Более 130 лет назад немецкий невролог К. Вернике (C. Wernicke) описал неврологическое расстройство, характеризующееся нарушением сознания, глазодвигательными нарушениями, атаксией и психическими расстройствами, связанное с алкоголизмом, назвав его «polioencephalitis hemorrhagica superioris», подчеркивая тем самым локализацию - верхние отделы ствола головного мозга, и характер поражения - кровоизлияния в серое вещество. Почти одновременно русский психиатр С.С. Корсаков в своей докторской диссертации «Об алкогольном параличе» описал тяжелое психическое расстройство у страдающих алкоголизмом лиц, проявлявшееся нарушением краткосрочной и фиксационной памяти.

В настоящее время энцефалопатия Вернике, как и корсаковский синдром, рассматриваются в рамках единого патологического процесса, в котором выделяют острую стадию с двусторонним поражением перивентрикулярных ядер, таламуса, лимбических и гипоталамических структур, в частности - сосцевидных тел (описанную К. Вернике), и хроническую фазу с перманентными психическими нарушениями и стойкой глобальной амнезией (описанную С.С. Корсаковым). Признавая единство этих заболеваний, их часто объединяют под названием «синдром Вернике-Корсакова» (СВК) [1].

Более чем через полвека после описания было установлено, что оба эти заболевания имеют общий патогенез, ключевую роль в котором играет дефицит тиамина (витамина В₁) [2, 3].

Дефицит тиамина возникает вследствие ряда причин, включая алиментарный фактор, синдром мальабсорбции витамина В₁, снижение его запасов в печени, нарушение обмена тиамина в организме, а также генетическую предрасположенность. Биологически активная форма тиамина - кокарбоксилаза (тиаминдифосфат, тиаминпирофосфат) является коферментом энзимов углеводного обмена: пируватдекарбоксилазы, α-кетоглутаратдегидрогеназы и транскетолазы, участвующих в окислительном и неокислительном декарбоксилировании α-кетокислот (пировиноградной и α-кетоглютаровой кислот) и обмене α-кетосахаров, причем кокарбоксилаза является наиболее распространенной формой тиамина [4]. СВК был отмечен при алкоголизме, нарушениях питания, длительном голодании, соблюдении некоторых диет, при эндокринных и онкологических заболеваниях, после оперативных вмешательств и химиотерапии, при других состояниях, сопровождающихся дефицитом или нарушением обмена тиамина [5-7].

Целью настоящей работы явилось изучение особенностей диагностики и лечения неалкогольного СВК.

Проведен анализ историй болезни и результатов прижизненной нейровизуализации 23 пациентов, 9 мужчин и 14 женщин в возрасте 23-74 лет (средний - 49,5±2,3 года), находившихся на лечении в неврологическом отделении Московского областного научно-исследовательского клинического института им. М.Ф. Владимирского в 2011-2015 гг.

В изученных случаях было отмечено острое развитие характерной триады симптомов: изменение сознания, глазодвигательные расстройства, мозжечковая атаксия.

В дальнейшем из исследования были исключены больные, у которых были диагностированы острое нарушение мозгового кровообращения (8 пациентов), обострение рассеянного склероза (у 5), вызванный вирусом Herpes simplex энцефалит (у 1), острый рассеянный энцефаломиелит (у 2), эти пациенты были исключены из дальнейшего исследования.

В исследование включены 8 пациентов, 5 мужчин и 3 женщины в возрасте от 23 до 56 лет (средний возраст 38,9±1,4 года), у которых на основании клинических данных результатов нейропсихологического и нейровизуализационного (КТ и МРТ) обследований был установлен диагноз СВК.

Всем пациентам проводилось обследование, включавшее терапевтический и неврологический осмотр, исследование клинических и биохимических показателей крови. Нейровизуализационное исследование проводили на спиральном рентгеновском компьютерном томографе Somatom Emotion 16 (4 пациента), магнитно-резонансном томографе Initial Achieva 3.0Т («Philips Medical System Nederland B.V.», Нидерланды) с напряженностью магнитного поля 3,0 Тл (2 пациента).

У всех пациентов развитие СВК произошло остро, при этом у 3 - на фоне острого панкреатита с тяжелой интоксикацией, абдоминальным болевым синдромом, многократной рвотой и диареей, у 1 - хронического панкреатита с мальабсорбцией, у 1 - обострения хронического язвенного колита, у 1 - после операции по поводу язвенной болезни желудка, у 2 - после оперативного вмешательства на верхних отделах желудочно-кишечного тракта по поводу злокачественного заболевания желудка и поджелудочной железы. У 4 пациентов отмечалось длительное злоупотребление алкоголем, однако диагноз хронического алкоголизма установлен не был. Демографическая и клиническая характеристика пациентов приведена в табл. 1.

Неврологические и психические расстройства возникли у больных спустя 24-72 ч после возникновения острого гастроэнтерологического расстройства, проявлявшегося болевым синдромом в эпигастрии, тошнотой, многократной рвотой с дисметаболическими расстройствами и обезвоживанием, или после выхода из операционного наркоза. СВК дебютировал нарушением сознания от сомноленции до коматозного, у 4 пациентов развился делирий, проявлявшийся нарушением уровня сознания, ориентации в личности, месте и времени, зрительными и/или тактильными галлюцинациями. Атаксия, глазодвигательные расстройства, бульбарный синдром присоединялись спустя 24-48 ч. У 1 пациента остро развились генерализованные эпилептические тонико-клонические приступы, перешедшие в эпилептический статус, резистентный к противоэпилептической терапии и закончившийся летальным исходом.

При обследовании в остром периоде СВК у всех пациентов были выявлены нарушения сознания: у 5 - снижение уровня бодрствования от сомноленции до комы, у 3 - психомоторное возбуждение, у 4 - менингеальный синдром, у 1 - двусторонний птоз, у 4 - нарушение зрачковых реакций, у 3 - глазодвигательные расстройства, у 3 - нистагм, у 8 - мозжечковая атаксия, у 4 - двусторонние пирамидные нарушения.

При КТ головного мозга у 1 пациента с фатальным течением СВК выявлена картина отека мозга с наличием мелких гиперденсивных очагов в полушариях и стволе мозга. При аутопсии в веществе головного мозга были обнаружены множественные петехиальные кровоизлияния. При МРТ у 2 пациентов обнаружены гиперинтенсивные очаги в области гипоталамуса, маммилярных тел, в стволе мозга, мозжечке.

В неврологическом отделение лечились 2 пациентки, остальные - в реанимации. Наряду с лечением основного заболевания, пациенты получали симптоматическую терапию нейролептиками и безодиазепинами (6), противоэпилептическими препаратами (2), массивную инфузионную терапию растворами коллоидов и кристаллоидов. Лишь у 4 пациентов диагноз СВК был установлен в остром периоде заболевания и им была назначена патогенетическая терапия тиамином, остальным больным в комплекс лечения также включались препараты витамина В₁ в субоптимальных дозах, что, возможно, предотвратило дальнейшее развитие заболевания. Приводим одно из наших наблюдений.

Больной Н., 23 года. Диагноз: энцефалопатия Вернике-Корсакова, мозжечковая атаксия, умеренное когнитивное расстройство, нижний смешанный парапарез, выраженные нейродинамические нарушения, подкорковая дизартрия.

Сопутствующий диагноз: острый деструктивный панкреатит, отечная форма. Обострение хронического калькулезного холецистита.

Жалобы при поступлении на головокружение несистемного характера, двоение в глазах, общую слабость, нарушение памяти.

Поступил в отделение гастроэнтерологии Московского областного научно-исследовательского клинического института им. М.Ф. Владимирского 25.09.15 с диагнозом «хронический билиарный панкреатит в стадии обострения. Хронический калькулезный холецистит». В связи с неэффективностью консервативной терапии переведен в отделение абдоминальной хирургии, где 07.10.15 была выполнена операция: диагностическая лапароскопия, холецистостомия, дренирование брюшной полости. В послеоперационном периоде проводилась консервативная, антибактериальная и симптоматическая терапия.

КТ органов брюшной полости через неделю после операции (14.10.15): показало, что у больного имеется текущий тотально-субтотальный панкреонекроз с инфильтративными изменениями в окружающих мягких тканях и наличием коллекторов с плотным содержимым; было отмечено уплотнение стенок желчного пузыря и вероятность наличия небольшого количества жидкости в его ложе, а также инфильтративные изменения на уровне оперативного вмешательства и печеночного изгиба ободочной кишки.

21.10.15 больного стала беспокоить резкая слабость, связанная с переменой положения тела, рвота съеденной пищей, несистемное головокружение и головная боль.

22.10.15 больной был осмотрен неврологом, который предположительно диагностировал острый инсульт в вертебрально-базилярной системе и рекомендовал проведение МРТ головного мозга, МР-ангиографии. Но при МРТ 22.10.15 данных об объемном процессе и очаговом поражении вещества головного мозга получено не было, выявлялась лишь асимметрия просветов позвоночных артерий (не была исключена гипоплазия левой).

28.10.15 состояние больного ухудшилось: пациент был дезориентирован, сонлив, забывчив, усилилось головокружение и ухудшилось зрение. Офтальмолог констатировал наличие явлений начального застоя дисков зрительных нервов. Больной был проконсультирован также оториноларингологом: поражения лабиринта установлено не было, высказано предположение о наличии центральной вестибулярной ишемии и кровоизлияния в области четверохолмия среднего мозга. Была рекомендована МРТ головного мозга в динамике.

28.10.15 больному была проведена также КТ органов брюшной полости для исключения нарастания основной патологии. Была отмечена сохранность инфильтративных изменений на уровне парапанкреатической области, ворот печени, подпеченочного пространства, хотя имело место их некоторое уменьшение по сравнению с предыдущим исследованием. Инфильтративные изменения клетчатки также стали менее выраженными. В просвете желчного пузыря просматривался катетер. В остальном состояние паренхиматозных органов было без выраженной динамики. Определяется повышенная пневматизация поперечно-ободочной кишки, сигмовидной кишки. В просвете толстой кишки - плотное содержимое. В целом была констатирована положительная динамика.

30.10.15 больной был проконсультирован проф. С.В. Котовым, в момент осмотра больной жаловался на несистемное головокружение, двоение в глазах и неустойчивость при ходьбе. Его общее состояние оценивалось как тяжелое. Пациент был эйфоричен, дезориентирован в месте и времени, амнезировал события предыдущего дня, не контролировал функции тазовых органов. Команды врача выполнял, но быстро истощался; на вопросы отвечал. Уровень сознания был определен как легкое оглушение.

В неврологическом статусе: менингеального синдрома нет. Черепные нервы: двусторонний симметричный птоз до нижней трети зрачка. Зрачки симметричные, реакции на свет живые. Межъядерная офтальмоплегия - при взгляде в сторону возникает горизонтальный среднеразмашистый монокулярный нистагм в крайнем отведении в сочетании с недоведением контралатерального глаза до внутреннего угла глазницы, вертикальный нистагм при взгляде вверх. Лицо симметричное. Глотание, дыхание не нарушены. Язык по средней линии. Мышечная сила в конечностях диффузно снижена до 4 баллов. Сухожильные рефлексы симметричные, с рук низкие, коленные живые, ахилловы отсутствуют. Пальценосовую пробу выполняет с интенционным тремором и промахиванием. В пробе Ромберга неустойчив. Чувствительных нарушений на момент осмотра не выявлено.

Диагноз: энцефалопатия Вернике-Корсакова. Атаксия, межъядерная офтальмоплегия, когнитивные нарушения. Начата терапия тиамином 200 мг внутривенно капельно дважды в сутки.

Люмбальная пункция на момент осмотра больного неврологом противопоказана в связи с наличием стволовой симптоматики, отека дисков зрительных нервов и угрозой осложнений.

При МРТ головного мозга 30.10.15 было выявлено поражение серого вещества покрышки среднего мозга, маммилярных тел, гиппокампа и гипоталамуса с незначительным накоплением контраста в этих областях, характерное для СВК (рис. 1).

К лечению добавлена метаболическая терапия: комплекс витаминов В₁, В₆ и В₁₂ (нейробион), холина альфосцерат, альфа-липоевая кислота, дексаметазон. Суточный объем инфузии 1200 мл.

03.11.15 больной был переведен в неврологическое отделение. Его общее состояние на момент перевода средней тяжести.

Частота дыхательных движений 16 в мин, АД 130/80 мм рт.ст., пульс 76 уд. в мин, живот мягкий, безболезненный, перистальтика отчетливая, размеры печени 11×8×7 см, желчный пузырь не пальпируется, мочеиспускание не нарушено.

Неврологический статус: пациент в сознании, менингеальные симптомы отсутствуют. Глазные щели симметричны. Движения глазных яблок в полном объеме. Зрачки симметричные, 6 мм, округлые. Прямая и содружественная реакции зрачков на свет симметричные, живые. Реакция на конвергенцию с аккомодацией снижена. Нистагм горизонтальный среднеразмашистый, вертикальный при взгляде вверх. Корнеальный и конъюнктивальный рефлексы симметричны. Лицо симметрично. Вестибулярные нарушения отсутствуют. Фонация и глотание не нарушены. Рефлексы с мягкого неба и задней стенки глотки сохранены. Подъем плеч и поворот головы не нарушены. Язык по средней линии. Объем активных и пассивных движений не ограничен. Сила мышц рук D=S характеризуется 4 баллами, ног D=S - 3 баллами проксимально и 4 баллами дистально. Тонус в конечностях снижен. Сухожильные и надкостничные рефлексы: с рук D=S, живые. Коленные, ахилловы отсутствуют. Брюшные рефлексы низкие. Патологические рефлексы отсутствуют. Пальценосовую пробу, пяточно-коленную пробу выполняет с мимопопаданием и дисметрией. Четких чувствительных нарушений не выявлено. Психическое состояние: больной эйфоричен, ориентирован в себе, но ориентация в месте и времени затруднена. Память на текущие события снижена. MOCA-тест - 12 баллов. Отмечается положительная динамика состояния когнитивных функций по сравнению с результатами предыдущих исследований.

Консультация логопеда (11.11.15): выраженные нейродинамические нарушения, подкорковая дизартрия.

Консультация окулиста (19.11.15): диски зрительных нервов бледно-розовые, границы с верхней и назальной сторон несколько стушеваны. Экскавация нормальная. Сетчатка без особенностей. Артерии и вены не изменены.

Рекомендовано: диета № 5; уход за холецистостомой хирургом. Повторная К.Т. брюшной полости через 3 мес.

Состояние при выписке удовлетворительное с положительной динамикой за время наблюдения: отсутствие головокружения и диплопии, улучшение когнитивных функций, уменьшение координаторных расстройств, увеличение силы в конечностях. В клинической картине однако сохранялись легкие когнитивные нарушения, нистагм, общая слабость и выраженная слабость в ногах (больной передвигается только с посторонней помощью).

Рекомендовано наблюдение неврологом и абдоминальным хирургом; общий режим, диета № 5. Учитывая нарушение всасывания витаминов из желудочно-кишечного тракта, назначены нейробион по 1 ампуле внуримышечно 2 раза в неделю длительно, холина альфосцерат 0,4 г трижды в день внутрь 1 мес. ЛФК, когнитивная реабилитация. Наблюдение у хирурга. Уход за холецистостомой по месту жительства. КТ брюшной полости через 3 мес.

Пациент был обследован спустя 3 мес после выписки: отмечено общее улучшение самочувствия и регресс неврологических нарушений, хотя у больного оставались жалобы на слабость в ногах и забывчивость. В неврологическом статусе был выявлен горизонтальный нистагм при взгляде в стороны, двустороннее повышение сухожильных рефлексов, незначительное симметричное снижение силы в ногах (до 4 баллов), MOCA-тест - 20 балов. Рекомендовано продолжить терапию нейробионом и метаболическими препаратами.

Как говорилось выше, основное значение в патогенезе СВК отводится дефициту тиамина. Тиаминзависимые ферменты пируватдекгидрогеназа и α-кетоглутаратдегидрогеназа участвуют в двух биохимических процессах - гликолизе и цикле трикарбоновых кислот (цикл Кребса), транскетолаза «шунтирует» обмен глюкозы через пентозный цикл, ответственный за синтез пятиатомных сахаров, участвующих в синтезе нуклеиновых кислот (рис. 2).

Снижение активности ферментов при дефиците тиамина ведет к уменьшению синтеза АТФ, накоплению продуктов промежуточного метаболизма (лактат и аланин), снижению pH крови и лактацидозу. В результате нарушается целостность мембран клеток, для поддержания которой требуется постоянный приток высокоэнергетических фосфатов, меняется осмотический градиент [8, 9].

Другим эффектом является внутриклеточное накопление глутамата вследствие трансаминирования α-кетоглутарата. Избыток глутамата нарушает функцию клеточных насосов, функционирующих с участием Na⁺/K⁺-АТФ-азы и поддерживающих клеточный гомеостаз электролитов. Глутамат, являясь возбуждающим нейромедиатором и попадая в межклеточное пространство, вызывает эксайтотоксическое повреждение нейронов. Избыток внеклеточного глутамата активирует NMDA-глутаматные рецепторы, что обусловливает внутриклеточное повышение концентрации ионов кальция и ведет к некрозу и апоптозу нейронов. Нарушение контроля ионных потоков через клеточные мембраны в глиальных клетках и нейронах приводит к цитотоксическому отеку. Дефицит тиамина также вызывает дисфункцию гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), что ведет к вазогенному отеку головного мозга. Проницаемость ГЭБ может быть также повышена в результате повреждения плотных контактов между эндотелиальными клетками, усилением везикулярного транспорта из-за повышения проницаемости мембран эндотелия [10]. A. Hazell и соавт. [11] считают, что восстановление адекватного уровня тиамина в период до наступления клеточной смерти нейронов позволяет добиться обратного развития неврологических расстройств в соответствии с концепцией об обратимом биохимическом поражении.

Субклинический дефицит тиамина не является редкостью, но если в прошлом его причинами чаще были злоупотребление алкоголем и голодание, то сейчас гиповитаминоз В1 нередко происходит из-за попытки похудения, несбалансированной диеты, гастроэнтерологических заболеваний, приводящих к мальабсорбции тиамина. Симптомы субклинического дефицита витамина В₁ неспецифичны, например головные боли, усталость, раздражительность, дискомфорт в животе [12].

У всех наблюдавшихся нами пациентов остро развились типичные признаки СВК: угнетение сознания, когнитивные расстройства, офтальмоплегия, атаксия, нистагм, отражающие дефицит тиамина. Причинами его развития могут быть нарушение поступления витамина В₁ с пищей, мальабсорбция, усиление метаболизма тиамина и др. [13]. После выхода из острого состояния для пациентов с СКВ характерен различной степени выраженности когнитивный дефицит, преимущественно в мнестической области, который оказывается достаточно стойким, причем, чем позднее пациентам назначаются препараты тиамина, тем более выражен этот дефицит.

У наблюдавшихся нами пациентов, в том числе и у описываемого больного, выявлялся комплекс факторов риска СВК: ограничение объема и разнообразия пищи, длившееся несколько месяцев, рецидивирующая рвота, острый панкреонекроз, приведший к нарушению нормального пищеварения и всасывания, хирургическое вмешательство, также нарушившее пассаж пищи, парентеральное питание, все это повлияло на всасывание и метаболизм тиамина.

Клиническая картина неалкогольного СВК может иметь некоторые отличия от классической. G. Zuccoli и соавт. [14] и D. Lyons и соавт. [15] отметили, что неалкогольный СВК, особенно возникающий в педиатрической практике, зачастую не имеет характерной триады симптомов, в частности может отсутствовать угнетение сознания, не всегда удается обнаружить когнитивные расстройства. Основное диагностическое значение в отсутствие возможности определения уровня В₁ или активности транскетолазы в крови имеет МРТ головного мозга.

В настоящее время установлено, что типичные изменения при МРТ отделов зрительных бугров, гипоталамуса, покрышки среднего мозга и варолиева моста. Именно в этих областях головного мозга C. Harper [16] при аутопсии обнаружил микроскопические изменения: в маммилярных телах - в 99%, гипоталамусе - в 61%, таламусе - в 61%, среднем мозге - в 50%.

G. Zuccoli и N. Pipitone [17] считают, что преходящий (в случае своевременно начатой эффективной терапии) цитотоксический отек в виде усиления сигнала при МРТ Т2-ВИ является наиболее характерной находкой при нейровизуализации. Типичны симметричные изменения в области таламусов, маммилярных тел, покрышки ствола мозга. Также у пациентов с алкогольным СВК может быть выявлена атрофия коры больших полушарий, мозолистого тела, маммилярных тел и инфратенториальных структур, тогда как у пациентов с неалкогольным СВК в остром периоде болезни признаки атрофии отсутствуют. КТ менее чувствительна для выявления этих изменений, чем МРТ. Y. Konno и соавт. [18] отметили, что патологическое накопление контраста в области маммилярных тел, которое может обнаруживаться при отсутствии изменения сигнала в МРТ режимах Т2-ВИ и FLAIR, является патогномоничным признаком СВК.

К атипичным изменениям, обнаруживаемым при СВК, относят поражение полушарий и червя мозжечка, ядер черепных нервов, красных и зубчатых ядер, валика мозолистого тела и коры полушарий головного мозга [17, 19]. В нашем наблюдении мы обнаружили как типичные изменения (очаги в области маммилярных тел, накапливающие гадолиний, в покрышке моста и среднего мозга, в периакведуктальном сером веществе, в стенках третьего желудочка), так и атипичные: зоны гиперинтенсивного сигнала от белого вещества варолиева моста и среднего мозга, от отдельных участков коры полушарий головного мозга на Т2-ВИ и FLAIR, накопление контраста в оболочках полушарий головного мозга и «точечное» контрастирование отдельных участков коры (рис. 3). Такое сочетание изменений обусловлено, вероятно, неалкогольной природой СВК у данного пациента. Y. Kishimoto и соавт. [20] отметили у пациента с неалкогольным СВК развитие картины центрального понтинного миелинолиза без гипонатриемии. Вероятно, причиной его развития при СВК является поражение белого вещества ствола головного мозга вследствие нарушения осмотического градиента нейронов.

Терапия СВК в случае диагностики этого состояния должна начинаться немедленно. Рекомендуется внутривенное введение 500 мг тиамина 3 раза в день в течение 2-3 сут, затем переход на парентеральное введение по 200 мг в сут. Дальнейшее лечение проводится в соответствии с динамикой неврологических расстройств. Переход на пероральный прием тиамина осуществляется после минования острой стадии (при отсутствии мальабсорбции) и продолжается так долго, как сохраняются условия дефицита В₁. Профилактическая доза составляет 200 мг в сут. Предусматривается также предварительное назначение тиамина перед введением растворов глюкозы каждому пациенту, у которого может быть заподозрен гиповитаминоз В₁, хотя в последних исследованиях не было получено доказательств в пользу парентерального введения глюкозы [21-23].

Наряду с препаратами тиамина целесообразно применение комплексных лекарственных средств, в состав которых входят витамины В₆ и В₁₂, поскольку в результате мальабсорбции наступает нарушение всасывания не только тиамина, но и других витаминов группы В, при этом парентеральное введение является предпочтительным. Таким средством является нейробион, примененный в комплексной терапии у описанного нами пациента. В состав нейробиона для инъекций входят по 100 мг тиамина и пиридоксина, 1000 мкг цианокобаламина, что позволяет не только покрыть суточную потребность, но и оказать лечебное действие. Преимуществом препарата является отсутствие в его составе лидокаина.

Острое развитие психической (нарушение уровня сознания и когнитивный дефект), глазодвигательной и атактической симптоматики у пациентов с различными заболеваниями желудочно-кишечного тракта должно настораживать врача в отношении возможности развития СВК неалкогольной природы.

В этом случае большую помощь в диагностике оказывает МРТ головного мозга, особенно с использованием контрастирования гадолинием для выявления характерных зон накопления. Это дает возможность исключить сосудистый характер нарушений.

Применение препаратов тиамина должно начинаться максимально рано при выявлении перечисленных изменений, при этом, учитывая нарушение всасывания, показано парентеральное введение тиамина и других витаминов группы В. Пациентам с заболеваниями желудочно-кишечного тракта целесообразно профилактическое назначение комплексных витаминных препаратов.

Важным аспектом проблемы СВК является повреждение пирамидных путей ствола мозга при неалкогольном заболевании, приводящее к появлению симптоматики центрального понтинного миелинолиза. В основе этого явления может лежать неспособность клеточных мембран поддерживать осмотический градиент в условиях дефицита тиамина, но для подтверждения этого предположения требуются дальнейшие специальные исследования.