Клиническая значимость связи между содержанием антипсихотических препаратов (АП) в плазме крови больных и выраженностью побочных эффектов (ПЭ) является важным практическим вопросом психофармакологии. С тех пор как появилась возможность измерения концентрации АП в плазме крови, исследователи в течение многих лет пытались определить наличие и клиническую значимость этой связи.

ПЭ терапии АП являются серьезной проблемой [1, 2]. При лечении типичными АП на первом месте стоят различные неврологические симптомы, как острые (острая дистония, акатизия), так и хронические (поздняя дискинезия) [3]. В случае использования атипичных АП на первый план выходят метаболические нарушения (увеличение массы тела, дислипидемия, повышение уровня глюкозы крови) [4]. Как для типичных, так и некоторых атипичных АП значимым ПЭ является гиперпролактинемия, наличие которой непросто определить только по клиническим симптомам [5]. Имеются и другие важные в клиническом отношении ПЭ, характерные в большей степени для конкретных препаратов, чем для АП в целом, например агранулоцитоз для клозапина [6] и удлинение интервала QT на ЭЭГ для сертиндола [7].

Помимо свойств самих АП, в развитии того или иного ПЭ значительную роль играют индивидуальные особенности пациентов и концентрация АП в плазме крови. При этом возникновение и выраженность определенных ПЭ при использовании одних АП достоверно коррелирует с дозой АП, а точнее с концентрацией АП в плазме крови (дозозависимые ПЭ), тогда как при лечении другими АП прямой связи с этим фактором нет (дозонезависимые ПЭ). Так, острые моторные нарушения (ригидность, тремор) в значительной степени связаны со степенью блокады дофаминовых рецепторов, которая в свою очередь связана с концентрацией АП в плазме крови [8]. В развитии таких ПЭ, как метаболический синдром при лечении оланзапином или агранулоцитоз при лечении клозапином, по-видимому, ключевую роль играют индивидуальные особенности пациентов, в том числе генетические [9, 10].

Подразделение ПЭ на дозозависимые и дозонезависимые определяет тактику ведения пациента. При необходимости купирования дозонезависимого побочного эффекта, оказывающего значимое влияние на состояние пациента, в большинстве случаев имеет смысл смена препарата. В отношении профилактики возникновения дозонезависимых ПЭ относительно перспективным методом представляется генетическое тестирование, способное предсказать повышенный риск развития того или иного ПЭ у конкретного пациента. В случае же дозозависимого ПЭ при наличии эффекта в отношении психопатологической симптоматики оптимальной представляется стратегия коррекции дозы препарата, особенно при известной концентрации АП в плазме крови. Ее определение возможно при использовании терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ). Важно отметить, что имеются сведения о значительной вариабельности концентраций АП у разных пациентов при сравнимых дозах [11—13], что также говорит в пользу применения ТЛМ.

Помимо вреда соматическому и психическому здоровью, ухудшения качества жизни, ПЭ оказывают значительное влияние на комплаенс больных [14]. Последний в свою очередь является одним из важнейших факторов достижения и поддержания качественной ремиссии у пациентов, страдающих шизофренией [15, 16]. Кроме того, ПЭ могут опосредованно ухудшать эффективность терапии АП, например за счет усиления выраженности вторичных негативных симптомов [17].

Связь между концентрацией АП в крови и выраженностью ПЭ, особенно дозозависимых, изучалась во многих исследованиях, и в некоторых из них была подтверждена [18—20]. Тем не менее результаты некоторых исследований оказались негативными [21—23]. Таким образом, окончательной ясности в вопросе о наличии и клинической значимости связи концентраций АП и ПЭ при терапии обострения шизофрении нет. Следует заметить, что во многих работах изучение этого вопроса проводилось при монотерапии АП и исследовался один конкретный препарат.

Цель настоящего исследования — изучение связи между концентрацией АП и выраженностью ПЭ в рутинной практике [24] с минимальными ограничениями в отношении критериев включения/исключения, в том числе количества используемых АП.

В исследование были включены 39 пациентов, 21 женщина и 18 мужчин, в возрасте от 18 до 65 лет (средний — 46 лет), поступившие в связи с обострением шизофрении (средняя длительность заболевания — 15 лет) в один из психиатрических стационаров Москвы. Они находились на монотерапии АП или получали комбинацию из двух АП, в которой второй АП назначался с целью седации или коррекции инсомнии, и его доза не превышала 200 мг в хлорпромазиновом эквиваленте (ХЭ). Последний рассчитывался по данным M. Atkins и соавт. [25] и S. Woods [26].

Лечились галоперидолом 12 пациентов, рисперидоном — 14, палиперидоном — 2, клозапином — 4, зуклопентиксолом — 5, арипипразолом — 2. Терапия назначалась лечащими врачами стационара, и исследователи не влияли на выбор АП.

Критериями включения больных в исследование были возраст от 18 до 65 лет, подписание ими информированного согласия на участие в исследовании, установленный ранее диагноз шизофрении, преобладание позитивной симптоматики (бред, галлюцинации, подозрительность, необычное содержание мыслей, дезорганизация мышления) на момент поступления, лечение на протяжении исследования одним из следующих препаратов: галоперидол, зуклопентиксол, клозапин, рисперидон, арипипразол, палиперидон. Перечисленные лекарственные препараты были выбраны в соответствии с данными о частоте использования различных АП в рутинной практике [27] и наличием разработанных методов ТЛМ для них в исследовательской лаборатории.

Критериями исключения являлись сопутствующие психические заболевания; нестабильное соматическое состояние, требующее значительной коррекции терапии; заболевания внутренних органов в стадии декомпенсации; язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки и другие заболевания желудочно-кишечного тракта, способные клинически значимо нарушать всасывание лекарств; сопутствующий диагноз наркомании или алкоголизма; ВИЧ-инфекция, гепатиты В и С; операции на органах желудочно-кишечного тракта (резекция желудка и др.).

Перед включением пациента в исследование изучалась медицинская документация, собирались необходимые анамнестические данные и результаты дополнительных лабораторных и инструментальных исследований. Далее при визите 0 — 2—5-й дни от момента поступления в стационар — пациент подписывал информированное согласие на участие в исследовании, проводилась оценка по шкалам PANSS и NSA, собирались демографические данные и сведения о текущей терапии, производился расчет ХЭ основного А.П. Затем осуществлялся визит 1 — на 7—10-й дни от момента начала лечения, после окончания периода титрации дозы АП до целевой терапевтической. При этом визите проводился первый забор крови для оценки концентрации А.П. Здесь и далее речь идет о концентрации основного АП, так как для целей исследования данные о концентрации дополнительных АП не имели определяющего значения.

Разделение визитов 0 и 1 было связано с различиями в клинической оценке состояния пациентов и требованиями ТЛМ. Так как чаще всего доза препарата постепенно титровалась на протяжении 7—10 дней, имело смысл анализировать его содержание уже в период приема пациентом планируемой терапевтической дозы. В то же время к 7—10-му дням некоторые значимые симптомы обострения шизофрении (такие как возбуждение) уже могли быть в значительной степени купированы проводимой терапией, что могло исказить клиническую картину начального состояния пациентов, в связи с чем до визита 1 проводился визит 0.

На 26—30-й дни от начала лечения проводился визит 2. Данный временной интервал был выбран в связи с тем, что именно в этот период представляется возможным с достаточной степенью уверенности судить об эффективности ответа на назначенное лечение АП [28, 29]. В период этого визита осуществлялись второй забор крови с целью анализа концентрации АП и оценки уровней пролактина и глюкозы крови, психометрическое обследование с использованием шкал PANSS и NSA. ПЭ клинически оценивались по шкале UKU [30].

Шкала UKU предназначена для оценки выраженности ПЭ на основе интервью по 48 пунктам, разделенным на четыре подшкалы: ПЭ 1) психические, 2) неврологические, 3) вегетативные и 4) прочие. Использование UKU было связано как с большей выявляемостью ПЭ этим инструментом по сравнению со стандартным клиническим методом [31], так и возможностью количественного учета возникавших ПЭ и более эффективного статистического анализа полученных данных. В то же время простое использование шкалы UKU не дает информации о структуре ПЭ, т. е. соотношении психических, неврологических, вегетативных и прочих ПЭ, что важно для более четкого понимания клинической картины. В связи с этим для корректной оценки структуры ПЭ была разработана специальная методика. Необходимость ее создания была связана с разным количеством пунктов в подшкалах UKU: в подшкале психических ПЭ — 10 пунктов, неврологических — 8, вегетативных — 11, прочих — 19. С учетом этого для каждой подшкалы были рассчитаны корректирующие коэффициенты: для психических ПЭ — 1,9, для неврологических — 2,375, для вегетативных — 1,727, для прочих — 1. После пересчета изначальных баллов в корректированные они суммировались для получения корректированного суммарного балла. Далее рассчитывалось отношение корректированных баллов каждой подшкалы к корректированному общему баллу (в %), что позволяло оценить структуру ПЭ с учетом особенностей шкалы UKU.

Для наглядности приведем пример расчета структуры ПЭ по шкале UKU в общей группе пациентов: средний общий балл UKU составил 9,7, средний показатель по подшкале психических ПЭ — 4,7, неврологических — 2,2, вегетативных — 0,8, прочих — 2. Корректированные баллы составили по подшкале психических ПЭ 4,7×1,9=8,93, неврологических — 2,2×2,375=5,23, вегетативных — 0,8×1,727=1,38, прочих — 2×1=2. Суммарный корректированный балл составил 17,54. Таким образом, структура ПЭ в общей группе: психические ПЭ 8,93/17,54×100%=51%, неврологические — 5,23/17,54×100%=30%, вегетативные — 1,38/17,54×100%=8%, прочие — 2/17,54× 100%=11%.

Методика ТЛМ. Концентрация А.П. в плазме крови определялась с помощью жидкостной тандемной хроматомасс-спектрометрии в лаборатории фармакокинетики Научного центра психического здоровья. Обработку биообразцов осуществляли методом твердофазной экстракции с применением картриджей SOLA с предварительным осаждением белка 0,1 М сульфатом цинка в воде. Для определения аналитов использовали тройной квадрупольный масс-спектрометр в режиме детектирования заданных масс (+MRM) в условиях ионизации электрораспылением [32]

Забор крови для анализа при визитах 1 и 2 проводили утром до приема препарата. Границы нормальной концентрации определяли по данным C. Hiemke и соавт. [33].

Для статистического анализа использовали описательную статистику, U-критерий Манна—Уитни для определения достоверности различий между группами. Достоверными считались данные с р≤0,05.

В обследуемой группе ПЭ проводимой терапии были выражены незначительно. Средний общий балл по шкале UKU составил 9,7±8,9, по подшкале психических ПЭ — 4,7±4,8, неврологических — 2,2±2,1, вегетативных — 0,8±1,2, прочих — 2,0±3,2. Как было описано в расчетах выше, структура ПЭ: психические ПЭ — 51%, неврологические — 30%, вегетативные — 8%, прочие — 11% (рис. 1).

В отношении результатов ТЛМ для оценки связи ПЭ с концентрацией АП пациенты были разделены на группы с повышенной и нормальной или пониженной концентрацией АП ко времени визитов 1 и 2. Если хотя бы в одной точке концентрация АП была выше оптимального уровня, пациента распределяли в группу с повышенной концентрацией АП. В ней оказались 13 (33%) пациентов. Остальные пациенты составили группу с нормальной или пониженной концентрацией АП — 26 (67%) больных.

В группе с нормальной или пониженной концентрацией АП рисперидон получали 8 пациентов, галоперидол — 7, зуклопентиксол — 4, клозапин — 3, арипипразол — 2, палиперидон — 2. В группе с повышенной концентрацией рисперидон получали 6 пациентов, галоперидол — 5, зуклопентиксол — 1, клозапин — 1.

В группе с повышенной концентрацией АП средний общий балл по шкале UKU составил 10,2±12,0, по подшкале психических ПЭ — 4,4±5,8, неврологических — 2,9±2,8, вегетативных — 0,7±1, прочих — 2,2±4,4. Структура П.Э.: психические — 45%, неврологические — 37%, вегетативные — 6%, прочие — 12% (рис. 2).

В группе с нормальной или пониженной концентрацией АП средний общий балл по шкале UKU составил 9,5±7,3, по подшкале психических ПЭ — 4,9±4,4, неврологических — 1,8±1,6, вегетативных — 0,8±1,3, прочих — 1,9±2,5. Структура П.Э.: психические ПЭ — 55%, неврологические — 25%, вегетативные — 9%, прочие — 11% (рис. 3).

Статистически достоверно бо́льшими в группе с повышенной концентрацией АП оказались оценки по пунктам акатизии (р=0,04) и гиперкинезии (р=0,01) по шкале UKU, остальные достоверно не отличались.

В отношении показателей психометрических шкал только фактор заторможенности по шкале NSA был статистически достоверно выше (р=0,04) в группе с повышенной концентрацией АП.

Уровень пролактина у большинства (64%) пациентов в группе в целом был выше нормы. Из них у 40% уровень пролактина находился в диапазоне от 31 до 60 нг/мл, у 24% — в диапазоне от 61 до 90 нг/мл (повышен в 2 раза по сравнению с нормой) и у 36% уровень пролактина составил 91 нг/мл и более (повышен в 3 раза и более по сравнению с нормой). Средний уровень в общей группе составил 61,7±57,4 нг/мл, в группе с нормальной или пониженной концентрацией АП — 48,7±53 нг/мл, в группе с повышенной концентрацией АП — 87,7±58,8 нг/мл. Уровень пролактина в группе с повышенной концентрацией АП был достоверно выше (р=0,01).

В свою очередь у пациентов со значительным повышением уровня пролактина (в 3 раза и более) в 2 раза чаще (28% против 14% в группе с более низким содержанием пролактина) возникала клинически значимая депрессивная симптоматика (оценка по пункту PANSSG6 «депрессия» — 4 балла и выше).

Уровень глюкозы в плазме крови был повышен у 7 (18%) пациентов, статистически достоверной связи с повышенной концентрацией АП обнаружено не было.

Статистически достоверной разницы в показателях ХЭ между группами с различными концентрациями АП (повышенная, пониженная, нормальная) обнаружено не было (см. таблицу). Единственное достоверное отличие было обнаружено при оценке влияния полового признака: ХЭ был выше в группе мужчин (р=0,008).

Приведенные выше результаты свидетельствуют о том, что в обследованной группе в целом клиническая выраженность ПЭ была умеренной. В отношении структуры ПЭ значимым результатом является преобладание психических ПЭ во всех группах, со смещением в сторону неврологических ПЭ в группе с повышенной концентрацией АП по сравнению с группой с нормальной или пониженной концентрацией. Обращает на себя внимание отсутствие статистически достоверной связи между большинством показателей по шкале UKU и концентрацией А.П. Вероятно, это связано с тем, что значительная часть оцениваемых по данной шкале ПЭ является дозонезависимой.

Исключение составили показатели акатизии и гиперкинезии, по-видимому, являющиеся в значительной степени дозозависимыми. Отсутствие достоверных связей в отношении других моторных нарушений (мышечная ригидность, тремор и др.), возможно, связано с массивной антихолинергической терапией, в качестве которой в 76% случаев использовался тригексифенидил, который имеет свойство купировать данные проявления [34, 35], но в меньшей степени активен в отношении акатизии.

В свою очередь выраженность седации более четко отразилась в шкале NSA, чем в шкале UKU, что открывает вопрос о трудностях разделения на практике клинических симптомов и П.Э. Так, генез части негативных симптомов (вторичные негативные симптомы) многие исследователи связывают с ПЭ АП и других психотропных препаратов, использующихся при лечении шизофрении [36, 37].

Выраженность негативной симптоматики оказывает влияние как на общеклиническое впечатление об эффективности лечения, так и оценки по психометрическим шкалам, содержащим пункты, описывающие негативные расстройства. С практической точки зрения важно отделение первичных негативных симптомов от вторичных, связанных с ПЭ, так как это определяет тактику действий врача. Если в клинической картине пациента отмечены негативные симптомы, связанные с ПЭ АП, разумной тактикой представляется попытка коррекции текущей схемы лечения. В то же время если негативные симптомы не связаны с фактором ПЭ, то вмешательство в текущую терапию не приведет к положительному результату. Сложность этой дифференцировки, безусловно, очень велика, особенно при опоре исключительно на клиническую картину. В этой ситуации ТЛМ АП может дать врачу необходимую информацию. Так, при возникновении вопроса о связи негативной симптоматики пациента с ПЭ проводимого лечения данные о концентрации АП могут помочь в поиске ответа, а также определить целесообразность и конкретный вариант изменения текущей терапии.

Повышение уровня глюкозы крови не имело связи с повышенной концентрацией АП в плазме. По-видимому, возникновение данного ПЭ в значительной степени связано с индивидуальными особенностями пациентов, в том числе генетическими [38]. Данные литературы [39, 40] позволяют предполагать некоторую связь между повышением уровня глюкозы крови и особенностями концентрации оланзапина и клозапина, но небольшое число пациентов, получавших клозапин в нашей выборке, не позволяет оценить достоверность указанной связи в рамках представленного исследования.

Важным результатом стало выявление повышенного уровня пролактина у большинства пациентов. Возможно, клиническая значимость гиперпролактинемии до некоторой степени недооценивается [41], отчасти в связи со сложностью клинической диагностики: далеко не у всех пациентов, даже при значительном повышении уровня пролактина, развиваются очевидные для этого состояния симптомы [42], такие как увеличение молочных желез и галакторея, а измерение уровня пролактина в рутинной практике применяется редко. В то же время известно, что гиперпролактинемия отрицательно сказывается как на соматическом, так и психическом состоянии пациентов. В качестве соматических симптомов гиперпролактинемии можно назвать упомянутые выше галакторею и гинекомастию, увеличение массы тела, бесплодие, снижение сексуальной активности, эректильную дисфункцию, нарушения менструального цикла, гирсутизм [42, 43]. Кроме того, имеются сведения [42] о том, что хроническая гиперпролактинемия связана с возникновением таких тяжелых осложнений, как остеопороз и онкологические заболевания молочных желез. В области психических нарушений повышение уровня пролактина может приводить к астении, депрессии, нарушению сна, ухудшению памяти, усилению текущего психоза [43]. В нашем исследовании было отмечено более частое возникновение клинически значимых симптомов депрессии у пациентов со значительным (в 3 раза и более) повышением уровня пролактина.

Таким образом, гиперпролактинемия может оказывать клинически значимое отрицательное влияние как на физическое, так и психическое состояние пациентов (ухудшая тем самым эффективность терапии острого психоза), являясь при этом весьма распространенной и часто недиагностируемой проблемой. Важно отметить, что повышенный уровень пролактина был достоверно связан с повышенным уровнем концентрации АП в плазме крови. Данный результат говорит о вероятной пользе ТЛМ в отношении уменьшения распространенности и степени тяжести гиперпролактинемии, что может привести к улучшению результатов лечения и переносимости терапии АП.

Следующим значимым результатом исследования оказалось то, что в большинстве (69%) случаев показатели концентрации АП отклонялись от оптимальных в ту или иную сторону, что отражает трудности адекватного дозирования в отсутствие объективных данных в связи с индивидуальными особенностями пациентов. Вариабельность концентрации в плазме крови при одной и той же дозе у разных пациентов наблюдается в отношении многих препаратов [11, 44—47]. Именно поэтому ТЛМ, т. е. определение концентрации лекарственных средств в плазме крови (или других биологических жидкостях), уже применяется в рутинной практике в различных областях медицины [48]. В эпилептологии уже сейчас подбор терапии такими препаратами, как вальпроевая кислота, карбамазепин и др., часто основывается на данных анализа их концентрации [49, 50]. В психиатрии в настоящее время ТЛМ используется при назначении солей лития в связи с его узким терапевтическим диапазоном [51]. Иными словами, ТЛМ как явление уже отчасти является компонентом рутинной практики в России. В других странах он уже применяется и при назначении АП, что имеет под собой веские основания [33].

Результаты нашего исследования показывают существование значимой связи между концентрацией АП и выраженностью некоторых клинически значимых ПЭ в рутинной психиатрической практике. Эти данные позволяют предполагать целесообразность применения ТЛМ АП с целью оптимизации терапии обострения шизофрении.