролью мелатонина в регуляции сна и циркадных ритмов, а также с возрастным снижением его выработки, применение мелатонина может эффективно повышать качество сна, особенно у пациентов старше 55 лет с первичной инсомнией. Кроме того, известно, что эффективность препаратов мелатонина возрастает по мере уменьшения его эндогенной секреции [2, 26].

Мелатонин как эндогенный хронобиологический регулятор используется в качестве пищевой добавки при лечении нарушений сна, включая инсомнию, парасомнию и др., а также циркадных ритмов. Однако короткий период полувыведения и быстрый метаболизм мелатонина сужают возможности его применения в качестве лекарственного средства. Тем не менее такие мелатонинергические препараты, как мелаксен, рамелтеон, агомеланин, тазимелтеон, широко используются в различных клинических ситуациях и заменяют производные бензодиазепинов при лечении инсомнии, а также в тех случаях, когда необходимо корректировать изменившийся биологический ритм, воздействуя на регуляцию эндогенных ритмов, возможно, в комплексе с другими препаратами.

Препараты, комплексно влияющие на регуляцию цикла «сон—бодрствование»

Комплексное влияние на регуляцию сна является одним из наиболее эффективных путей нормализации механизмов цикла «сон—бодрствование». Назначение двух препаратов, дополняющих действие друг друга, эффективнее, чем монотерапия. Однако индивидуальный подбор препаратов и трудности отслеживания всех нюансов полученных эффектов затрудняют использование третьего из описанных выше подходов по комплексному влиянию на «системы бодрствования» и «системы сна». Тем не менее в качестве удачного примера подхода к терапии расстройств сна следует отметить фиксированный комбинированный препарат Левросо Лонг (дифенгидрамин + мелатонин). Это лекарственное средство комплексного влияния, относится к группе N05CX — снотворные и седативные препараты, кроме барбитуратов, в комбинации с другими препаратами. Действующие вещества — дифенгидрамина гидрохлорид и мелатонин пролонгированного высвобождения. Оба компонента препарата способствуют облегчению симптомов бессонницы — дифенгидрамин блокирует H₁-гистаминовые рецепторы гистаминергической системы бодрствования, а мелатонин оказывает адаптогенное, седативное, снотворное действие. В совокупности это способствует еще более полной нормализации ночного сна.

Данные клинического исследования показали, что комплексное действие обоих компонентов у пациентов с бессонницей в течение 10 дней продемонстрировало значимый клинический эффект в виде уменьшения тяжести бессонницы, улучшения качества сна, ускорения засыпания и увеличения продолжительности сна, с преимуществом по большинству оцениваемых показателей сна по сравнению с дифенгидрамином 50 мг, и по некоторым показателям по сравнению с мелатонином 3 мг [36]. Качество сна при оценке при помощи Питтсбургского опросника улучшилось к 10-му дню терапии. Длительность засыпания сокращалась на ~30 мин к 7-му дню лечения и на ~37 мин к 10-му дню. Продолжительность сна увеличилась на 7-й день терапии более чем на 1,5 ч, а к 10-му дню — более чем на 2 ч. К 7-му дню терапии более чем на 20% увеличилось число пациентов без ночных пробуждений, к 10-му дню доля таких пациентов составила >50% (p<0,05). Применение обеих дозировок привело к существенному улучшению состояния пациентов при пробуждении на 7-й и 10-й дни лечения. По Лидскому опроснику оценки сна показано существенное улучшение состояния пациентов после пробуждения как на 7-й, так и на 10-й день лечения. Левросо Лонг показал выраженное (1 балл) улучшение по клиническому впечатлению от лечения (CGI-I). Клинический эффект препарата достиг статистической значимости превосходства над монотерапией его компонентами.

Таким образом, фиксированная комбинация Левросо Лонг оказалась более эффективной, чем дифенгидрамин, при оценке по индексу тяжести инсомнии, качеству сна по Лидскому опроснику оценки сна, уменьшению количества ночных пробуждений, качеству пробуждения без значимых различий по длительности и качеству засыпания, а также продолжительности сна. В результате исследования было также выявлено, что фиксированная комбинация хорошо переносилась, частота нежелательных явлений на фоне применения, по сравнению с группой препарата мелаксен, была незначительно выше, а по сравнению с группой препарата димедрол — существенно ниже.

Одна таблетка препарата содержит 25 мг дифенгидрамина и 3 мг мелатонина пролонгированного высвобождения, его применение показано у пациентов старше 18 лет для лечения нарушений сна, прием препарата за 30—40 мин до отхода ко сну [37].

Заключение

Пересмотр взглядов на регуляцию цикла «сон—бодрствование» — закономерный процесс, обусловленный внедрением новых прогрессивных методов изучения физиологических процессов в организме. Уход от теории о ведущей роли РФ сна был неизбежен, а представления об активирующих и синхронизирующих системах головного мозга находят все новое и новое подтверждение. Понимание того, что установление химической природы «систем бодрствования» и «систем сна» порождает противоречия в традиционной связке активация—возбуждение, потому что зачастую одни и те же медиаторы и модуляторы активности рецепторов могут принимать участие как в процессах возбуждения, так и в торможения. Кроме того, рассмотрение процессов возбуждения или торможения нейронов ЦНС без учета их связи с глиальными клетками и неклеточной средой мозга уже не отличается полнотой. Это касается как процессов бодрствования, так и развития сна. Однако без обобщения, моделирования и понимания механизмов цикла «сон—бодрствование» невозможно двигаться вперед. Пришедшая на смену теории о роли РФ сна модель триггера Сейпера позволяет объяснить многое из полученных в последние годы сведений о процессах сна. Однако и она, как и любая модель, требует уточнения и дополнения. В связи с этим заслуживают особого внимания дополнения к этой модели, расширяющие возможности использования ее положений в клинической практике [26]. Указанные дополнения триггера Сейпера позволяют связать воедино представления об активирующе-синхронизирующих влияниях в ЦНС с гипоталамо-эпифизарными механизмами регуляции эндогенной циркадианной ритмики. Благодаря этому понимание природы цикла «сон—бодрствование» выходит на новый, более высокий уровень. В свою очередь это позволяет задействовать все три из намеченных методологических подходов для создания комплексных схем эффективной фармакотерапии расстройств сна. Несмотря на имеющиеся трудности на этом пути, не вызывает сомнения, что дальнейшие усилия в этом направлении увенчаются успехом.

Статья подготовлена при поддержке ООО «НоваМедика», Россия.

The article prepared with support NovaMedica LLC, Russia.