Высокая распространенность нейродегенеративных заболеваний в целом и болезни Альцгеймера (БА) в частности, отсутствие методов патогенетического лечения и неблагоприятный прогноз делают актуальным выявление закономерностей их развития, которое может стать ключом к поиску эффективных методов лечения и профилактики. В настоящее время все большее значение придается взаимодействию нейронов головного мозга (ГМ) с астроцитами с точки зрения изучения патогенеза, а в дальнейшем — разработки методов предупреждения, ранней диагностики и лечения нейродегенеративных заболеваний. Имеющиеся данные позволили продемонстрировать роль астроцитов, нарушения циркадианных ритмов, режима сна и бодрствования, а также светового загрязнения в развитии БА. На основании анализа опубликованных работ представляется целесообразным рассмотреть возможные механизмы синхронизации и десинхронизации указанных процессов.
Астроциты, нейроны и нейроваскулярная единица (НВЕ)
Астроциты — это специализированные глиальные клетки, вид которых напоминает остроконечную звезду, что стало причиной введения M. Lenhossék в 1895 г. данного термина (астроцит — αστρον κψτοσ; astron — звезда и kytos — клетка, т.е. звездообразная клетка) [1], который в дальнейшем был популяризирован известным ученым Сантьяго Рамон-и-Кахалем [2]. Несмотря на то что изначально данным клеткам отводилась роль заполнения промежутков между нейронами, дальнейший анализ взаимодействия астроцитов и нейронов привел к пониманию их более важной роли в механизмах функционирования ГМ и появлению концепции трехстороннего синапса, состоящего из двух нейронов и астроцита, который своими отростками охватывает синаптическую щель и поглощает из нее часть нейромедиатора, регулируя, таким образом, синаптическую передачу. В настоящий момент известно, что астроциты экспрессируют рецепторы таких нейротрансмиттеров, как глутамат, ГАМК, дофамин, серотонин, АТФ/аденозин, ацетилхолин, что характеризует способность астроцитов воспринимать многочисленные сигналы со стороны различных нейронов и интегрировать их, обеспечивая высокую вариабельность астроцитарных ответов, причем активация данных рецепторов приводит к повышению внутриклеточного уровня кальция в астроцитах, который стимулирует высвобождение глиотрансмиттеров — глутамата и АТФ/аденозина [3].
Отмечен факт так называемой рециркуляции нейротрансмиттеров, известный как цикл глутамат/ГАМК-глутамин, который необходим для поддержания нейротрансмиссии, причем параметры рециркуляции нейротрансмиттеров тесно связаны с энергетическим метаболизмом астроцитов. В ходе нейродегенеративных процессов (наример, БА) астроциты подвергаются обширному метаболическому ремоделированию, которое влияет на цикл глутамат/ГАМК-глутамин. Метаболические изменения в астроцитах при БА лишают нейроны метаболической поддержки, тем самым способствуя синаптической дисфункции и прогрессированию нейродегенерации. Кроме того, при БА нарушаются некоторые специфичные для астроцитов компоненты цикла глутамат/ГАМК-глутамин, включая синтез глутамина и синаптическое поглощение нейротрансмиттеров [4].
На данный момент выделяют следующие функции астроцитов:
— обеспечение формирования гематоэнцефалического барьера (ГЭБ);
— поддержание гомеостатического ионного баланса;
— обеспечение метаболической поддержки нейронов.
Кроме указанных функций, астроциты также напрямую связаны с глутаматергической синаптической передачей, поскольку служат основным инструментом поглощения синаптически высвобождаемого глутамата, а также модулируют синаптическую пластичность, в значительной степени за счет высвобождения глутамата [5].
Между тем в свете современных исследований есть основания полагать, что спектр функций астроцитов намного шире. Так, необходимо отметить, что комплекс «нейрон—астроцит» функционирует изолированно только в эксперименте, тогда как в живом организме их взаимодействие оказывается более сложным и происходит в рамках НВЕ, в которой нейроны и астроциты взаимодействуют с другими клетками ГМ человека. НВЕ представляет собой сложную структуру, которая способствует доставке питательных веществ и выведению метаболических отходов в ГМ. Анатомической основой НВЕ является кровеносный сосуд, обеспечивающий непрерывное снабжение ГМ кислородом и питательными веществами, регуляцию функционирования которого обеспечивают следующие типы клеток, входящих в НВЕ:
— эндотелиальные клетки, которые окружают сосуд, образуя ГЭБ, и являются внутренней стенкой периваскулярного пространства, заполненного цереброспинальной жидкостью (ЦСЖ), эффективная циркуляция которой обеспечивает выведение отходов в рамках модели лимфодренажной системы ГМ [6];
— астроциты, которые составляют наружную стенку периваскулярного пространства, образованного концевыми ножками астроцитов и являющегося барьером между периваскулярным пространством и нейронами, регулируя обмен жидкости через каналы аквапорина-4 (AQP4);
— гладкомышечные клетки (или перициты на уровне капилляров), которые окружают эндотелиальные клетки и регулируют расширение/сужение сосудов, обеспечивая соответствие поступления кислорода местным метаболическим потребностям [7].
Таким образом, взаимодействие астроцитов и нейронов, а также других клеток в рамках НВЕ обеспечивает функционирование нервной системы «в пространстве», однако для полноценного понимания данного вопроса необходимо также описать функционирование нервной системы «во времени», важнейшим параметром которого является циркадианный ритм.
Астроциты и циркадианный ритм
Циркадианный ритм — это эндогенно регулируемый ежедневный физиологический цикл, который адаптирует нас к световому дню и ночи. Наиболее очевидным проявлением данного ритма является чередование сна и бодрствования, в основе которого лежит множество вегетативных и метаболических процессов, обеспечивающих эффективное круглосуточное функционирование как ГМ, так и всего организма в целом. Эти ежедневные ритмы генерируются внутренним механизмом синхронизации, причем нарушение данного механизма (десинхроноз — прим. авт.), возникающее из-за сменной работы, генетических вариаций, прогрессирующего старения и нейродегенерации, приводит к значительным нарушениям в состоянии здоровья [8].
Основным циркадным водителем ритма в организме человека является супрахиазматическое ядро (СХЯ) гипоталамуса, состоящее из 20 000 нейронов и 2000 глиальных клеток, которые располагаются на вершине перекреста зрительных нервов. Циркадианная программа функционирования СХЯ подчиняется солнечному времени путем получения по ретиногипоталамическому тракту информации от светочувствительных ганглиозных клеток сетчатки и их фотопигмента меланопсина [8]. По данным A. Patton и соавт. [9], при выделении ex vivo СХЯ поддерживает точные циркадианные ритмы молекулярной, электрической и метаболической активности, а нейроны СХЯ являются ГАМКергическими.
Хотя ранее клеточное хронометрирование рассматривалось как результат функционирования преимущественно нейронов, согласно данным M. Brancaccio и соавт. [10], которые объединили результаты исследования in vivo на мышах с анализом ex vivo циркадианных свойств срезов СХЯ, в которых сохраняется целостность глиальных и нейрональных аналогов, было показано, что у циркадианных часов СХЯ есть два «циферблата» — дневной и ночной, и нейроны составляют только «дневную половину» часов СХЯ, будучи активными в течение циркадианного дневного времени, тогда как «ночная половина» часов СХЯ представлена астроцитами, которые активны в ночное циркадианное время, когда они подавляют активность нейронов СХЯ путем регуляции уровня внеклеточного глутамата. Также в исследованиях M. Brancaccio и соавт. [10] было показано, что фармакологическое вмешательство в высвобождение астроцитами глутамата или ингибирование специфических субъединиц рецепторов NMDA (NMDAR) (NR2C), экспрессируемых в дорсальной части СХЯ, подавляет электрические и молекулярные циркадианные колебания внутри СХЯ и десинхронизирует его нейронный контур, тем самым показывая, что астроциты необходимы для точного циркадианного хронометража.
Важная роль в генерации циркадианного ритма также принадлежит мелатонину. Мелатонин передает циркадную информацию по всему организму и стабилизирует циркадианные ритмы. Концентрация мелатонина демонстрирует четкий суточный ритм, достигая максимума ночью во время всей продолжительности темного периода суток, поскольку биосинтез мелатонина немедленно подавляется светом [11].
Таким образом, можно сделать вывод, что циркадианный ритм и его хронометраж на уровне СХЯ возникают благодаря синхронному и гармоничному взаимодействию нейронов и астроцитов СХЯ не только в пространстве НВЕ, но и во времени циркадианного ритма, важными проявлениями которого являются сон и бодрствование.
Ночная жизнь астроцитов
Основополагающим исследованием, показавшим связь между астроцитами интерстиция ГМ, циркуляцией жидкостей ГМ и сном, стала работа L. Xie и соавт. [12], в которой было показано, что естественный сон либо анестезия у мышей приводят к увеличению интерстициального пространства ГМ и циркуляции ЦСЖ на 60%, увеличивая удаление нейротоксичных продуктов жизнедеятельности, накапливающихся в ГМ во время бодрствования. Поскольку интерстициальное пространство ГМ в значительной мере заполнено астроцитами, закономерно возник вопрос: есть ли прямая связь между увеличением интерстициального пространства и функционированием астроцитов?
В работе отечественных ученых D. Postnov и соавт. [6] связывается уменьшение объема астроцитов во время сна с увеличением интерстициального пространства ГМ и ускорением его очистки от метаболитов, а также демонстрируется связь данного механизма со степенью экспрессии водных каналов AQP4 на отростках астроцитов. Правильность подобного механизма подтверждается исследованием J. Iliff и соавт. [13], которые продемонстрировали, что у животных, в астроцитах которых отсутствует AQP4, происходит снижение интерстициального клиренса ЦСЖ примерно на 70%. Также D. Postnov и соавт. [6] в упомянутой выше работе показали, что во время сна кальциевая активность астроцитов снижается по сравнению с бодрствованием, а ее повышение предшествует переходу от сна к бодрствованию.
В исследовании A. Brockett и соавт. [14] показано, что астроциты вносят важный вклад в когнитивную пластичность путем высвобождения Ca2+-связывающего белка, который в свою очередь усиливает скоординированные колебания нейронной активности.
В работе L. Bojarskaite и соавт. продемонстрирована важная роль астроцитарной передачи сигналов Ca2+ в регуляции медленноволнового сна, а также то, что усиление астроцитарной передачи сигналов Ca2+ предшествует переходу от медленноволнового сна к бодрствованию. Ими также было установлено, что генетическое устранение астроцитарного сигнального пути Ca2+ нарушает медленный сон и приводит к увеличению количества микропробуждений и аномальным мозговым ритмам [15]. Также в исследовании A. Ingiosi и соавт. было показано, что активность астроглиального кальция пропорциональна потребности во сне и является компонентом гомеостаза сна [16].
В целом D. Postnov и соавт. предлагают рассматривать уровень астроцитарного кальция как меру активности астроцитов, а дисфункцию астроцитов в целом и нарушение динамики концентрации в них кальция — как отражение когнитивных нарушений и БА [6].
Помимо кальция, важная роль принадлежит астроцитарному калию, поскольку, по мнению A. Bellot-Saez и соавт. [17], астроциты являются важным звеном поддержания гомеостаза K, а модуляция способности астроцитов забирать K из внеклеточной среды представляет собой потенциальный механизм настройки нейронных колебаний.
В связи с данными фактами возникает вопрос: если в астроците изменяется уровень кальция при взаимодействии с нейромедиатором из синапса, с одной стороны, а с другой — уровень кальция в астроците меняется во время сна, приводя к изменению конфигурации отростков астроцитов, увеличению объема интерстициального пространства, что приводит к ускорению дренажа через интерстиций ГМ, то могут ли два данных процесса быть синхронизированы между собой? Иными словами, могут ли астроциты напрямую синхронизировать нейромедиаторную и микроциркуляторную системы ГМ в различных состояниях сна и бодрствования? На данный момент на этот вопрос нет однозначного ответа, однако есть косвенные свидетельства подобной синхронизации.
Так, в исследовании N. Fultz и соавт. [18] была продемонстрирована связь между электрофизиологической активностью ГМ и характером циркуляции ЦСЖ во время сна, когда вслед за медленными волнами ГМ следовали гемодинамические колебания, связанные с потоком ЦСЖ.
В работе G. Barisano и соавт. [19], по результатам двукратного проведения МРТ ГМ в разное время суток у одних и тех же людей было показано, что объем ПВП во второй половине дня превышает аналогичный объем ПВП на снимке, проведенном в первой половине дня, что свидетельствует о циркадианных колебаниях периваскулярной жидкости. Эти изменения, по мнению G. Barisano и соавт., могут быть связаны с циркадианными колебаниями кровяного давления и/или дыхания, двумя регуляторами периваскулярного тока или циркадной регуляцией кровотока с помощью AQP4, водного канала, поддерживающего транспорт жидкости из периваскулярного пространства в паренхиму ГМ.
В обзоре A. Gędek и соавт. [20] по данным полисомнографии и МРТ ГМ было показано, что общее количество и объем периваскулярного пространства базальных ганглиев отрицательно коррелируют с продолжительностью фазы сна N3. Это говорит о том, что более короткое время сна связано с неэффективным дренажем ГМ, что может привести к расширению периваскулярных пространств.
В исследовании O. Semyachkina-Glushkovskaya и соавт. [21] активация лимфодренажной системы ГМ связывается с состоянием глубокого сна и открытием ГЭБ, которые демонстрируют связь с нейронной активностью ГМ. Также в данной публикации предлагается считать низкочастотный паттерн электроэнцефалографии биомаркером активации лимфодренажной системы ГМ, поскольку медленные колебания (дельта-волны) могут способствовать эффективному притоку жидкости в паренхиму ГМ и выведению из ГМ продуктов метаболизма. Также авторы предполагают, что открытие ГЭБ может влиять на активность электроэнцефалограммы прямым и косвенным образом, в том числе через электрофизиологические свойства эндотелиальных клеток ГМ.
Таким образом, косвенные свидетельства подтверждают синхронизацию нейромедиаторной и микроциркуляторной/лимфодренажной систем ГМ, с одной стороны, а также внешней среды и внутренней среды организма — с другой, причем все эти процессы происходят при непосредственном участии астроцитов, что не может быть простой случайностью.
Световое загрязнение как причина десинхроноза и фактор нейродегенерации
Одним из важных факторов нейродегенерации может являться феномен светового загрязнения. По данным S. Bará и F. Falchi [22], световое загрязнение — это изменение естественного уровня темноты из-за повышенной световой нагрузки в ночное время в результате деятельности человека. Временная динамика светового загрязнения свидетельствует о том, что существует долгосрочная тенденция его увеличения в диапазоне 7—10% в год, причем одной из особенностей светового загрязнения является спектральный сдвиг излучаемого света в сторону более коротких (голубых) волн. Желтоватые и оранжевые лампы HPS с низкой коррелированной цветовой температурой (1900—2200 К) широко заменяются белыми светодиодами с более высоким содержанием синего и более высокой коррелированной цветовой температурой (3000—5000 К). Важность данного показателя для здоровья человека продемонстрирована в ряде исследований.
Так, в 1998 г. был обнаружен новый тип фоторецепторов в человеческом глазу, который позже был идентифицирован как особенно чувствительный к синему свету. Важно отметить, что эти новые фоторецепторы называются внутренними светочувствительными ганглиозными клетками сетчатки, содержат фотопигмент меланопсин и напрямую взаимодействуют с ГМ. Фоторецепторы внутренних светочувствительных ганглиозных клеток сетчатки посылают невизуальную световую информацию через ретиногипоталамический тракт в СХЯ, позволяя выровнять внутреннее биологическое время с временем внешней среды [23].
По данным J. Karska и соавт. [24], большую часть светодиодного (LED) спектра составляет синий свет с длиной волны 460 нм, и эта доля выше, чем в любой другой лампе накаливания. Спектр действия фотопигмента сетчатки меланопсина составляет 480 нм, и, как уже было сказано, также находится в синей части спектра. Избыточная интенсивность или продолжительность воздействия синего света от светодиодных излучателей (либо гаджетов) могут привести к задержке циркадной фазы, подавлению синтеза мелатонина, изменению качества сна или снижению когнитивных функций.
Циркадианные ритмы, такие как ритм выработки мелатонина, участвуют в различных аспектах сна. Хроническое воздействие света в неподходящее время, например ночью во время сменной работы, может способствовать сдвигам фазы циркадианных часов. У людей, читающих электронные книги перед сном, появляются нарушение функционирования циркадианных часов и снижение концентрации мелатонина в крови, что может серьезно повлиять на здоровье и играть важную роль в развитии хронических заболеваний [23].
По данным J. Karska и соавт. [24], существует четкая связь между световым загрязнением и процессом нейродегенерации, одним из вариантов которого является БА. В обзоре приводятся данные о роли мелатонина в патогенезе БА, который может ингибировать процессинг белка-предшественника амилоида и выработку бета-амилоида (далее — Aβ). Мелатонин также снижает Aβ-индуцированную нейротоксичность и, вероятно, улучшает клиренс Aβ через лимфодренажную систему ГМ и деградационный путь. Предполагается, что мелатонин восстанавливает холинергическую нейротрансмиссию, обычно нарушающуюся при БА. Предлагаемый механизм ингибирует индуцируемое кальцием высвобождение ацетилхолинэстеразы, которое может усиливать действие ацетилхолина. Кроме того, мелатонин также рекомендуется для ослабления измененной активности глутаматергической системы при БА посредством ингибирования рецепторов N-метил-D-аспартата. Гипотетически мелатонин или потенциальные агонисты мелатониновых рецепторов могут быть многообещающими средствами предотвращения накопления патологических белков при БА. Продолжительность и качество сна также связаны с концентрацией Aβ в ЦСЖ. При недосыпании повышенная стимуляция нейронов и астроцитов норадреналином приводит к снижению скорости объемного потока ЦСЖ и интерстициальной жидкости, что вызывает нарушение выведения Aβ и тау-белка из паренхимы ГМ [24].
По данным Y. Lee и соавт. [25], оптогенетическое (путем активации светом) ускорение частоты медленных волн усугубляет отложение амилоида и нарушает гомеостаз кальция в нейронах, при этом показано наличие положительной петли обратной связи между патологией амилоида/тау-белка и нарушениями медленноволнового сна, которые приводят к дальнейшим накоплениям амилоида и тау-белка при БА. Поскольку патология сна может возникать до отложения бляшек, нарушения медленноволнового сна, по данным Y. Lee и соавт. [25], могут служить ранним биомаркером БА, а терапевтическое воздействие на хронопатологические аспекты при БА могут привести к эффективному и своевременному лечению пациентов с данной патологией.
Заключение
Благодаря современным научным представлениям астроцит из структурной основы и функционального статиста в восприятии ученых трансформировался в полноправного партнера нейронов в вопросе обеспечения нормального функционирования ЦНС.
Астроциты и нейроны тесно взаимодействуют между собой не только в пространстве (НВЕ), но и во времени (циркадианный ритм, режим сон—бодрствование), причем синхронизация этих взаимодействий является залогом здоровья ЦНС и, возможно, более позднего проявления нейродегенерации.
Нарушение сна, избыточное бодрствование и световое загрязнение способны вызвать рассогласование взаимодействия нейронов и астроцитов, с одной стороны, а с другой — нейромедиаторной и микроциркуляторной систем ГМ.
В рамках модели НВЕ и более частного варианта взаимодействия «нейрон-астроцит» лечебное воздействие исключительно на нейронный компонент, без воздействия на астроцитарный и циркадианный, не является всеобъемлющим, полноценным и достаточным для полной, эффективной и своевременной остановки либо замедления нейродегенеративного процесса.
В процессе коррекции астроцитарной дисфункции ключевым и самым ценным ресурсом является время, поэтому лечебное воздействие на систему «нейрон-астроцит», целесообразно начинать, не дожидаясь проявлений нейронной дисфункции в виде когнитивных нарушений либо депрессии, а еще на этапе десинхронизации нейронно-астроцитарного взаимодействия, к проявлениям которого следует отнести нарушения циркадианного ритма, режима сна и бодрствования, а также микроциркуляции и дренажа в тканях ГМ.
Нельзя однозначно утверждать, что астроциты представляют собой универсальную систему-синхронизатор синаптической передачи и микроциркуляции ГМ, с одной стороны, а также элемент связи между внешней и внутренней средой организма — с другой, однако участие астроцитов во всех данных процессах не может быть объяснено простой случайностью, а их синхронизация — совпадением.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.