Алкоголизм является важной медико-социальной проблемой, актуальность которой обусловлена как высоким уровнем распространенности этого заболевания, так и его негативными социальными последствиями [1]. Поэтому разработка новых эффективных методов его терапии является важной и актуальной задачей современной наркологии.

В последние 20 лет появилось много экспериментальных и клинических данных, свидетельствующих о роли ГАМКергической системы в формировании зависимости от алкоголя. Злоупотребление алкоголем, снижая активность ГАМКергической нейромедиации в вентральной области мозга, усиливает дофаминовую нейротрансмиссию, которая опосредует реализацию подкрепляющих эффектов алкоголя («система награды») и играет важную роль в формировании зависимости от алкоголя [2—4]. Считается, что при развитии зависимости от алкоголя имеет место функциональная недостаточность тормозной ГАМКергической системы мозга при одновременной гиперактивности моноаминергичских систем (в первую очередь — дофаминергической). Учитывая тесную функциональную взаимосвязь всех нейрохимических процессов мозга, нормализация состояния дофаминовой системы может быть достигнута как посредством непосредственного воздействия на различные звенья и регуляторы дофаминовой нейромедиации, так и через другие нейромедиаторы и нейромодуляторы, включая систему ГАМК [5—7].

По своей химической структуре баклофен является производным хлорфенилмасляной кислоты (парахлорфенил-ГАМК) и может рассматриваться как производное гамма-аминомасляной кислоты, а также как ее стереоспецифический агонист. Основной механизм действия баклофена связан с активацией пресинаптических ГАМК-Б рецепторов [8, 9].

В эксперименте на животных установлен эффект снижения секреции дофамина, а также редукции аддиктивного поведения в ответ на применение агонистов ГАМК-Б-рецептеров (баклофен), при этом отсутствует влияние данных препаратов на пищевое и водное поведение, а также на локомоторную активность [10—14].

Первое клиническое исследование терапевтического эффекта баклофена у лиц, страдающих алкогольной зависимостью в сочетании с аффективными расстройствами, проведено в 1993 г. (цит. по [15]). В исследование были включены 90 пациентов с вторичными аффективными расстройствами (тревога, депрессия), которых разделили на четыре группы. 1-я группа получала баклофен, 2-я — диазепам, 3-я — амитриптиллин и 4-я — плацебо. Оценка эффективности терапии аффективных нарушений производилась с помощью клинических методов, психологических тестов и электрофизиологических (сверхмедленный омега-потенциал) методик. Результаты исследования продемонстрировали эффективность баклофена в отношении коррекции депрессии и тревоги у больных c алкогольной зависимостью, сопоставимые с эффективностью диазепама и амитриптилина. Преимуществом баклофена явилось то, что он вызывал сравнительно мало побочных эффектов.

Исследование безопасности приема баклофена в сочетании с употреблением алкоголя было проведено S. Evans и A. Bisaga [16] на 18 ранее не получавших лечения от алкогольной зависимости добровольцах, которые употребляли алкоголь в высоких дозах (в среднем 28 стандартных доз алкоголя в неделю), но при этом не отвечали критериям наличия алкогольной зависимости. Серия тестов из 6 двухдневных экспериментов в условиях стационара была выполнена в двойном слепом плацебо-контролируемом дизайне с двойной маскировкой. Баклофен (0, 40 и 80 мг) или идентично выглядящее плацебо назначались за 2,5 ч перед употреблением алкоголя. Индивидуальная для каждого испытуемого доза алкоголя рассчитывалась исходя из веса (0,75 г/кг) и была разделена на 4 приема с интервалом 20 мин. В данном исследовании не было отмечено серьезных побочных эффектов сочетания баклофена с алкоголем и, кроме того, не отмечалось усиления ни стимулирующего, ни седативного эффектов при назначении баклофена в комбинации с алкоголем, что позволило исследователям сделать вывод о безопасности применения баклофена в сочетании с алкоголем.

Результаты исследований эффективности применения баклофена для лечения алкогольной зависимости, выполненные в дизайне двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, оказались противоречивыми. Первое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности и безопасности баклофена для стабилизации ремиссии у пациентов с алкогольным циррозом печени было проведено G. Addolorato и соавт. [17]. Выбор баклофена для лечения больных, страдающих алкогольной зависимостью, сочетающейся с нарушением функции печени, был обусловлен фармакокинетическими характеристиками препарата, который не метаболизируется в печени (до 80% пероральной дозы выводится почками), что делает баклофен препаратом выбора для данной группы больных. В исследовании были скринированы 148 пациентов с алкогольной зависимостью и алкогольным циррозом печени, из которых рандомизировали 84 больных, соответствующих критериям включения. Пациенты были распределены в отношении 1:1 в две группы: 1-я — получала баклофен (по 5 мг 3 раза в день первые 3 дня, остальные дни вплоть до 12 нед — 10 мг 3 раза в день), а 2-я — принимала идентично выглядящее плацебо в течение 12 нед. Анализ выживаемости Каплана—Мейера показал достоверно более высокое удержание больных в ремиссии в группе баклофена. Регрессионный анализ Кокса также выявил значительно меньший риск рецидивов и срывов среди больных, принимавших баклофен. В 1-й группе была выявлена также меньшая выраженность влечения к алкоголю по обсессивно-компульсивной шкале.

J. Garbutt и соавт. [18] в США также было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности и безопасности баклофена при алкоголизме. В исследование были включены 80 пациентов, рандомизированных в две группы: 1-я, принимавших баклофен, и 2-я — плацебо. Продолжительность терапии составила 12 нед, суточная доза баклофена — 30 мг. Фармакотерапия дополнялась наркологическим консультированием малой интенсивности. В качестве показателей эффективности оценивались количество дней массивного пьянства, уровень тревоги и влечение к алкоголю. Завершило исследование 76% всех испытуемых. В целом исследователи констатировали хорошую переносимость препарата, серьезных побочных эффектов отмечено не было. Баклофен, в отличие от плацебо, достоверно редуцировал тревогу. В то же время статистически значимой разницы в основной и контрольной группах по количеству дней массивного пьянства и частоте рецидивов алкоголизма получено не было.

Два недавних проспективных когортных исследования [19, 20] позволили установить эффективность высоких доз баклофена (до 330 мг/сутки) в отношении уменьшения потребления алкоголя. В первом исследовании [19] 80 из 100 пациентов, страдающих алкогольной зависимостью, через 3 мес приема высоких доз баклофена снизили потребления алкоголя от первоначального высокого уровня до умеренного или низкого. Через 2 года наблюдений в группе умеренного и низкого потребления алкоголя оставалось 60% пациентов. Сходные результаты были получены во втором исследовании [20], которое показало, что прием высоких доз баклофена в течение года 80% из 132 пациентов, потребляющих высокие дозы алкоголя, сократили употребления алкоголя до низкого уровня. Оба исследования были открытыми и не сопровождались плацебо-контролем, что требует осторожного отношения к полученным результатам.

Таким образом, учитывая неоднозначность полученных данных, а также хорошую переносимость баклофена и отсутствие серьезных побочных эффектов при его применении у больных алкоголизмом, было предпринято настоящее двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование (с двойной его маскировкой), целью которого было изучение эффективности баклофена (баклосан) при алкоголизме.

Наблюдали 32 больных алкогольной зависимостью (по МКБ-10). Они были в случайном порядке распределены (рандомизированы) на две группы: больным 1-й, основной группы (16 человек) назначали баклофен в дозе 50 мг/сут (по 25 мг утром и вечером). Больные 2-й группы (16 человек) (контрольная группа) получали идентично выглядящее плацебо. Лечение продолжалось 3 мес (12 нед), в течение которых испытуемые еженедельно должны были посещать исследовательский центр для контроля ремиссии, комплаенса приема препаратов (по наличию флюоресцентного рибофлавинового маркера в моче), а также для психометрических оценок.

Критерии включения пациентов в исследование: больные разного пола в возрасте от 18 до 65 лет с отрицательным тестом на алкоголь в выдыхаемом воздухе, имевшие диагностированную согласно критериям МКБ-10 алкогольную зависимость и воздерживавшиеся от употребления алкоголя не менее 7 дней (купированный алкогольный абстинентный синдром). Критерием включения для женщин было также отсутствие текущей беременности и согласие использовать адекватные способы контрацепции в период участия в исследовании. Все больные включались в исследование при условии наличия контактного номера телефона — для осуществления качественного катамнестического наблюдения (соблюдения еженедельного графика визитов в клинику). Критериями исключения были: использование какие-либо иных психотропных препаратов, больные с выраженным органическим поражением головного мозга, выраженной соматической патологией (патология печени, почек, сердечно-сосудистой, нервной системы), психотическим состоянием или тяжелым психическим заболеванием в анамнезе (шизофрения, эпилепсия, маниакально-депрессивный психоз и др.), с какой-либо иной химической зависимостью, кроме зависимости от алкоголя и табака, а также получающих какую-либо иную фармако- или психотерапию в связи с зависимостью от алкоголя (включая так называемую плацебо-терапию («химзащиту»), «кодирование» и др.).

Исследование было проведено на базе отдела наркологии Санкт-Петербургского научного исследовательского психоневрологического института им. В.М. Бехтерева. Исследователи оценивали истории болезни пациентов, находившихся на стационарном лечении в отделе наркологии указанного института, объясняли больным суть исследования и получали о них информированное согласие на участие в нем.

Фармацевты института при участии фармацевтического НПО «Биос» (Санкт-Петербург) диспергировали таблетки баклофена и изготовили капсулы баклофена (25 мг) и идентичные по внешнему виду капсулы плацебо (крахмал). Как в капсулы баклофена, так и в капсулы плацебо добавлялось 50 мг рибофлавина в качестве флюоресцентного маркера приема препарата (рибофлавин выводится с мочой и светится при облучении его ультрафиолетом длинной волны 444 нм, что позволяет легко контролировать наличие или отсутствие баклофена по флюоресценции мочи).

Для оценки состояния больных перед включением в исследование были использованы данные клинического и биохимического анализов крови и общего анализа мочи.

В день включения в исследование (базовая оценка) осуществляли физикальный осмотр, определяли концентрацию алкоголя в выдыхаемом воздухе с помощью газоанализатора, проводили ретроспективный анализ употребления алкоголя за последние 3 мес по методике «Time Line Follow Back» [21] для оценки количества дней пьянства и количества потребленного алкоголя, подтверждали диагнозы алкогольной зависимости по МКБ-10, собирали анамнестические данные с помощью специально разработанного клинического структурированного интервью, а также выполняли психометрические оценки с помощью батареи психометрических инструментов. Батарея психометрических инструментов включала: шкалу общего клинического впечатления (ОКВ) [22], шкалы тревоги Гамильтона [23] и Спилбергера [24, 25], шкалу депрессии Монтгомери—Асберга (MADRS) [26], а также Пенсильванскую [27], обсессивно-компульсивную [28] и визуальную аналоговую шкалы (ВАШ) оценки влечения к алкоголю (ПВА). Все вышеприведенные обследования повторялись периодически в течение 3 мес. Кроме того, для объективизации сообщаемых больными данных о потреблении алкоголя еженедельно при каждом визите проводилось определение в крови активности гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ) — фермента, являющегося маркером массивного потребления алкоголя [29]. Для оценки наличия побочных эффектов проводимой терапии на всех больных при каждом из визитов заполнялась специальная регистрационная форма.

Прием больными баклофена оценивали двумя способами — подсчетом непринятых капсул при каждом визите и, как говорилось выше, наличием рибофлавина в моче.

Независимо от вида терапии — баклофен или плацебо при каждом из еженедельных визитов проводился стандартизированный курс рациональной (когнитивно-поведенческой) психотерапии в соответствии с руководством по консультированию наркологических больных [30]. Таким образом, психотерапевтическое лечение проводилось всем без исключения больным, в том числе и тем, кто получал плацебо.

Рандомизация была проведена при помощи генератора случайных чисел на базе электронных таблиц Exсel. Препараты (баклофен и плацебо) были помещены в пронумерованные контейнеры и выдавались пациентам с соблюдением принципов двойного слепого исследования при каждом визите один раз в неделю на протяжении 3 мес таким образом, чтобы у них всегда был трехнедельный запас препарата (на случай пропуска 1—2 визитов). Исследователи, врачи и другой персонал, участвующий в исследовании, также, как и пациенты, не знали о принадлежности испытуемого к той или иной группе лечения. Код рандомизации хранился в институте и мог быть вскрыт в любой момент в случае экстренной необходимости.

Больные исключались из исследования в случае рецидива алкоголизма, т. е. при возобновлении массивного ежедневного (запойного) пьянства — более 3 дней «тяжелого пьянства» подряд. Согласно международным стандартам «тяжелое пьянство» (heavy drinking) — это 5 и более стандартных порций алкоголя в день для мужчин и 4 и более — для женщин), а также в случае пропуска 3 и более визитов подряд.

Статистический анализ данных осуществлялся также с помощью пакета SPSS. В целях соблюдения конфиденциальности вся информация о пациентах в базе данных была закодирована, имена и фамилии нигде не упоминались. Различия рассматривали как статистически значимые при р<0,05.

Условно статистический анализ может быть поделен на 3 части: анализ анамнестических данных, анализ показателей, измеренных в динамике и анализ побочных эффектов.

Анализ анамнестических данных необходим для доказательства однородности групп исследуемых, поскольку выявление действия препарата может быть проведено только с использованием однородных групп. Были проведены сравнения групп по анамнестическим показателям. Группа анамнестических показателей состояла из 13 переменных, характеризующих пациента: пол, возраст, биографические данные, показатели, характеризующие его социальное положение, и клинические данные. Для анализа однородности групп по каждому показателю, в зависимости от его шкалы измерения, были использованы: точный критерий Фишера, тест Манна—Уитни и дисперсионный анализ. Проведенный анализ показал, что по всем измеренным показателям группы следует считать однородными.

Для анализа показателей, измеренных в динамике, использовался широкий спектр методов. Для анализа психометрических данных применялся многофакторный дисперсионный (ковариационный) анализ с тестом Бонферрони в качестве апостериорного (post-hoc) теста. При проведении дисперсионного анализа в качестве независимых переменных выступали вид терапии (баклофен или плацебо) и время (неделя) с момента включения в исследование, а в качестве зависимых — показатели психометрических шкал и потребления алкоголя. Для сравнения групп по таким показателям, как причина завершения программы, а также наличие и количество срывов и пропусков, были построены таблицы сопряженности и использовался точный критерий Фишера. Для сравнения групп по общей продолжительности ремиссии в исследовании и по времени до приема алкоголя был проведен анализ выживаемости Каплана—Мейера (межгрупповые сравнения по лог-ранк критерию Мантеля—Кокса).

Для анализа побочных эффектов были построены таблицы частот по наличию побочных эффектов, их количеству, количеству дней с побочными эффектами, числу испытуемых с побочными эффектами, и затем применен точный критерий Фишера для оценки значимости межгрупповых различий.

Исследование было одобрено этическим комитетом Научно-исследовательского психоневрологического института им. В.М. Бехтерева. Информированное согласие было подписано каждым больным до включения в исследование.

Конфиденциальность данных об участвовавших в исследовании больных обеспечивалась использованием защищенных кодами компьютеров и баз данных, а также отсутствием фамилий и имен больных на каких-либо документах, кроме информированного согласия.

Демографические и клинические данные, характеризующие больных, приведены в табл. 1. Из нее видно, что выделенные группы больных не различались по основным показателям, таким как возраст, пол, длительность алкогольной зависимости и др. Не было отмечено также достоверных различий между группами по другим показателям.

Показатели регулярности приема препаратов, измеряемые соответственно по непринятым капсулам и рибофлавину в моче, в обеих группах колебались в диапазоне 65—100% и при большинстве визитов превышали 80%. Различий между группами по данным показателям не отмечалось.

Что касается выбывания больных из программы исследования, то в основной группе программу лечения закончили в ремиссии 6 (37,5%) человек, у 8 (50%) больных наступил рецидив алкоголизма, и еще 2 (12,5%) больных выбыли из исследования по другим, не связанным с основным заболеванием, обстоятельствам. Во 2-й, контрольной группе распределение больных по вышеуказанным трем группам было аналогичным. Какие-либо различия между группами по показателям завершения программы лечения и рецидиву алкоголизма отсутствовали.

Однако результаты анализа «выживаемости» Каплана—Мейера продемонстрировали тенденцию к лучшему удержанию в программе лечения в группе больных, получавших баклофен (рис. 1), хотя различия между основной группой и группой сравнения не были статистически достоверны (значимость различий по лог-ранк критерию Мантеля—Кокса для события «рецидив» p=0,651, а для события «выбывание по любой причине» p=0,656).

Средняя продолжительность ремиссии в основной группе (8,6±0,9 нед) значимо не отличалась от таковой в контрольной (7,4±1,0; p=0,66). Время до первого употребления алкоголя («срыв ремиссии») между группами также практически не различалось: 8,4±1,0 нед в основной группе против 6,2±1,1 нед в контрольной (р=0,23). Следует, однако, отметить тенденцию к большему времени до срыва и рецидива в группе больных, получавших баклофен.

Количество дней употребления алкоголя, дней трезвости и потребление алкоголя в граммах чистого этанола, верифицированные методом ретроспективного анализа, а также показатели активности ГГТ, являющейся маркером массивной алкоголизации, приведены соответственно в табл. 2 и 3.

Как видно из табл. 2, все показатели потребления алкоголя значимо снизились в ходе терапии относительно исходных данных в обеих группах. Хотя достоверные различия между группами баклофена и плацебо по показателям потребления алкоголя отсутствовали (см. табл. 2), следует отметить тенденцию к меньшему потреблению алкоголя в группе баклофена, приближающуюся на 2-й неделе исследования к уровню статистической значимости (достоверность различий в количестве дней тяжелого пьянства за неделю р=0,073, а в количестве потребленных грамм чистого этанола за неделю — р=0,085). Кроме того, показатели количества потребленных граммов чистого этанола за неделю в группе баклофена на протяжении всего исследования было значимо меньше исходных значений, в то время как в группе плацебо такие различия наблюдались только на последних неделях исследования и, более того, на протяжении значительной части исследования отмечалось увеличение потребления алкоголя (рис. 2).

Динамика показателей ГГТ (биохимический маркер массивной алкоголизации) в группах баклофена и плацебо значимо не отличались (табл. 3). При этом значения показателей активности ГГТ в обеих группах достоверно снизились в процессе лечения относительно исходных величин (табл. 3).

В настоящем исследовании нами были использованы три шкалы квантифицированной оценки влечения к алкоголю: Пенсильванская (ПШВА), обсессивно-компульсивная (ОКШВА) и визуальная аналоговая (ВАШВА). Динамика влечения к алкоголю (крэйвинг) в группах баклофена и плацебо приведена в табл. 4.

В процессе лечения интенсивность влечения к алкоголю по ОКШВА значимо снижалась в обеих группах относительно исходного уровня (табл. 5), причем снижение было статистически достоверным более часто в группе баклофена. По ПШВА и ВАШВА снижение интенсивности влечения в ходе лечения отмечалось в обеих группах больных, однако оно было статистически значимым только в группе баклофена. Статистически достоверных различий в динамике влечения к алкоголю между группами больных, получавших баклофен и плацебо, ни по одной из трех использованных в данном исследовании шкал выявлено не было (см. табл. 5).

Результаты исследования динамики тревоги и депрессии у больных обеих групп приведены в табл. 5.

В процессе лечения интенсивность тревоги и депрессии по всем шкалам значимо снижалась в обеих группах относительно исходных значений (см. табл. 5), причем, как и в случае с влечением к алкоголю, снижение было достоверным намного более часто в группе баклофена. Статистически значимых различий в динамике тревоги и депрессии между группами больных, получавших баклофен и плацебо, ни по одной из использованных в данном исследовании шкал выявлено не было.

Общие показатели эффективности терапии были получены по ШОКВ. По ней к концу курса лечения статистически значимых различий между группами не было (табл. 6).

В основной группе больных, получавших баклофен, побочные эффекты отмечались у 1 (6,25%) больного, а в контрольной группе (плацебо) — у 3 (18,75%) больных (различия статистически не значимы). Наиболее частым нежелательным явлением была сонливость (у 2 больных).

Показатели активности ферментов печени снизились относительно исходных значений в обеих группах, при этом достоверные различия между группами отсутствовали (табл. 7).

Результаты данного исследования показали, что баклофен статистически значимо не отличался от плацебо по показателям эффективности стабилизации ремиссии у больных алкоголизмом, а также по влиянию на влечение к алкоголю, тревогу и депрессию, что, очевидно, обусловлено прежде всего недостаточным объемом выборки. Следует подчеркнуть, что в большинстве доказательных исследований эффективности фармакотерапии алкоголизма объем выборки исчислялся сотнями пациентов [31]. В нашем исследовании, несмотря на маленький объем выборки, показатели удержания больных в ремиссии и потребления алкоголя (количество дней тяжелого пьянства и среднее потребление алкоголя в граммах чистого этанола) в группе баклофена были несколько лучше, чем в группе плацебо, а различия между группами по данным показателям приближались к уровню статистической значимости, что позволяет говорить о выявленной в данном исследовании тенденции к большей эффективности баклофена при алкоголизме по сравнению с плацебо. Кроме того, баклофен чаще, чем плацебо, обусловливал достоверное снижение влечения к алкоголю, тревоги и депрессии. Таким образом, хотя данное исследование и не позволило прояснить противоречивые результаты применения баклофена в терапии алкоголизма, описанные во введении к данной статье, оно тем не менее позволяет обосновать целесообразность дальнейших исследований в данном направлении.

Баклофен достоверно не отличался от плацебо по количеству побочных эффектов и влиянию на активность ферментов печени, что свидетельствует о его хорошей переносимости и безопасности применения у данного контингента больных. Эти результаты хорошо соотносятся с данным других исследований применения баклофена при алкоголизме, подробно описанными во введении к настоящей статье.

Для обоснованного заключения об эффективности применения баклофена для лечения алкоголизма необходимы дальнейшие исследования на больших выборках больных.

Коллектив авторов выражает благодарность фармацевтической компании «АКРИХИН» за поддержку проведенного исследования.