Ишемический инсульт (ИИ) остается одним из наиболее серьезных и распространенных неврологических заболеваний, имеющих значительные последствия для здоровья и качества жизни пациентов. ИИ — одна из ведущих причин смертности и инвалидности во всем мире [1]. Основная задача лечения острого ИИ — спасти ишемизированную, но еще жизнеспособную ткань головного мозга путем реканализации окклюзированных мозговых артерий и реперфузии зоны ишемической полутени [2, 3]. Современная стратегия лечения ИИ включает своевременное применение методов реперфузионной терапии, таких как системная тромболитическая терапия (ТЛТ) с введением алтеплазы, механическая тромбэкстракция с применением эндоваскулярных устройств или сочетание двух этих методов (этапная реперфузия) [4—7]. Биоаналог оригинальной алтеплазы (препарат Ревелиза) стал доступен для пациентов с ИИ в Республике Беларусь с 2022 г. Ревелиза (АО «Генериум», Россия) создана в соответствии с правилами разработки и регистрации биоаналогичных препаратов, доказана ее сопоставимость с оригинальной молекулой алтеплазы (Актилизе) по физико-химическим, биологическим свойствам, параметрам иммуногенности, фармакодинамики и фармакокинетики, также была показана сопоставимость клинической безопасности и эффективности [8—11]. В России Ревелиза зарегистрирована с 2018 г. [12]. Применение препарата у пациентов с ИИ показало высокую эффективность и безопасность, при этом полученные результаты соотносились с опубликованными данными регистровых наблюдений для оригинальной алтеплазы [13, 14].
Цель исследования — провести сравнительный анализ между оригинальной алтеплазой (Актилизе) и ее биоаналогом (Ревелиза) по параметрам эффективности и безопасности в условиях реальной клинической практики в Республике Беларусь.
Материал и методы
Проведен анализ результатов лечения больных с острым ИИ в условиях реальной клинической практики в ГУ «Минский научно-практический центр хирургии, трансплантологии и гематологии» — одном из крупнейших многопрофильных центров Республики Беларусь, в том числе по оказанию помощи пациентам с острыми нарушениями мозгового кровообращения. В Центре развернуто 132 койки для пациентов с инсультом, из них 12 — в отделении анестезиологии и реанимации для таких больных. С 01.01.22 в Центре ведется локальный регистр пациентов с ИИ, получивших реперфузионную терапию (ТЛТ, тромбэкстракция/тромбаспирация или этапная терапия). В период 01.01.22—10.11.22 системная ТЛТ пациентам с ИИ проводилась оригинальной алтеплазой (Актилизе), с 11.11.22 — полным биоаналогом российского производства (Ревелиза). Переход на биоаналог был обусловлен бурным ростом количества процедур системной ТЛТ и отказом производителя оригинального препарата в дополнительных поставках.
Критерии включения и невключения в исследование установлены в соответствии с показаниями и противопоказаниями для проведения реперфузионной терапии согласно инструкциям к препаратам и в соответствии с Постановлением Минздрава Республики Беларусь от 18.01.18 №8 «Об утверждении клинического протокола «Диагностика и лечение пациентов с неврологическими заболеваниями (взрослое население)» [4], а также в соответствии с клиническими рекомендациями Евросоюза [6] и США [7]. Показания или противопоказания для проведения рентгеноэндоваскулярных вмешательств определялись в соответствии с клиническими рекомендациями Минздрава России «Ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака у взрослых». ID:171. 2021 [5].
Объем диагностических мероприятий при поступлении в приемное отделение включал неврологический осмотр с оценкой по шкале инсульта Национальных институтов здоровья США (NIHSS) и модифицированной шкале Рэнкина (англ.: modified Rankin Scale, mRS) при госпитализации и на момент, предшествующий появлению симптомов инсульта (pre-mRS), КТ головного мозга в период не более 20 мин от момента госпитализации с оценкой по шкале Alberta для оценки ранних КТ-изменений при инсульте (англ.: Alberta Stroke Program Early CT score, ASPECTS). По показаниям пациентам выполнялись КТ-ангиография брахиоцефальных и интракраниальных артерий и КТ-перфузия. До поступления в стационар бригадами скорой медицинской помощи всем больным выполнялась электрокардиография и определялся уровень глюкозы в крови. Всем пациентам выполнялась КТ головного мозга в сроки 22—36 ч от появления симптомов ИИ с оценкой наличия и выраженности геморрагической трансформации (ГТ) в соответствии с критериями European Cooperative Acute Stroke Study III [15]. При завершении лечения в отделении оценивался клинический исход по шкале mRS, который считался оптимальным при достижении пациентом 0—1 балла и благоприятным — 0—2 балла.
Для анализа выбраны два одинаковых (314 дней) промежутка времени: 01.01.22—10.11.22 и 11.11.22—20.09.23. За период 01.01.22—10.11.22 в Центр был госпитализирован 1681 пациент с острым ИИ, за период 11.11.22—20.09.23 — 1454. Снижение числа пациентов обусловлено завершением во втором квартале 2022 г. пандемии COVID-19 и возвращением коечного фонда больничных организаций здравоохранения к обычным задачам.
Из 1681 пациента 01.01.22—10.11.22 реперфузионная терапия была проведена 272 (16,2%), из них ТЛТ — 223 (13,3%), тромбэкстракция/тромбаспирация — 19 (1,1%), этапная реперфузия — 30 (1,8%). Из 223 пациентов в период терапевтического окна (0—4,5 ч от появления симптомов) ТЛТ получили 205, в период 4,5—9 ч — 18. Системная ТЛТ в этой группе проводилась препаратом Актилизе.
Из 1454 пациентов 11.11.22—20.09.23 реперфузионная терапия проведена 339 (23,3%), из них ТЛТ — 239 (16,4%), тромбэкстракция/тромбаспирация — 36 (2,5%), этапная терапия — 64 (4,4%). Из 239 пациентов в период 0—4,5 ч от появления симптомов ТЛТ получили 215, в период 4,5—9 ч — 24. Системная ТЛТ в этой группе проводилась препаратом Ревелиза.
Таким образом, были сформированы 2 группы: 1-я — 205 пациентов, получивших ТЛТ препаратом Актилизе в период 0—4,5 ч от появления симптомов инсульта, 2-я — 215 пациентов, получивших ТЛТ препаратом Ревелиза в период 0—4,5 ч.
Статистический анализ выполнен с использованием программного пакета IBM SPSS Statistics 27. Проверка данных на соответствие закону нормального распределения проводилась с помощью критерия Шапиро—Уилка (W-тест). Результаты исследования представлены в виде медианы (Me) и межквартильного интервала (Me [Q25%; Q75%]). Для проверки различий оцениваемых параметров использованы критерии Манна—Уитни и χ2.
Результаты
В когортное ретроспективное исследование были включены 420 пациентов (219 (52,1%) мужчин и 201 (47,9%) женщина в возрасте 69,0 [61,0; 76,0] года). В 1-й группе возраст пациентов находился в диапазоне от 15 до 93 лет и составил 68,0 [60,0; 75,0] года. Во 2-й группе возраст был в диапазоне от 17 до 95 лет и составил 69,0 [62,0; 79,0] года (табл. 1).
Значения оценки состояния по показателю pre-mRS 0 баллов имели место у 278 (67,2%) пациентов, 1 балл — у 81 (19,3%), 2 балла — у 37 (8,8%), 3 балла — у 19 (4,5%), 4 балла — у 5 (1,2%). Несмотря на то что у большинства пациентов в обеих группах преморбидная инвалидизация отсутствовала, число пациентов с инвалидизацией до развития ИИ во 2-й группе было больше (n=83, 38,6%), чем в 1-й (n=62, 28,3%). Распределение пациентов по выраженности преморбидной инвалидизации представлено в табл. 1.
Значения по шкале ASPECTS при поступлении в 7 баллов имелись у 27 (6,4%) пациентов, 8 баллов — у 27 (6,4%), 9 баллов — у 23 (5,5%), 10 баллов — у 343 (81,7%). В обеих группах диапазон оценок по шкале ASPECTS составил от 7 до 10 баллов. Распределение пациентов в зависимости от оценки по шкале ASPECTS представлено в табл. 1. Во всех группах у большинства пациентов отсутствовали ранние признаки повреждения мозга.
Таблица 1. Характеристика наблюдавшихся пациентов на момент госпитализации
| Характеристика | 1-я группа (n=205) | 2-я группа (n=215) | p |
| Пол | |||
| женский, n (%) | 94 (45,85) | 106 (49,30) | |
| мужской, n (%) | 111 (54,15) | 109 (50,70) | |
| Возраст, годы, Me [Q25%; Q75%] | 68,0 [60,0; 75,0] | 69,0 [62,0; 79,0] | 0,045 |
| Значения показателя pre-mRS, баллы | |||
| в группе в целом, Me [Q25%; Q75%] | 0,0 [0,0; 1,0] | 0,0 [0,0; 1,0] | 0,01 |
| pre-mRS=0, n (%) | 147 (71,7) | 132 (61,4) | |
| pre-mRS=1, n (%) | 43 (21,0) | 38 (17,7) | |
| pre-mRS=2, n (%) | 9 (4,4) | 28 (13,0) | |
| pre-mRS=3, n (%) | 5 (2,4) | 13 (6,0) | |
| pre-mRS=4, n (%) | 1 (0,5) | 4 (1,9) | |
| Значения по шкале NIHSS, баллы | |||
| в группе в целом, Me [Q25%; Q75%] | 10,0 [6,0; 15,0] | 7,0 [5,0; 12,0] | 0,005 |
| NIHSS =1—5, n (%) | 50 (24,4) | 58 (27,0) | |
| NIHSS=6—15, n (%) | 111 (54,1) | 131 (60,9) | |
| NIHSS=16—25, n (%) | 41 (20,0) | 25 (11,6) | |
| NIHSS=26 и более, n (%) | 3 (1,5) | 1 (0,5) | |
| Значения по шкале ASPECTS, баллы | |||
| ASPECTS=10, n (%) | 176 (85,9) | 167 (77,7) | |
| ASPECTS=9, n (%) | 6 (2,9) | 17 (7,9) | |
| ASPECTS=8, n (%) | 9 (4,4) | 18 (8,4) | |
| ASPECTS=7, n (%) | 14 (6,8) | 13 (6,1) | |
На момент госпитализации значения по шкале NIHSS для всех пациентов составили 8 [5; 13] баллов, диапазон значений — от 1 до 27 баллов. В 1-й группе значения по шкале NIHSS составили 10 [6; 15] баллов, во 2-й — 7 [5; 12] баллов. Статистически значимое различие (p=0,005) наблюдалось за счет разницы числа пациентов со значениями по шкале NIHSS 16—25 баллов: 41 (20,0%) пациент в 1-й группе против 25 (11,6%) — во 2-й группе.
Таким образом, на момент поступления пациенты были сопоставимы по полу, возрасту, оценке по шкале ASPECTS. При оценке по шкале NIHSS было выявлено статистически значимое различие за счет большего числа пациентов со значениями по шкале NIHSS 16—25 баллов в 1-й группе. Выявлено статистически значимое преобладание числа пациентов с преморбидной инвалидизацией во 2-й группе.
На момент выписки в 1-й группе значения показателя mRS составили 2 [1; 4] балла, во 2-й группе — 2 [1; 3] балла (p=0,816). Доля пациентов, достигших оптимального исхода (mRS=0—1 балла), была сопоставима: 41,5 и 42,8% в 1-й и 2-й группах соответственно. Доля пациентов, которые достигли благоприятного исхода (mRS=0—2 балла), также значимо не отличалась (64,9 и 62,6%). Сведения о распределении количества больных по величине показателя mRS в обеих группах представлены в табл. 2 и на рисунке.
Таблица 2. Эффективность и безопасность ТЛТ
| Характеристика | 1-я группа (n=205) | 2-я группа (n=215) | p |
| Шкала mRS, баллы | |||
| mRS, Me [Q25%; Q75%] | 2,0 [1,0; 4,0] | 2,0 [1,0; 3,0] | 0,816 |
| mRS=0—1 (оптимальный результат); n (%) | 85 (41,5) | 92 (42,8) | |
| mRS=2; n (%) | 48 (23,4) | 41 (19,1) | |
| mRS=3; n (%) | 14 (6,8) | 33 (15,3) | |
| mRS=4; n (%) | 13 (6,3) | 20 (9,3) | |
| mRS=5; n (%) | 16 (7,8) | 14 (6,5) | |
| mRS=6 (летальный исход); n (%) | 29 (14,1) | 15 (7,0) | 0,002 |
| ГТ | |||
| нет ГТ, n (%) | 176 (85,9) | 195 (90,7) | 0,085 |
| ПК1-ПК2, n (%) | 20 (9,7) | 10 (4,7) | <0,001 |
| ПГ1-ПГ2, n (%) | 9 (4,4) | 10 (4,7) | |
Выраженность инвалидизации у обследованных больных при выписке из стационара, шкала mRS, %.
ГТ отсутствовала у 176 (85,9%) пациентов 1-й группы и 195 (90,7%) — 2-й. Распределение по группам пациентов, у которых определялись петехиальные кровоизлияния 1-го или 2-го типов (ПК1-ПК2) или паренхиматозные гематомы 1-го или 2-го типов (ПГ1-ПГ2), представлено в табл. 2.
При сопоставимой эффективности в достижении оптимального клинического исхода у пациентов с ИИ после ТЛТ в терапевтическом окне 0—4,5 ч оказалось, что во 2-й группе было значимо меньше летальных исходов (n=15, 7,0%), чем в 1-й (n=29, 14,1%). Частота развития геморрагических осложнений после проведенного лечения отличалась только за счет большего количества клинически незначимых петехиальных кровоизлияний в 1-й группе (p<0,001).
Обсуждение
Представленные результаты позволили оценить эффективность ТЛТ в условиях реальной клинической практики оригинальной алтеплазой и ее биоаналогом, сравнить два препарата по параметрам эффективности и безопасности в популяции пациентов с ИИ Республики Беларусь. К ограничению нашего исследования относится его ретроспективный дизайн. Выбранный нами метод сплошной выборки по временному параметру привел к некоторым различиям в базовых характеристиках сравниваемых групп. Так, было отмечено неравномерное распределение пациентов в группах по оценке по шкале NIHSS — большее число пациентов со значениями по шкале NIHSS=16—25 баллов в 1-й группе, что могло стать причиной значимой разницы в количестве летальных исходов. Ранее было продемонстрировано, что показатель NIHSS >17 баллов при поступлении является независимым предиктором внутрибольничной смерти пациентов (ОШ=1,17, 95% ДИ 1,05—1,30, p=0,004) [16]. Кроме того, анализ данных 10 242 пациентов с ИИ после системной ТЛТ продемонстрировал, что тяжесть инсульта на момент поступления может быть фактором риска развития ГТ [17]. В нашем исследовании не установлено значимого отличия количества симптомных ГТ, несмотря на базовые различия групп при оценке по шкале NIHSS. Было зарегистрировано лишь значимо большее количество незначимых петехиальных кровоизлияний в 1-й группе. Во 2-ю группу было включено больше пациентов с инвалидизацией до появления первых симптомов инсульта — число пациентов с показателем pre-mRS 2—4 балла было в 3 раза больше (n=45 и n=15 соответственно). При этом доля пациентов, достигших оптимального клинического исхода по оценке mRS (0—1 балла), при выписке значимо не отличалась: 41,5% — в 1-й группе и 42,8% — во 2-й. В целом результаты нашего исследования согласуются с ранее опубликованными данными применения алтеплазы в рутинной практике и демонстрируют высокий уровень эффективности и безопасности как для биоаналога, так и для оригинальной алтеплазы.
Заключение
Проведенный анализ продемонстрировал высокий уровень безопасности использования оригинального фибринолитика и его полного биоаналога. Сравниваемые фибринолитики обладали сопоставимой эффективностью в достижении функциональной независимости после ИИ, несмотря на более выраженную преморбидную инвалидизацию пациентов, получивших полный биоаналог алтеплазы. Полный биоаналог алтеплазы продемонстрировал статистически значимое снижение количества летальных исходов.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.