В настоящее время лечение синдрома отмены опиоидов (СОО) достаточно хорошо разработано [1-3], тем не менее купирование этого состояния (детоксикация) продолжает оставаться одной из важных проблем наркологии.

Несмотря на разные схемы фармакотерапии, СОО нередко тяжело переносится больными. Поэтому значительная часть пациентов не завершают терапию СОО и возобновляют употребление опиатов [2]. Методы ускоренного купирования СОО с применением общей анестезии, хотя и позволяют существенно увеличить процент лиц, завершающих терапию, связаны со значительными рисками серьезных осложнений [1] и не нашли широкого применения в наркологии. В настоящее время существуют две основных схемы (протокола) купирования СОО с доказанной эффективностью: клонидиновая схема и бупренорфиновый протокол [4, 5]. Применение бупренорфина для купирования СОО запрещено в Российской Федерации. За рубежом данный метод терапии широко применяется, но имеет недостатки, связанные с трудностью необходимого в этом случае перехода к лечению антагонистами опиатов (налтрексон): между последней дозой бупренорфина и первой дозой налтрексона должно пройти насколько дней, в течение которых у многих больных происходит рецидив синдрома зависимости от опиоидов [6]. Основными недостатком клонидинового протокола являются выраженное центрально-депримирующее действие и низкая эффективность, что препятствует обращению больных за наркологической помощью и успешному завершению терапии СОО. Поэтому важной и актуальной представляется задача разработки новых методов лечения СОО - эффективных и не связанных с применением агонистов опиатных рецепторов.

Одним из возможных новых подходов к терапии СОО является применение с этой целью прегабалина - препарата, блокирующего α2-σ-субъединицу потенциалзависимого кальциевого канала нейронов и таким образом уменьшающего высвобождение глутамата из гипервозбужденных глутаматергических нейронов [7]. Основные показания для применения прегабалина - нейропатическая боль, генерализованное тревожное расстройство и эпилепсия. Выраженный болевой компонент и нарушение сна в совокупности с тревогой являются одними из ведущих симптомов СОО - поэтому мы предположили, что прегабалин (лирика), обладающий анальгетическим, анксиолитическим и снотворным действиями, может быть эффективным в комплексной терапии СОО.

В экспериментах на животных было показано, что прегабалин уменьшает индуцированную морфином толерантность и проявления синдрома зависимости [8]. По данным ряда авторов, добавление габапентина, сходного с прегабалином по механизму действия, к протоколу купирования СОО с помощью метадона [9, 10] и бупренорфина [11] повышает эффективность терапии. Авторы двух зарубежных исследований [12, 13] опубликовали сообщения о случаях успешного применения прегабалина для лечения СОО. В прошлом году появились также сообщения [14, 15] о применении прегабалина больными с синдромом зависимости от опиатов для самолечения синдрома отмены.

Все вышеперечисленное побудило нас провести корректное (доказательное) исследование эффективности применения прегабалина для купирования СОО.

Цель настоящего исследования - изучить эффективность и безопасность применения прегабалина в комплексной терапии синдрома отмены опиатов.

Исследование было проведено на базе Мурманского областного наркологического диспансера и Отдела наркологии Санкт-Петербургского научно-исследовательского психоневрологического института им. В.М. Бехтерева.

Критерии включения в исследование больных: диагностированная зависимость от героина по МКБ-10, регулярное употребление героина в течение последнего года; возраст 18-60 лет; все пациенты должны находиться на начальной фазе СОО; пациенты должны уметь читать по-русски и заполнять требуемые оценочные опросники и шкалы; у пациента должно быть постоянное место жительства, телефон, он должен предоставить достоверный адрес и телефон человека, через которого можно связаться с пациентом.

Критерии исключения: пациент отвечает критериям диагностики зависимости от другого ПАВ, кроме героина и никотина (больные с зависимостью от метадона также не включались в данное исследование в связи с отличиями клинической динамики СОО от таковой у больных с зависимостью от героина); регулярный прием лекарственных психотропных веществ, включая транквилизаторы и антидепрессанты; текущее коморбидное психическое заболевание (шизофрения, МДП, эпилепсия и др.); наличие в анамнезе (за 6 мес до отборочного визита) суицидальных намерений или попытки суицида; психозы и судорожные приступы в анамнезе; прием депо-нейролептиков в течение 4 нед до начала исследования; выраженное интеллектуально-мнестическое снижение; выраженная соматическая патология (печени, почек, сердечно-сосудистой системы, нервной системы); СПИД-ассоциированные заболевания, получение антиретровирусной терапии; беременность; аллергические реакции на лекарственные препараты, используемые в исследовании; выявленная индивидуальная непереносимость препаратов, применяемых для терапии СОО; декомпенсация уже имеющихся заболеваний; необходимость приема пациентом психотропных препаратов, не предусмотренных протоколом исследования; рецидив заболевания, явившегося причиной детоксикации (т.е. возобновление употребления опиоидов); отказ от участия в исследовании.

На предмет возможного участия в исследовании были скринированы 85 больных с СОО. Из них включены в исследование 34 человека. 51 больной не был включен в исследование: 32 не соответствовали критериям включения-невключения, а 19 отказались от участия в исследовании.

Дизайн исследования - простое слепое рандомизированное симптом-регулируемое исследование с активным контролем. 34 больных с синдромом отмены опиатов (F11.30) были случайным образом (с помощью генератора случайных чисел) распределены в две группы: больным основной группы (1-я группа) в течение 6 сут проводили терапию СОО с использованием протокола на основе прегабалина, а больным группы сравнения (2-я группа) - с использованием традиционной стандартной схемы на основе клонидина.

Больным 1-й группы (19 человек) в качестве основного средства лечения СОО в течение 6 сут назначали препарат прегабалин (лирика) в дозе до 600 мг/сут в сочетании с симптоматической терапией, которая подразделялась на базовую (назначавшуюся стандартно всем больным - доксиламин (донормил) 30 мг/сут) и симптом-регулируемую (назначавшуюся при необходимости по требованию больного и решению врача на основе квантифицированной оценки тяжести СОО - кеторолак (кетанов), лоперамид (имодиум), метоклопрамид (церукал), нафазолин (нафтизин, санорин) и феназепам. Больным 2-й группы (15 человек) в качестве основного средства лечения СОО назначался клонидин (клофелин - до 600 мкг/сут) в сочетании с базовой и симптом-регулируемой терапией, аналогичной таковой в 1-й группе. Других препаратов больным не назначалось. Схемы терапии в обеих группах представлены в табл. 1.

Основные демографические и клинические характеристики больных по группам лечения представлены в табл. 2. Группы не различались между собой статистически значимо по большинству показателей за исключением большей представленности мужчин в группе прегабалина. Группы больных исходно не различались между собой также по тяжести СОО (см. табл. 2).

Оценка тяжести СОО (по субъективной и объективной шкалам), влечения к опиатам, нарушений сна, боли, тревоги, депрессии, а также определение общего клинического впечатления, самочувствия и побочных эффектов проводилась ежедневно по соответствующим валидизированным квантифицированным оценочным шкалам врачами, которые, как и больные, не были осведомлены о принадлежности к определенной группе терапии.

Исследователи, принимавшие участие в заполнении тестов, были специально обучены использованию психометрических инструментов перед началом исследования для унификации производимых оценок. В данном исследовании использовались следующие оценочные инструменты: клиническая стандартизированная регистрационная карта, на основе которой проводились структурированное клиническое интервью и медицинское наблюдение больных; субъективная и объективная шкалы оценки степени тяжести СОО (С-ШСОО и О-ШСОО) [16]; общая шкала оценки степени тяжести синдрома отмены опиатов (ШСОО) [17]; методика ретроспективного анализа потребления опиоидов за последние 30 дней (TLFB) [18]; визуальные аналоговые шкалы оценки боли (ВАШБ) [19], влечения к опиатам (ВАШВ), нарушений сна и общего состояния здоровья (самочувствия) (ВАШС); госпитальная шкала тревоги и депрессии (ГШТД) [20]; шкала общего клинического впечатления [21]; лист регистрации поведенческих особенностей пациентов и особых событий; лист регистрации приема лекарственных средств; лист регистрации побочных эффектов.

В число этих методов входили биохимический и клинический анализы крови, анализ мочи - в начале и в конце исследования; анализ мочи на опиаты (включая метадон) и другие наркотики - ежедневно; анализ выдыхаемого воздуха на наличие алкоголя - ежедневно.

В качестве основного показателя эффективности был выбран показатель завершения терапии СОО (детоксикация). Вторичными показателями эффективности являлись дополнительное назначение кеторолака, динамика показателей клинических и психометрических шкал и безопасности (количество побочных эффектов).

База данных исследования велась с использованием статистического пакета SPSS и техники двойного ввода, позволяющей устранять ошибки ввода данных. Для сравнения групп по показателю завершения терапии СОО был проведен анализ выживаемости Каплана-Мейера (межгрупповые сравнения по методу χ-квадрат Мантеля-Кокса и Гехана-Вилкоксона) по событию выбывания из исследования (терапия СОО). Для сравнения групп по таким показателям, как причины завершения терапии СОО, были построены таблицы сопряженности и использовался точный критерий Фишера. Для оценки распределения альтернативных признаков также использовался точный критерий Фишера (ТКФ). Для анализа переменных, оцениваемых в динамике, применялся двухфакторный дисперсионный анализ с независимыми факторами времени и группы терапии и post hoc тестом Бонферрони для межгрупповых сравнений. Для межгруппового сравнения некоторых показателей использовалась обобщенная линейная модель с повторными измерениями, которая при наличии тенденции к статистически значимым различиям по результатам дисперсионного анализа дает возможность проверить полученный результат и убедиться в значимости этих различий.

В 1-й группе (прегабалин) терапию СОО завершили 15 (79%) больных против 7 (47%) во 2-й группе (клонидин) (p=0,05; ТКФ). Анализ выживаемости Каплана-Мейера также подтвердил значимо лучшее удержание больных в группе прегабалина (p=0,001; Log Rank (Mantel-Cox) criterion) (рис. 1).

Статистически значимых различий между группами по показателям динамики выраженности СОО ни по одной из шкал оценки тяжести зарегистрировано не было, очевидно, в силу симптом-регулируемого протокола и небольшого объема выборки (ограниченного числа больных) (рис. 2). Не было также достоверных различий между группами по показателю выраженности болевого компонента СОО.

В ходе лечения в 1-й группе показатели по ВАШВ были ниже (эффект группы: р=0,05, тревоги (р=0,05) и депрессии (p<0,05) по ГШТД, в то время как показатель самооценки самочувствия по ВАШС был значимо выше (p<0,05) (рис. 3). Следует, однако, отметить, что показатели взаимодействия эффекта группы и эффекта дня лечения ни по одной из этих переменных не достигали статистически значимого уровня, что может косвенно свидетельствовать об обусловленности межгрупповых различий, в основном исходной разницей показателей между группами.

В симптом-регулируемых протоколах число дополнительных назначений препаратов является одним из наиболее важных показателей эффективности, так как ими регулируется тяжесть состояния и во всех группах терапии не допускается превышение ею определенного предела, являющегося пороговым для дополнительных назначений. В силу этого важным представляется тот факт, что во 2-й группе больных (клонидиновая схема) имело место большее назначение в рамках симптом-триггерной терапии анальгетика кеторолака: 60,5±8,2 мг против 36,0±7,8 мг (p<0,05).

Достоверные различия в общей (суммарная) частоте побочных эффектов между двумя группами больных отсутствовали (73,7% в группе прегабалина против 73,3% в группе клонидина), однако следует отметить значительно менее выраженные астению и центрально-депримирующее действие терапии в группе прегабалина (16% против 47% больных, p<0,05), что свидетельствует о субъективно лучшей переносимости лечения СОО больными, получавшими прегабалин (это могло обусловить больший процент больных, завершивших детоксикацию).

Результаты, представленные в настоящей статье, основаны на данных промежуточного анализа части выборки продолжающегося клинического исследования, и в силу ограниченности включенной в анализ выборки больных должны рассматриваться как предварительные. Тем не менее полученные данные убедительно свидетельствуют о потенциальной эффективности применения прегабалина для лечения СОО.

В группе больных, леченных прегабалином, значимо большее число пациентов завершили лечение СОО, что не только подтверждает эффективность прегабалина в отношении СОО и его преимущества относительно клонидинового протокола детоксикации, но и является результатом, важным для практической клинической наркологии. Вторым по значимости результатом, свидетельствующим о высокой эффективности прегабалина при СОО, является существенно большее (почти в два раза) количество дополнительных назначений анальгетика кеторолака в группе клонидина. Как уже упоминалось выше, при проведении клинических исследований в соответствии с симптом-регулируемым протоколом, количество дополнительных назначений препаратов, влияющих на основные симптомы заболевания, является одним из наиболее важных показателей эффективности. Таким образом, количество дополнительных назначений в исследовании с симптом-регулируемым дизайном является в значительной мере более важным показателем, чем динамика клинических переменных, поскольку последней не дают развиться выше определенного предела, определяемого тяжестью состояния больного и его основных симптомов. Именно такая ситуация и имела место в настоящем исследовании, в котором динамика выраженности СОО и его основного болевого компонента, регулируемая дополнительными назначениями (в первую очередь - кеторолака), не различалась между группами, а количество дополнительных назначений, регулирующих эту динамику, различалось и было значимо больше в группе клонидина. Важно отметить, что при этом отмечался достоверный эффект терапии на динамику отдельных симптомов СОО, не используемых в качестве триггеров для назначения дополнительной терапии - влечения к опиатам, тревоги, депрессии и общей оценке самочувствия, которые были значимо лучше в группе прегабалина. Следует, однако, с осторожность подходить к оценке влияния прегабалина на данную симптоматику в рамках СОО, поскольку показатели взаимодействия эффектов группы и эффектов дня терапии ни по одной из этих переменных не достигали статистически значимого уровня, что может косвенно свидетельствовать о том, что межгрупповые различия обусловлены в значительной мере исходной разницей данных показателей между группами.

Протокол купирования СОО на основе использования прегабалина показал лучшую переносимость лечения, обусловленную менее выраженными, по сравнению с клонидиновым протоколом, центрально-депримирующим действием и астенией. Возможно, лучшая переносимость терапии СОО с применением прегабалина во многом обусловила больший процент больных, завершивших лечение СОО в данной группе.

Следует отметить, что результаты, полученные в настоящем исследовании, хорошо согласуются с данными литературы о потенциальной эффективности прегабалина при СОО [8, 12, 13]. Эти результаты также подтверждают сообщения о применении прегабалина для самолечения СОО [14, 15]. В контексте данных о потенциальной эффективности прегабалина при СОО следует рассматривать появившуюся недавно в литературе информацию о злоупотреблении прегабалином [7, 14].

Сообщения о злоупотреблении прегабалином в специальной медицинской литературе и средствах массовой информации привели к включению препарата в Российской Федерации в конце 2015 г. в группу предметно-количественного учета. Между тем следует тщательно отделять редкие случаи злоупотребления и зависимости от прегабалина от массового использования данного препарата для самолечения СОО больными с синдромом зависимости от опиатов. В пользу гораздо более частого использования прегабалина для самолечения СОО и постабстинентных расстройств свидетельствует ряд данных, приведенных в недавних публикациях: употребление прегабалина без назначения врача отмечается в подавляющем большинстве случаев у опиатзависимых, причем изначально - именно для купирования СОО и постабстинентных расстройств; при этом дозы превышают терапевтические в среднем в 2-4 раза, что не характерно и сравнительно мало для феномена толерантности при развитии зависимости; практически всегда используется пероральный прием; многие больные не испытывали эйфории даже от высоких доз прегабалина (2400 мг) [14]; прегабалин снижал желание употреблять опиаты и применялся больными вместо опиатов как легальный препарат; синдром отмены прегабалина сравнительно легкий, а аддиктивный потенциал препарата - низкий.

С точки зрения клинической психофармакологии представляет особый интерес корригирующее действие препарата, основным механизмом которого является уменьшение высвобождения глутамата из гипервозбужденных глутаматергических нейронов (прегабалин), на состояние (СОО), этиологически обусловленное дисфункцией опиоидергических систем мозга. Полученные нами данные свидетельствуют о регулирующем влиянии глутаматергической нейротрансмиссии на функционирование системы эндогенных опиоидных нейропептидов.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что схема лечения СОО с использованием в качестве основного препарата вместо клонидина - прегабалина (лирика), является эффективной и безопасной, хорошо переносится больными, а также позволяет завершить программу детоксикации (купирование СОО) большему проценту больных, чем при использовании традиционной схемы лечения на основе клонидина. Полученные данные свидетельствуют о регулирующем влиянии глутаматергической нейротрансмиссии на функционирование системы эндогенных опиоидных нейропептидов.