Ишемическая патология мозга является следствием сложных нейрохимических изменений в его ткани, приводящих к бесконтрольному нейроапоптозу (программируемой гибели нейронов) и некрозу клеток головного мозга. Последовательность процессов при ишемии, приводящих к гибели клеток, включает, по меньшей мере, следующие стадии (рис. 1): энергетический дефицит в клетках мозга; эксайтотоксичность; нарушение работы ионных каналов в пораженных нейронах; окислительный стресс; дисбаланс цитокинов, развитие локальных воспалительных процессов; активация каспаз и индукция апоптоза.

Традиционная фармакотерапия при инсульте направлена, как правило, на селективное изменение метаболического пути, соответствующего той или иной стадии развития патологического процесса. Но воздействие на один метаболический путь часто малоэффективно, особенно с учетом индивидуальных особенностей протекания ишемии. Например, антагонист кальция - нимодипин, который действует на L-тип кальциевых каналов, не оказывает положительного нейропротекторного эффекта у больных с острым ишемическим инсультом. Клинические испытания антагонистов глутаматных каналов (NMDA-рецепторов) показали, что они не только могут не оказывать нейропротекторных эффектов, но и приводить к психиатрическим осложнениям [43]. Поэтому успешная нейропротекторная терапия должна быть направлена на гомеостатический контроль над максимальным числом компонентов молекулярного каскада посредством применения некоторых препаратов разнонаправленного действия (плейотропных) [28, 55]. Отметим, что такой контроль практически невозможен при использовании современных синтетических препаратов. Дело в том, что подавляющее большинство синтетических препаратов являются ингибиторами только какого-либо одного фермента. При разработке этих средств редко принимается во внимание реальная сложность метаболических путей [62, 64]. В то же время в погоне за «лучшим ингибитором» фермента X, фермента Y и т.д. (более 10 000 ферментов в протеоме человека) совершенно забывается о существовании специфических молекул и ионов, которые и являются искомыми плейотропными агентами. Ими являются такие жизненно необходимые вещества с широким спектром нейротрофического воздействия, как микронутриенты (магний, кальций, витамины, микроэлементы, витаминоподобные вещества, омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты и ряд других соединений). В этой работе мы приводим биоинформационный анализ нейротрофических и нейропротекторных эффектов магния, который является кофактором более 500 белков и, тем самым, играет важную роль в поддержании биологических функций этих белков, участвующих в различных биохимических маршрутах и сигнальных каскадах.

К настоящему времени установлено, что использование препаратов магния при ишемии головного мозга характеризуется значимым нейропротекторным эффектом. Так, в эксперименте на животных применение магния (как правило, в виде внутривенных вливаний неорганических форм магния - сульфата или хлорида) сокращало объем инфаркта мозга [17], стимулировало выживание мотонейронов после повреждений седалищного нерва [31], способствовало снижению отека мозга после черепно-мозговой травмы [65]. Даже однократное внутривенное введение сульфата магния через 8 ч после травмы спинного мозга увеличивало свидетельствующие о положительных сдвигах показатели шкалы нейрореабилитации Бассо-Битти-Бреснахана к 4-й неделе эксперимента [71]. Важно отметить, что при тщательно подобранной дозировке использование такой формы магния, как его сульфат, не только эффективно, но и безопасно.

При ишемии головного мозга недостаток магния, приводящий к гипокалиемии, гипокальциемии, тетании и нарушениям сердечного ритма, может определять высокую смертность. Магниевый дефицит играет также значительную роль в развитии острого коронарного синдрома и острой ишемии головного мозга [61]. Применение мягкой гипотермии (35 °С) и магния достоверно уменьшает повреждение головного мозга при введении в течение нескольких часов после глобальной или фокальной ишемии [49]. Применение магния у пациентов с лакунарным инсультом на фоне высокого артериального давления способствует улучшению значений по шкалам Бартел, Рэнкина, способствуя повышению выживаемости пациентов [13]. Вливания кальция/магния также значительно снижали нейротоксичность таких препаратов, как оксалиплатина [38].

Следует особо отметить эффективность использования магния в акушерстве и неонатологии. Общепризнанно использование магния для токолиза при эклампсии. Кроме того, инфузии сульфата магния высокоэффективны для нейропротекции мозга плода, что отмечено в ряде крупных исследований (доказательность класса «А») и рекомендуется обществами акушеров и гинекологов различных стран. Например, Общество акушеров и гинекологов Канады рекомендует дородовое введение MgSO₄ для нейропротекции плода у женщин с высокой вероятностью преждевременных родов с 31-й недели беременности. По данным крупных исследований и кокрановских метаанализов (см. далее), дородовое применение сульфата магния снижает риск смерти или церебрального паралича новорожденного (ОШ 0,85; 95% ДИ 0,74-0,98) и тяжелой моторной дисфункции, такой как неспособность ходить без посторонней помощи (ОШ 0,60; 95% ДИ 0,43-0,83) [45]. Американский колледж акушеров и гинекологов также рекомендует использование магния при прогнозируемых преждевременных родах для снижения риска церебрального паралича у выживших новорожденных [20].

Таким образом, и экспериментальные, и клинические исследования указывают на значительный нейропротекторный эффект магния даже при однократном введении. Тем не менее молекулярно-физиологические механизмы нейропротекторного воздействия магния остаются во многом малопонятными большинству врачей.

В настоящей работе представлен анализ связи между обеспеченностью магнием и нейропротекцией в аспекте взаимодействия магния и глутаматных рецепторов с процессами энергетического обмена, вазодилатацией, апоптозом и сигнальными каскадами нейротрофических факторов. Этим вопросам посвящены отдельные разделы статьи.

Активация N-метил-D-аспартат рецепторов (NMDA-рецепторы или глутаматные рецепторы) лежит в основе быстрой синаптической передачи сигнала. Изменяя потоки натрия/калия через мембрану, NMDA-рецепторы передают электрический сигнал к эффекторным системам, влияя на процессы внимания, памяти, ассоциативного мышления [68]. Гиперактивация рецепторов глутамата приводит к чрезвычайному увеличению уровня внутриклеточного кальция, которое в свою очередь приводит к запуску программы апоптоза (программируемой клеточной смерти) и гибели нейронов - так называемый «эксайтотоксичный каскад».

При продолжительной ишемии активность NMDA-рецепторов и других рецепторов глутамата в значительной степени влияет на выживание и апоптоз нейронов. Дело в том, что глутамат и его рецепторы образуют в ЦНС сети передачи возбуждающих сигналов. В норме при избытке глутамата цепь обратных связей посылает сигнал, направленный на снижение синтеза и секреции глутамата. При ишемии происходит механическое повреждение отдельных частей сети нейронов, что приводит к бесконтрольной секреции глутамата вследствие механического разрыва обратных связей в нейронной сети. Чрезвычайный избыток глутамата концентрируется вокруг уже погибших нейронов и стимулирует апоптоз еще сохранившихся клеток [4]. Если процесс не остановить, то будут происходить постепенное расширение зоны пенумбры и прогредиентная гибель нервной ткани.

Именно NMDA-рецепторы опосредуют все негативные последствия сверхизбытка глутамата, локализованного в зоне пенумбры. NMDA-рецепторы представляют собой достаточно сложные молекулярные машины (рис. 2), являющиеся ионотропными рецепторами, т.е. активация рецепторов этого типа приводит к изменениям в потоках различных ионов через мембрану клетки.

В неактивированной форме канал рецептора закрыт ионом магния. Он удаляется при деполяризации постсинаптической мембраны, на которой находится рецептор. Одновременно с этим для функционирования рецептора должен поступить в синаптическую щель глутамат. В норме такая активация рецептора вызывает открытие ионного канала, что ведет к притоку в клетку Na⁺ и Ca²⁺. Ионы кальция, вошедшие через канал NMDA-рецептора, активируют Са-зависимую протеинкиназу II (CaMK-II), которая запускает процессы синаптической пластичности. При чрезвычайно высоком избытке глутамата, характерном для ишемии, протеинкиназа CaMK-II гиперактивируется и начинает неспецифическое фосфорилирование нейрональных белков, нарушая, тем самым, регуляцию всех клеточных процессов, в том числе ингибирование апоптоза. Как результат, апоптотический каскад активируется и нейрон погибает.

Казалось бы, блокирование глутаматных рецепторов специально разработанными молекулами-ингибиторами должно иметь значимый нейропротекторный эффект при ишемии головного мозга. Однако клинические испытания антагонистов NMDA-рецепторов не привели к сколько-нибудь значимым результатам [2, 9] как в смысле эффективности (в клинике данные препараты не влияли на апоптоз нейронов в пенумбре), так и безопасности (регистрировались психотропные побочные эффекты).

Существует более физиологическая стратегия остановки эксайтотоксичного каскада - ингибирование NMDA-рецепторов магнием. Структура NMDA-рецепторов устроена так, что рецепторы блокируются ионами магния и будут реагировать на глутамат только при удалении магний-индуцированной блокады [43]. Магний - антагонист NMDA-рецепторов (рис. 3) и блокирует ионные каналы NMDA-рецепторов в зависимости от разности потенциалов на клеточной мембране.

При экспериментальной ишемии инфузия MgSO₄ приводит к более низкой секреции глутамата нейронами; число погибших при ишемии нейронов значительно уменьшалось [37]. Использование антагонистов NMDA-рецепторов показало, что одним из механизмов нейропротекторного действия магния действительно является блокада NMDA-рецепторов.

Инъекции N-метил-D-аспартата (NMDA) в область стриатума новорожденных животных снижали массу полушарий на 31±3%. Разовые дозы сульфата магния, введенные внутрибрюшинно через 15 мин после NMDA, дозозависимо снижали тяжесть NMDA-индуцированного повреждения мозга (2 ммоль/кг - на 29±11%, 4 ммоль/кг - на 62±7%). Введение нескольких доз магния снижало повреждение мозга на 65±4%. Таким образом, введение магния противодействует нейротоксическому эффекту NMDA [48].

Понятие энергетического метаболизма является достаточно широким, включающим в себя анаболические и катаболические процессы белков, жиров и углеводов. Эти процессы, в конечном итоге, приводят к накоплению внутриклеточного АТФ, этой универсальной молекулы энергопереноса в биологических системах. Всего лишь 1 мМ ионов магния находится в организме в свободном состоянии, остальная часть связана с белками и растворимыми соединениями, такими как АТФ, миозин скелетной мышцы, тропонин-С миокарда и с различными ферментами. Взаимодействия магния с АТФ наиболее важны для энергетического метаболизма: Mg²⁺ стабилизирует молекулу АТФ путем нейтрализации избыточного отрицательного заряда фосфатов.

В дополнение к взаимодействию магния с АТФ, имеющему важное значение для энергетического метаболизма, дефицит магния также негативно сказывается на функционировании многих белков, которые поддерживают энергетический метаболизм и требуют магний в качестве кофактора. Эти Mg-зависимые белки участвуют в синтезе важных коферментов, в метаболизме углеводов (в частности, в гликолизе). Как следует из данных табл. 1, Mg-содержащие белки играют огромную роль в регуляции энергетического обмена: в митохондриях Mg-зависимые белки участвуют в метаболизме пирувата и жирных кислот.

Приведенные в табл. 1 важнейшие гликолитические ферменты - енолаза (ENO2), фосфоглюкомутаза (PGM3) и 6-фосфофруктокиназа (PFKP) также требуют магний в качестве кофактора. Енолаза помимо известных функций в заключительном этапе гликолиза также участвует в ряде других процессов, таких как контроль роста клеток, гипоксия и аллергический иммунный ответ. Фосфоглюкомутаза-1 участвует как в гликолизе, так и в глюконеогенезе. Фосфофруктокиназа конвертирует D-фруктоза-6-фосфат в 1,6-фруктоза-дифосфат и имеет важное значение для гликолитической деградации углеводов. Очень важно отметить, что дефицит магния будет приводить к снижению активности этих ферментов и формировать толерантность к глюкозе, повышая, тем самым, риск ишемического инсульта.

Депрессия активности митохондрий предшествует гибели нейронов и глии. Mg-зависимые ферменты митохондриальной фракции участвуют в метаболизме пирувата и жирных кислот. Дефицит магния будет снижать активность каждого из этих ферментов, приводя к снижению количества АТФ, производимого в митохондриях. Митохондриальные белки метаболизма жирных кислот включают CoA-лигазы длинноцепочечных жирных кислот (ACSL1) и пируваткиназы (PKM2, PKLR), катализирующие образование АТФ из фосфоенолпирувата.

Нормализация энергетического метаболизма - неотъемлемое звено нейропротекции. В эксперименте дефицит кислорода и глюкозы приводил к снижению аденозинтрифосфата (АТФ) и синтеза белка в срезах гиппокампа. Повышение концентрации магния от 1,3 до 3,9 мМ за 2 ч до провоцирования дефицита кислорода и глюкозы способствовало улучшению синтеза АТФ и белков по сравнению с контролем. Повышение уровня магния после провокации дефицита глюкозы и кислорода не имело такого эффекта [29].

Изучение группы из 18 пациентов с субарахноидальным кровоизлиянием показало, что магний улучшает оксигенацию тканей в период временной окклюзии артерии [18]. Сульфат магния способствует снижению оксидантного стресса, уменьшению уровня малонового диальдегида и нормализации уровня лактата при экспериментальной травме спинного мозга [50].

Артериальная гипертония - основной фактор риска нарушений мозгового кровообращения. Дефицит магния приводит к повышению артериального давления. Длительно существующий дефицит магния, особенно на фоне гипертонии, является достоверным фактором риска возникновения острых нарушений мозгового кровообращения. Эпидемиологические исследования по кардиоваскулярным заболеваниям определили гипомагнеземию как важный фактор риска смертности от инсульта и сердечно-сосудистых заболеваний [2]. Экспериментальные и клинические исследования указывают на значительную обратную корреляцию между уровнями магния в сыворотке крови и артериальным давлением (АД) [51]. Реакция гладкой мускулатуры сосудов на норадреналин значительно выше у крыс с дефицитом магния [42]. Введение магния тормозит увеличение АД при стимуляции альдостероном и ангиотензином II, дефицит же магния значительно усиливает констрикторную реакцию сосудов на ангиотензин [54]. Истощение внутриклеточного магния характерно для эритроцитов, взятых у пациентов с гипертонией [53], в то время как использование магниевых препаратов способствует значительному уменьшению как систолического, так и диастолического АД [25, 58, 67, 73]. Метаанализ этих и других исследований указывает на дозозависимый эффект уменьшения АД при терапии препаратами магния [36].

Гомеостаз магния имеет важное значение для функции иммунной системы, апоптоза и выживания нейронов [60]. Данные процессы контролируются сигнальными белковыми молекулами цитокинами. К ним относится, в частности, фактор некроза опухолей (TNF) - многофункциональный провоспалительный цитокин. TNF может вызывать гибель клеток через апоптоз и воспаление [41].

У экспериментальных животных с хроническим дефицитом магния наблюдалось повышение уровней провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6 и TNF-альфа [69]), вещества Р и в то же время почти двукратное снижение уровней глутатиона. Вещество Р может стимулировать производство свободных радикалов, что и является одним из возможных объяснений повышения воспалительных реакций при дефиците магния [70].

Передача сигнала от рецепторов TNF и других цитокинов осуществляется посредством сложных молекулярных каскадов при участии магния (рис. 4).

Существует более 10 Mg-зависимых белков, участвующих в процессах клеточного выживания (табл. 2).

При дефиците магния слаженное взаимодействие указанных в табл. 2 белков в контексте каскадов апоптоза нарушается, и процессы апоптоза становятся неуправляемыми.

В эксперименте короткий (21 день) дефицит магния в рационе питания приводил к глубокому снижению уровня ионизованного магния в сыворотке крови, фрагментации ДНК и активации проапоптотического фермента каспазы-3. Снижение уровня магния в диете также вызывало снижение активности антиоксидантного фермента глутатионпероксидазы наряду с повышением перекисного окисления липидов и активацией каспазы-3 [47]. Предварительное введение сульфата магния животным со спинномозговыми травмами и ушибами приводило к снижению активации каспаз, выживаемость нейронов спинного мозга возрастала [57].

Помимо рассмотренных выше Mg-зависимых ферментов сигнальных каскадов клеточного выживания и апоптоза в литературе предложено несколько других молекулярных механизмов антиапоптотического воздействия магния, осуществляющихся через рецептор липопротеинов высокой плотности, сигнальный каскад PI3K/Akt и метаболизм сфингомиелинов.

Рецептор липопротеинов высокой плотности, известный как «скэвенджер рецептор BI» (SR-BI) - один из белков реакции на стресс, активация которого индуцирует апоптоз при отделении клеток от сыворотки. Дефицит кальция/магния индуцировал апоптоз в клетках с активными SR-BI-рецепторами, в то время как в клетках с искусственно удаленным геном рецептора SR-BI не наблюдалось заметной активации апоптоза.

Использование сульфата магния сопровождалось повышенной активацией сигнального белка Akt (протеинкиназа В), что указывает на активацию PI3K/Akt путей клеточного выживания; снижением уровней оксидативного стресса (p<0,05) и более низкой скоростью апоптоза (p<0,05) [19].

Возможным объяснением антиапоптотического воздействия магния также является модуляция метаболизма сфингомиелинов. Сфингозин-1-фосфат (СФФ) является сигнальной молекулой, участвующей в процессах апоптоза. Внутриклеточные уровни СФФ регулируются Mg-зависимым ферментом сфингозинкиназой. Известно, что конкурентные ингибиторы сфингозинкиназы подавляют рост клеток. Дефицит магния также будет приводить к снижению активности сфингозинкиназы и, следовательно, уменьшенной регенерации нейронов.

Рассмотренные выше механизмы нейропротекторного воздействия магния (блокада NMDA-рецепторов, поддержка энергетического метаболизма, вазодилатация, антиапоптотический эффект) вносят определенный вклад в нейропротекцию, что подтверждается результатами экспериментальных исследований. Однако, как это ни парадоксально, практически не существует экспериментальных исследований, которые бы установили нейротрофический эффект магния, т.е. участие магния в процессах клеточного роста нейронов, опосредуемого такими нейротрофическими факторами, как мозговой нейротрофический фактор, фактор роста нервов, нейротрофин 3 и т.д.

В то же время восстановление нейронов нуждается в нейротрофических факторах [9]. Как показывают приводимые ниже результаты анализа, воздействие магния на внутриклеточную передачу сигнала от нейротрофических факторов является одним из наиболее вероятных объяснений нейропротекции магнием. Ниже представлены результаты анализа взаимодействий между магнием и двумя основными нейротрофическими сигнальными каскадами: каскадом мозгового нейротрофического фактора (BDNF) и каскадом фактора роста нервов (NGF).

Мозговой нейротрофический фактор (BDNF - от англ. brain-derived neurotrophic factor) воздействует на определенные нейроны, поддерживая их выживание (нейропротекция), восстановление и рост новых нейронов (нейротрофический эффект) [10, 33]. Фактор BDNF наиболее активен в гиппокампе, коре и в стволе мозга, оказывая значительное влияние на обучение, память и высшую нервную деятельность [14, 74]. Экспериментальный дефицит активности BDNF приводил к значительным дефектам развития мозга новорожденных животных и, в целом, был несовместим с жизнью [26].

BDNF проявляет биологические эффекты посредством взаимодействия со специальными ферментами-рецепторами тирозинкиназами В (TrkB). Сигнальный каскад BDNF включает не менее 10 белков, которые после взаимодействия TrkB с BDNF последовательно активируют друг друга, приводя к модуляции транскрипции сотен генов через белок CREB (рис. 5).

Фактор роста нервов (NGF - от англ. nerve growth factor) необходим для развития и восстановления нейронных сетей. В частности, NGF стимулирует деление и дифференциацию симпатических и чувствительных нейронов. Будучи секретированным нейронами, этот фактор связывается специфическими рецепторами TrkA (тирозинкиназа А) и LNGFR (низкоаффинный рецептор к NGF), которые и стимулируют процессы деления и дифференциации нейронов [35].

Существует принципиальное ограничение использования NGF как такового в качестве терапевтического средства. При периферическом введении NGF не сможет проникать через гематоэнцефалический барьер, глиевую подложку церебральных сосудов. Кроме того, пропептид NGF может быть нейротоксичен [11, 21].

Функционирование сигнального каскада, посредством которого осуществляются эффекты NGF, зависит от обеспеченности клеток цинком, магнием, кальцием и витамином В₈. В каскаде NGF магний оказывает влияние не только на упомянутые выше киназы ERK1/2 и RSK, но и на взаимодействие киназы ERK5 с белком CREB. Как видно из диаграммы сигнального каскада (рис. 6), дефицит магния неизбежно будет снижать интенсивность полимеризации нитей актина, снижая тем самым скорость роста нейритов и выживание нейронов (через снижение транскрипционной активности, ассоциированной с белком CREB).

Сравнительно недавно были опубликованы результаты экспериментального исследования [34], полностью подтверждающие приведенный выше анализ сигнальных каскадов нейротрофических факторов. В нем была смоделирована фокальная ишемия головного мозга посредством односторонней окклюзии правой сонной артерии и правой средней мозговой артерии в течение 30-60 мин. Применение MgSO₄ после экспериментальной ишемии значительно увеличило нейротрофический потенциал нейронов через увеличение уровней митоген-активированных киназ (MEK1/2), упомянутых ранее киназ ERK1/2 и транскрипционного фактора CREB. Эти эффекты тормозились посредством специфического ингибитора МЕК киназы, что подтверждает данный механизм нейротрофического действия магния.

Следует отметить, что проводимые в настоящее время клинические исследования нейротрофических эффектов магния проводятся преимущественно при субарахноидальных кровоизлияниях и для нейропротекции мозга плода. В этих исследованиях изучаются, как правило, эффективность внутривенного вливания сульфата магния в качестве неотложной терапии. Приведем краткий обзор этих исследований.

В одной из работ на эту тему [72] 22 пациентам с субарахноидальным кровоизлиянием при разрыве аневризмы (СКА) была проведена инфузия сульфата магния, которая привела к 10-20% увеличению уровней магния в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и это повышение сохранялось по крайней мере в течение 9 дней. Это позволило авторам констатировать, что даже однократное введение сульфата магния может иметь долговременный эффект, что указывает на существование специального механизма задержки магния в ЦСЖ.

Поскольку спазм сосудов является одной из основных причин смертности вследствие СКА, то применение магния позволяет предупредить вазоконстрикцию [40]. В одной из работ [27] сульфат магния вводился 43 пациентам, у которых спазм сосудов регистрировался при транскраниальной допплерографии и ангиографии; было установлено, что сульфат магния приводит к статистически достоверному снижению частоты вазоспазма. В другом исследовании [66] использование сульфата магния в группе из 315 пациентов с СКА привело к снижению риска отсроченной ишемии головного мозга и осложнений СКА.

Кроме того, был опубликован [44] метаанализ 6 проспективных контролируемых исследований, в которые были включены 699 пациентов с СКА. Он показал, что вливание магния снижает риск осложнений на 40% и отсроченной ишемии головного мозга на 30%.

Известно, что у новорожденных и детей раннего возраста мозг обладает максимальной пластичностью и способностью к восстановлению, которые зависят от обеспеченности мозговой ткани рядом макро- и микроэлементов. Магний является одним из наиболее востребованных элементов, особенно у недоношенных и у детей с последствиями черепно-мозговой травмы. Его позитивное влияние в соответствующих случаях было установлено в ряде работ.

Так, в исследование M. Bhat [15] были включены 40 новорожденных с тяжелой перинатальной асфиксией, 20 из которых было назначено 3-кратное введение сульфата магния 250 мг/кг в сутки, а 20 другим - плацебо. В первой группе только 22% детей имели неврологические отклонения на момент выписки, в то время как в группе плацебо - 56%; при компьютерной томографии головы, выполненной на 14-й день терапии, аномалии были выявлены у 16% детей в основной группе и у 44% в группе плацебо.

В одном из мультицентровых исследований [77] наблюдали 688 беременных с угрозой преждевременных родов (срок гестации около 33 нед). Они были рандомизированы на две группы в зависимости от однократного введения 0,1 мг/л MgSO₄ (4 г) или изотонического раствора (0,9% NaCl). Их дети наблюдались в течение 2 лет после родов: побочных эффектов при применении магния не наблюдалось и по истечении 2 лет наблюдений обнаруживалось значительное снижение риска развития моторной дисфункции, детского церебрального паралича и смертности.

Кокрановский метаанализ [22, 23, 46] 5 рандомизированных контролируемых испытаний дородового использования сульфата магния для оценки неврологических исходов у 6145 новорожденных позволил установить существенное снижение риска развития церебрального паралича и тяжелой моторной дисфункции.

Одним из проявлений энцефалопатии в раннем возрасте является повышенная судорожная активность, которая, как правило, рефрактерна к обычным противоэпилептическим препаратам. В этих случаях для лечения часто используется адренокортикотропный гормон, применение которого связано с риском возникновения инфекции и гипертонии. В связи с этим представляет интерес работа L. Zou и соавт. [78], которые при обследовании 38 младенцев установили повышение эффективности и безопасности терапии АКТГ на фоне вливаний сульфата магния.

Внутривенные инфузии сульфата магния весьма эффективны для снятия повышенного тонуса матки, в профилактике эклампсии и, как было отмечено выше, для нейропротекции мозга плода. Однако на практике (в частности, по данным американских исследователей [52]) сульфат магния используется в чрезвычайно высоких дозах, что имеет негативные последствия для здоровья беременной и плода. Терапевтический диапазон внутривенных инфузий MgSO₄ относительно узок (4,0-10,5 г), и превышение дозы этого терапевтического окна приводит к токсическим эффектам [52], которые включают избыточный апоптоз нейронов ЦНС плода [24]. Кроме того, сама по себе инфузия сульфата магния - очевидная скоропомощная процедура, применяемая в критических ситуациях. Поэтому представляет интерес использование более безопасных, но не менее эффективных стратегий компенсации магниевого дефицита с целью восстановления нервных клеток.

Использование высокоусвояемых препаратов органических солей магния для приема внутрь с целью нейропротекции является перспективным направлением экспериментальных и клинических исследований в данном направлении. При пероральном приеме органические формы магния (в отличие от неорганических сульфата магния, оксида магния, хлорида магния) отличаются более высокой биоусвояемостью и практически полным отсутствием диспепсических осложнений. Применение органических форм (цитрат, лактат, пидолат магния) является наиболее приемлемым способом компенсации хронического диетарного дефицита магния, повсеместно распространенного среди россиян [3, 6, 63].

Дефицит магния в диете значительно снижает нейропротективный потенциал организма. Так, в ряде экспериментальных исследований краткосрочный диетарный дефицит магния (3 нед Mg-дефицитной диеты) приводил к глубокому снижению уровней ионизованного магния в крови, снижению активности глутатионпероксидазы [47], фрагментации ДНК, активации апоптоза нейронов [12, 24].

В ряде случаев внутривенное введение сульфата магния в ургентной ситуации может не оказывать нейропротекторного эффекта [59]: при исследовании группы из 216 пациентов с черепно-мозговой травмой была установлена зависимость между состоянием пациентов через 6 мес по шкале Глазго и уровнями магния на момент обследования. Пациенты с уровнями магния в сыворотке <1,3 мг-экв/л на момент начала наблюдения в 2 раза чаще имели осложнения и долговременные последствия травмы (ОШ 2,4, 95% ДИ: 1,18-4,78, р=0,016). Отметим, что коррекция уровней магния сернокислой магнезией внутривенно не приводила к улучшению состояния пациентов с низкими уровнями магни?