Нарушения церебральной гемодинамики возникают у значительной части людей, страдающих хронической сердечной недостаточностью (СН) [1—3]. Компенсаторные возможности имеющихся в мозге механизмов, обеспечивающих ауторегуляцию церебрального кровотока, при усугубляющейся СН постепенно исчерпываются. Мнения исследователей об ассоциированности прогрессирующей сердечной дисфункции и возможностей ауторегуляции церебральной гемодинамики на разных стадиях сердечной декомпенсации расходятся. Так, имеются данные [3, 4] о наличии положительной корреляции между сердечным индексом и мозговой гемодинамикой. Однако в других работах [5] корреляции между фракцией выброса левого желудочка и мозговым кровотоком выявлено не было. Поэтому авторы выдвигают концепцию о независимости мозгового кровотока от сердечного выброса.

Кроме того, СН рассматривается как фактор риска не только нарушений церебральной гемодинамики, но и связанных с ними неврологических расстройств, сопровождающихся повышенной судорожной готовностью (СГ) [2, 6, 7]. Наиболее распространено мнение, что причиной повышения СГ при СН является гипоксия, обусловленная мозговой гипоциркуляцией, однако данные литературы противоречивы. Вместе с тем уточнение взаимосвязи неврологических расстройств, в частности повышенной СГ, и выраженности СН актуально для понимания механизмов патогенеза и совершенствования терапевтических подходов.

Цель исследования — изучение изменения церебральной гемодинамики при прогрессирующей кардиальной дисфункции, обусловленной хронической СН и оценка ее связи с проявлением СГ.

Эксперименты проведены на белых крысах-самцах линии Вистар массой 200—220 г. Животные были размещены в виварии по 5 в клетке при естественных условиях освещения, со свободным доступом к воде и пище. Все исследования проводились в строгом соответствии с основными биоэтическими «Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных», «Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных» и «Правилами лабораторной практики в Российской Федерации» (приказ МЗ РФ № 267 от 19.06.03).

Для исследований использовали доксорубицин-индуцированную модель СН, позволяющую адекватно воспроизводить прогрессирующую патологию сердца разной степени тяжести [8, 9]. Важно, что доксорубицин не проходит через гематоэнцефалический барьер. Животным внутрибрюшинно вводили доксорубицин («Farmohemi», Нидерланды) в общей кумулятивной дозе 20 мг/кг, разделенной на 5 еженедельных инъекций. Контрольные животные получали соответствующие дозы физиологического раствора хлорида натрия.

При помощи ультразвукового исследования изучали влияние прогрессирующей СН на мозговую гемодинамику. По данным эхокардиографии определяли компенсированную, раннюю декомпенсированную и тяжелую декомпенсированную стадии С.Н. Для выявления компенсированной и декомпенсированной стадий каждые 3 дня с помощью эхокардиографии (ультразвуковой сканер Mindray M5, датчик 10 МГц, «Mindray», Китай) определяли сердечный выброс (СВ) по скорости кровотока в легочной артерии.

Линейную скорость кровотока (ЛСК) в базилярной артерии изучали методом транскраниальной допплерографии. Сканирование артерии выполняли датчиком 10 МГц (аппарат Mindray M5) в режиме цветного и импульсно-волнового допплера. Количественную оценку спектра допплеровского сдвига проводили с учетом показателей пиковой систолической (Vps), максимальной конечной диастолической (Ved) и усредненной по времени максимальной скорости кровотока (ТАМХ). Кроме того, рассчитывали индекс периферического сопротивления (RI), пульсационный индекс (PI), систолодиастолическое соотношение (S/D). Определяли диаметр левой общей сонной артерии по результатам сканирования в В-режиме, цветного и энергетического допплера. В этой артерии также определяли объемную скорость кровотока (ОСК).

Для объективной оценки потенциальных возможностей ауторегуляции мозговой гемодинамики в клинической практике широко используют гиперкапнический (ГТ) и компрессионный (КТ) функциональные нагрузочные тесты, активирующие соответственно метаболический и миогенный механизмы ауторегуляции [10]. Критерием оценки является диапазон «подвижности» системы мозговой гемодинамики в ответ на кратковременное увеличение в крови СО2 или непродолжительную компрессию общей сонной артерии (ОСА). Важное преимущество применения функциональных проб в том, что они позволяют минимизировать индивидуальные различия и оценить направленность изменений.

У животных с СН и контроля эффекты гиперкапнического теста оценивали после дозированной ингаляции 6% смесью углекислого газа с воздухом в течение 1,5 мин. Для контроля СО2 и О2 во вдыхаемом воздухе использовали капнограф КАРДЕКС МАР-02 (ООО КАРДЕКС, Россия) и монитор кислорода OxiQuant S Plus. Компрессионный тест осуществляли непродолжительно (5 с) пережатием левой ОСА.

Уровень СГ у каждого животного оценивали с помощью общепринятой пентилентетразоловой (ПТЗ) пробы [11]. Критерием оценки служила величина индивидуальной пороговой дозы ПТЗ (в мг/кг массы животного), способная вызвать клонико-тонические судороги. Для этого с помощью инфузомата («Braun Perfusor Compact», Германия) крысам внутривенно вводили 1% раствор ПТЗ («Sigma», США) со скоростью 0,1 мл/мин до появления внешних признаков повышения судорожной готовности (выраженное повышение тревожности, частый груминг, подергивание мышц морды, затем спины и др.). Далее судорожная реакция развивалась спонтанно. При этом определяли общую продолжительность судорог, а также длительность клонической и тонической фаз.

Исследования проводились на биоспектротомографе ВioSpek 70/30 URS с индуктивностью магнитного поля 7 Тл и диаметром индукционной катушки 72 мм. Протокол МРТ-сканирования включал в себя Т1- и Т2-взвешенные изображения в коронарной и аксиальной проекциях (ИП — импульсная последовательность, SE — спиновое эхо и RARE — усиление релаксационного контраста, толщина среза 1,5 мм, разрешение 0,1 мм/пикс), ангиографию до и после применения парамагнитного контрастного препарата магневист. Изображения обрабатывали с помощью программного обеспечения для работы с МРТ-изображениями: ImageJ, MRIcron, 3D-DOCTOR. Кроме того, на разных стадиях СН изучили объемные показатели и сократительную функцию сердца: конечный диастолический (КДО), конечный систолический (КСО) и ударный (УО) объем, фракцию выброса (ФВ) левого желудочка.

Статистический анализ проводили при помощи компьютерной программы Statistica 6.0. Исследуемые величины определяли как среднее арифметическое со стандартной ошибкой средней (M±m). Достоверность различий между средними значениями исследованных показателей у животных контрольной и основной групп оценивали с помощью t-критерия Стьюдента. Статистически значимым результатом считали p<0,05.

Ультразвуковые исследования кровотока в легочной артерии, а также функциональная МРТ указывают на то, что в течение 12±1,07 сут после завершения введения доксорубицина показатели гемодинамики сохранялись на контрольном уровне (табл. 1). Однако адекватный минутный объем кровообращения поддерживался за счет увеличения (p<0,05) ЧСС, что свидетельствует о КСН.

Через 20±1,51 сут у 92% животных была обнаружена декомпенсированная С.Н. При этом наблюдалось снижение СВ, ФВ левого желудочка и УО, тогда как КСО и КДО увеличивались на 139 и 45% соответственно. Однако средняя ОСК в сонной артерии не изменялась. Эту стадию мы выделили как раннюю декомпенсированную С.Н. Через 35±2,59 сут после завершения введения доксорубицина у 95% животных возникали тяжелые нарушения гемодинамики. Клиническим подтверждением ТСД является появление жидкости в перикарде, плевральной и брюшной полостях (рис. 1). При этом 2 животных погибли.

Транскраниальная допплерография не выявила изменений ЛСК (Vps и Ved) в базилярной артерии животных с КСН и РСД (табл. 2), что свидетельствует об отсутствии нарушений мозговой циркуляции. Кроме того, адекватная «откликаемость» базилярной артерии животных с КСН на гиперкапническую и компрессионную функциональные нагрузки отражает высокие резервы метаболического и миогенного каскадов ауторегуляции (рис. 2).

Отсутствие уменьшения скорости кровотока в ОСА и базилярной артерии при РСД, а также сохранение реактивности на ГТ и КТ позволяют исключить уменьшение доставки кислорода к мозгу этих животных. В то же время некоторое снижение (по сравнению с КСН) резерва метаболического каскада ауторегуляции, по-видимому, свидетельствует о перенапряжении систем регуляции в ответ на Г.Т. Кроме того, увеличение кровотока в ответ на КТ при РСД, сопровождающееся снижением PI, вероятно, обусловлено нарушением резистентности сосудистой стенки, что может служить предиктором декомпенсации мозгового кровотока в дальнейшем. В пользу этого свидетельствует выраженное снижение мозгового кровотока, обнаруженное при ТСД.

Дальнейшее усугубление СН приводит не только к прогрессирующему уменьшению ФВ, но и снижению кровотока в ОСА и базилярной артерии. Так, в бассейне базилярной артерии животных с ТСД происходит снижение Vps, Ved и TAMX, а также увеличение PI на 25% (см. табл. 2), что ассоциируется с уменьшением ЛСК и повышением циркуляторного сопротивления. Кроме того, функциональные нагрузочные тесты выявили не только ареактивность метаболического каскада ауторегуляции, но и значительное снижение ее миогенных резервов.

Многочисленными клиническими и экспериментальными исследованиями [12] было установлено, что снижение церебральной гемодинамики ниже критического уровня сопровождается повышением судорожной готовности. В связи с этим предстояло выяснить, на какой стадии СН начинает повышаться СГ, и всегда ли это связано с гипоксией. Несмотря на отсутствие нарушений гемодинамики в ОСА и базилярной артерии у животных с КСН и РСД, их СГ была разной. Так, у животных с КСН пороговая доза ПТЗ не отличалась от контроля, хотя клоническая фаза при введении этой дозы конвульсанта была на 24% более продолжительной (табл. 3). Последнее может указывать на то, что при судорожном приступе, возникающем на фоне КСН, снижаются возможности антисудорожных механизмов, которые, по данным Г.Н. Крыжановского [13], включаются при судорогах и направлены на ослабление или купирование патологического процесса. У животных с РСД судорожная готовность повышается на 26%. При этом продолжительность клонической фазы припадка увеличивается на 62%, а тонической — на 39%. Таким образом, несмотря на отсутствие циркуляторных нарушений в мозге, при РСД происходит повышение СГ и увеличение продолжительности судорожного приступа, вызванного пороговой дозой конвульсанта. Еще большее повышение СГ обнаружено при ТСД.

Анализ данных литературы свидетельствует, что в настоящее время нет единого мнения о соотношении ауторегуляции мозгового кровотока и функциональных возможностей сердца при разных стадиях С.Н. Вероятно, несоответствие полученных разными авторами [3—5] результатов обусловлено разной степенью тяжести СН у обследованных.

Результаты наших исследований показали, что на стадии ранней декомпенсированной СН уменьшение ФВ и СВ не вызывает изменений кровотока в ОСА и базилярной артерии. Дальнейшее усугубление приводит к ТСД, которая сопровождается истощением механизмов ауторегуляции. В итоге это приводит к гипоксическим процессам, которые еще больше усугубляют нарушенную ауторегуляцию. Так, даже умеренная (15% О2) гипоксия, действующая в течение 5 ч, постепенно ухудшает церебральную ауторегуляцию и уменьшает мозговой кровоток [14, 15]. Причем после адаптации к гипоксии церебральная ауторегуляция мозгового кровотока также остается нарушенной [16, 17].

Таким образом, можно предположить, что уменьшение ОСК в сонной и ЛСК в базилярной артерии, регистрируемое у животных на стадии ТСД, отражает усугубляющееся гипоксически-ишемическое состояние мозга, которое сопровождается прогрессирующим повышением С.Г. Вместе с тем отдельного рассмотрения требует причина повышения СГ на фоне адекватной мозговой гемодинамики и достаточно высоких резервных возможностей ауторегуляции у животных с РСД.

Причиной этого может быть вегетативный дисбаланс, лежащий в основе патогенеза С.Н. Подтверждением служат данные о влиянии вегетативной активности на С.Г. Так, эфферентная стимуляция блуждающего нерва во время приступов у крыс уменьшает судорожную активность, снижает частоту сердечных сокращений, артериальное давление и мозговой кровоток [18]. Причем указанные изменения в сердечно-сосудистой системе, вызванные судорожными приступами, опосредуются через вегетативную область гипоталамуса [19]. Кроме того, при СН в гипоталамусе значительно увеличивается активность нейросекреторных нейронов [20, 21]. По мнению авторов, это способствует повышению симпатической активности, которое наблюдается как при сердечной дисфункции, так и повышенной СГ.

Результаты исследований дают основание полагать, что повышение СГ на фоне адекватного мозгового кровотока при РСД обусловлено не гипоксией, а нейровегетативным дисбалансом, который проявляется раньше, чем нарушения церебральной гемодинамики. Прогрессирующее увеличение СГ при тяжелой декомпенсированной СН связано с тем, что вегетативные нарушения, возникающие на стадии ранней декомпенсированной СН, усугубляются гипоксическо-ишемическими процессами. В свою очередь гипоксия приводит к накоплению в мозге возбуждающего медиатора глутамата [22], что в значительной мере обусловлено окислительным стрессом, продукцией активных форм кислорода, которые уменьшают содержание транспортеров глутамата и снижают их активность [23, 24]. Кроме того, гипоксия может приводить к снижению активности тормозных ГАМКергических механизмов, о чем свидетельствует уменьшение связывания [³Н] ГАМК со специфическими ГАМК-рецепторами в коре головного мозга [15].

Таким образом, неэффективная работа сердца при ранней и тяжелой стадиях сердечной декомпенсации неодинаково сказывается на резервных возможностях ауторегуляции мозговой гемодинамики и уровне СГ мозга. Причем повышение судорожной активности проявляется уже на стадии РСД, т. е. на фоне адекватного церебрального кровотока. По мере прогрессирования СН происходит значительное ухудшение церебральной гемодинамики, что влечет за собой усугубляющуюся гипоксию и еще более выраженное, чем при РСД, снижение порога С.Г. Результаты исследований дают основание полагать, что повышение СГ мозга при СН не всегда обусловлено гипоксией, однако ее выраженность зависит от стадии сердечной декомпенсации.