По данным современной литературы [1—4], от 15 до 70% пациентов старше 60 лет отмечают прогрессивное ухудшение когнитивных функций после хирургического вмешательства с применением общего наркоза, причем с годами жалобы лишь возрастают. На сегодняшний день существует много потенциальных факторов риска послеоперационной когнитивной дисфункции (ПОКД), при этом существенное значение имеет так называемый «когнитивный резерв», т. е. способность головного мозга противостоять им без последствий. Одним из механизмов, которые поддерживают этот резерв, является система ауторегуляции и адекватность магистрального кровоснабжения определенных мозговых структур головного мозга. Качество кровоснабжения головного мозга как одного из ключевых механизмов, от которых зависит адекватное энергообеспечение клеток и нормальное функционирование системы регуляции (особенно у пожилых пациентов, у которых резервы адаптации весьма ограничены), представляет интерес не только для клинической неврологии, но и для реаниматологии [5, 6].

Помимо физиологических средств стабилизации нейрональных систем и борьбы с гипоксическими состояниями, токсическим компонентом и другими агрессивными факторами, используются внешние стимулы поддержания гомеостаза. Обсуждается вопрос эффективности защиты нейронов перед или непосредственно во время оперативного вмешательства. На сегодняшний день в литературе можно встретить понятия «нейро-, цитопротекция, прекондиционирование». Прекондиционирование — метод профилактической терапии, призванный повысить устойчивость нервной системы к повреждениям экзогенными или эндогенными стимулами с целью сохранения функционирования нейроглиального компонента [7—10].

Закономерно отдельно друг от друга рассматривать направления прекондиционирования:

— эндогенное прекондиционирование (ЭнП) (кратковременная преходящая искусственная ишемия), в которой можно выделить ЭнП мишеней первого порядка (сердце, коронарные сосуды), или эндогенное кардиопрекондиционирование, а также ЭнП мишеней второго порядка (сосуды экстра- и интракраниального уровня), или эндогенное церебропрекондиционирование;

— экзогенное (фармакологическое) прекондиционирование (ЭкП) перед потенциальной ишемией (оперативное вмешательство, исход хронических заболеваний сердечно-сосудистой системы в виде транзиторных ишемических атак, острых нарушений мозгового кровообращения и т. д.) с использованием цитопротекторов (фармакологическая нейропротекция).

Идея эндогенного кардиопрекондиционирования состоит в потенцировании каскада внутриклеточных реакций, развивающегося после кратковременного ишемического эпизода, который приводит к выделению кардиомиоцитами рецепторзависимых (опиоиды, норадреналин, аденозин, брадикинин и др.) и независимых (активные формы кислорода, ионы кальция, оксид азота и др.) триггеров [11]. Активация сложных механизмов способствует уменьшению сократительной способности миокарда и, соответственно, энергопотребления, окислительного стресса, что приводит к предотвращению отека матрикса митохондрий, замедлению апоптоза и стабилизации структуры мембран кардиомиоцитов [9, 12, 13]. По данным исследований [14—16], кардиопротективный эффект ишемического прекондиционирования проявляется немедленно. Максимум через 2 сут он возобновляется и в менее выраженной форме продолжается до 72 ч. При этом описывается двухфазный процесс кардиопротекции: ранний (до 1,5 ч) и поздний (через сутки после ишемии продолжительностью до 3 сут) эффекты.

Эндогенное церебральное прекондиционирование (кратковременная преходящая искусственная ишемия). Существуют данные, подтвержденные результатами клинических исследований [17—19], свидетельствующие о повышении устойчивости ЦНС к реперфузионному повреждению после коротких эпизодов ишемии или реперфузии. Так, согласно некоторым данным, транзиторная ишемическая атака может выступать в качестве прекондиционирующего стимула, например перед острым церебральным процессом. При этом головной мозг приобретает повышенную резистентность к последующей повреждающей ишемии. Однако эти сведения противоречивы, и ряд исследователей [20, 21] не подтверждают защитный эффект транзиторной ишемии.

Еще одним из механизмов нейропротекции является действие ростовых факторов. При остром ишемическом и реперфузионном повреждении головного мозга способность тканей к восстановлению определяется в том числе активностью отдельных эндогенных факторов защиты от ишемии, проявляющихся в процессе пре- и посткондиционирования или при введении нейротрофических факторов роста. Так, например, на моделях острой фокальной ишемии мозга у животных продемонстрированы нейропротективные свойства холина альфосцерата, церебролизина, эритропоэтина [22—25], на основании чего можно выделить смешанное (эндогенно-экзогенное) прекондиционирование.

В качестве эндогенной нейропротекции иногда рассматривается искусственная гипотермия, применение которой приводит к подавлению проницаемости гематоэнцефалического барьера за счет его стабилизации [26, 27]. Также гипотермия обсуждается как профилактическое средство реперфузионного повреждения путем модуляции его механизмов [28]. Однако использование этого метода сопряжено с такими осложнениями, как пневмония, нарушения ритма сердца, гипотония, коагулопатии [29—31].

Экзогенное церебральное прекондиционирование (фармакологическая цитопротекция). До настоящего времени вопрос о возможностях предотвращения развития поражения ЦНС и их последствий, в том числе в виде ПОКД, с применением фармакологических средств также остается дискуссионным. Данные о профилактике либо медикаментозной коррекции ПОКД (фармакологическое прекондиционирование с применением вазоактивных средств, нестероидных противовоспалительных препаратов, ингибиторов ацетилхолинэстеразы и т. д.) неоднородны и в основном носят экспериментальный характер.

Помимо способности самих анестетиков оказывать церебропротективное действие путем подавления спонтанной электрической активности нейронов и уменьшения энергопотребления, усилению невосприимчивости головного мозга к гипоксии способствуют положительные свойства ноотропных лекарственных средств. Проведенные пилотные рандомизированные плацебо-контролируемые исследования ряда нейропротективных препаратов (гопантеновая кислота, цитиколин, этилметилгидроксипиридина сукцинат, инозинникотинамид + рибофлавин + янтарная кислота) показали, что в интраоперационном периоде они не увеличивают потребность в анестетике, а в раннем послеоперационном периоде в некоторой степени нивелируют проявления ПОКД. Учитывая множественные патогенетические механизмы и мультифакторность ПОКД, применение фармакологических средств, обладающих разнообразными свойствами, а также их комбинаций на сегодняшний день представляется оправданным [21, 32—35].

Ишемическое прекондиционирование представляет большой клинический интерес, так как при его использовании запускаются механизмы кардио- и церебропротекции и метаболической адаптации к транзиторной ишемии, что очень важно для пациентов со сниженным коронарным или церебральным резервом. Несмотря на то что клиническая эффективность антиоксидантов в вопросе снижения летальности и койко-дня в настоящее время не доказана, патогенетическая теория механизма ПОКД оправдывает применение ишемического прекондиционирования [9, 21].

Цель исследования — оценить эффективность предоперационной цитопротекции препаратом церебролизин при кардиохирургических вмешательствах без аппарата искусственного кровообращения, а также проанализировать аспекты перестройки мозгового кровообращения в послеоперационном периоде в группах с фармакологическим прекондиционированием препаратом церебролизин и без него.

Обследованы 38 пациентов кардиохирургического профиля, которым выполняли операции без применения искусственного кровообращения (аортокоронарное и маммарокоронарное шунтирование). В 1-ю группу включили 15 больных (средний возраст 61±6,7 года), которым вводили церебролизин. Во 2-ю группу вошли 23 пациента (средний возраст 63±4,1 года), которым не вводили церебролизин.

В 1-й группе у 40% пациентов дополнительно проводилось стентирование коронарных артерий, во 2-й группе — у 34,8%. Все больные получали одинаковое анестезиологическое пособие, искусственное кровообращение никому не проводилось.

В процентном соотношении мужчины в обеих группах преобладали над женщинами, но группы статистически достоверно не различались, в том числе и по возрасту (р=0,23).

На основании беседы с пациентами, анализа историй болезни, учитывались и фиксировались различные факторы риска (табл. 1).

Все пациенты проходили неврологический осмотр, нейропсихологическую оценку и ультразвуковое допплерографическое исследование параметров мозгового кровотока. Обследование проводили по протоколу с использованием таблицы неврологического осмотра, Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (МоСА) [36]; модифицированной Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (МоСА-MF), состоявшей из МоСА-теста, дополненного шестью вопросами из других нейропсихологических тестов (MMSE, FAB) [37, 38]; теста «рисование часов» [39]; госпитальной шкалы оценки тревоги и депрессии (HADS) [40]; визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) [41]. С учетом современных требований шкала ВАШ была адаптирована под опросник оценки качества жизни (EUROQOL-5D —EQ-5D) [42]. Кроме того, анализу подвергались компоненты шкалы МоСА — тесты «внимание» и «счет», так как в ходе динамического обследования было отмечено наличие затруднений в выполнении этих пунктов.

Для ультразвуковой допплерографии применялся аппарат СПЕКТРА («Афалина», Россия). В ходе каждого исследования выполнялся стандартный (базовый) протокол допплеровского обследования сосудов головы и шеи [43, 44]. Частотные характеристики допплерограммы, отражающие изменения характера кровотока в разные фазы сердечного цикла, были представлены в единицах линейной скорости (см/с). За референсные показатели взяты усредненные значения ультразвуковых параметров церебрального кровотока у пациентов разных возрастных групп [45].

Все обследования проводились до операции (1-й визит), на 10-е (2-й визит) и 30-е (3-й визит) сутки после операции.

В качестве церебропротективного препарата использовалось пептидергическое средство с доказанной нейротрофической активностью, аналогичной действию естественных факторов нейронального роста, но проявляющейся в условиях периферического введения — церебролизин («EVER Neuro PharmaGmbH», Австрия). Препарат содержит низкомолекулярные биологически активные нейропептиды, проникающие через гематоэнцефалический барьер и непосредственно поступающие к нервным клеткам. Согласно аннотации, препарат обладает органоспецифическим мультимодальным действием на головной мозг, следовательно, обеспечивает метаболическую регуляцию, нейропротекцию, функциональную нейромодуляцию и нейротрофическую активность. В качестве метаболической регуляции церебролизин повышает эффективность аэробного энергетического метаболизма головного мозга, улучшает внутриклеточный синтез белка в развивающемся и стареющем головном мозге. Нейропротективный эффект представлен защитой нейронов от повреждающего действия лактатацидоза, предотвращения образования свободных радикалов, повышения выживаемости и предотвращения гибели нейронов в условиях гипоксии и ишемии, снижения повреждающего нейротоксического действия глутамата. С учетом функциональной нейромодуляции, церебролизин рассматривается в качестве препарата с положительным влиянием на процессы запоминания [46].

Препарат вводился внутривенно (медленно) в объеме 10 мл в течение 3 сут до оперативного вмешательства и во время операции.

Всем включенным в исследование пациентам проводилась анестезия с применением общего наркоза (десфлюран/севофлюран).

Обработку полученных результатов с использованием параметрических и непараметрических методов вариационной статистики, определением статистической значимости достоверности различий сравниваемых величин, проводили с помощью программ Statistica версии 6.0 и SPSS Statistics 19. Результаты тестирования и ультразвукового обследования описаны с помощью среднего арифметического (М), стандартного отклонения (SD), медианы (Me), минимума (min), максимума (max) и коэффициента вариации. Сравнение значений показателей между группами при каждом визите проведено с помощью критерия Фридмана. Динамика изменений для каждой группы была оценена с помощью непараметрического U-критерия Манна—Уитни. Для количественных критериев оценочных тестов были рассчитаны изменения полученных баллов на момент каждого визита относительно предыдущих визитов. Результаты тестирования по шкале ВАШ — EQ-5D описаны с помощью частот и процентов. Сравнение частот показателей между группами при каждом визите проводилось с помощью точного критерия Фишера. В динамике проводилось попарное сравнение данных между визитами в группах пациентов с помощью t-критерия Стьюдента для связанных совокупностей.

При анализе данных, зафиксированных в ходе общения с пациентами, работе с историями болезни и медицинскими документами, представленными при поступлении, разницы в отношении основных факторов риска, наблюдавшихся в исследуемых группах, обнаружено не было.

Неврологический осмотр в динамике также не выявил различий между до- и послеоперационным периодами.

Результаты анализа когнитивных функций у пациентов исследуемых групп представлены в табл. 2.

При общем подсчете баллов статистически достоверных изменений когнитивных функций у пациентов не наблюдалось. Но доля пациентов со снижением оценочного балла была достоверно меньше в 1-й группе. Кроме того, необходимо отметить существенную и статистически достоверную разницу в числе пациентов, у которых выявлено снижение на 3 балла и более. При этом необходимо помнить, что шаг в 3 балла является клинически значимым для шкалы МоСА.

Анализ данных, полученных через 1 мес (3-й визит) после оперативного вмешательства в обеих группах, представлен в табл. 3.

Интересно, что сохранялась определенная доля пациентов, которая показывала негативный тренд оценочного балла в когнитивных тестах, но различия между группами были статистически достоверными в пользу группы, получавшей лечение церебролизином.

Таким образом, наблюдалось статистически значимое увеличение оценочного балла по шкалам МоСА и MoCA-MF, а также улучшение функции счета в группе пациентов, получавших церебролизин.

На рис. 1 представлена

На фоне приема церебролизина отмечается улучшение по данным когнитивных тестов (MoCA, MoCA-MF). Также отмечается положительная динамика по данным теста HADS. В динамике тестов, в какой-то степени зависимых от выраженности тревожности и депрессии (ВАШ — EQ-5D), тоже выявлена положительная динамика, особенно через 30 сут после оперативного вмешательства.

Общий прирост оценочного балла по шкале МоСА за 30 сут в группе, получавшей лечение церебролизином, составил 2,8±2,1, а в группе без церебролизина — 0,8±2,5 (p<0,05). Доля пациентов, у которых наблюдалось ухудшение результатов тестирования (уменьшение балла с шагом 1 и более) в 1-й группе составила 6,7%, во 2-й — 43,5% (p<0,05).

При проведении ультразвуковой допплерографии оценивалась динамика линейных скоростей кровотока (ЛСК) по позвоночным (ПА), передним (ПМА) и средним мозговым артериям (СМА).

На рис. 2 представлены

Из представленных графиков видно, что в 1-й группе ЛСК по ПА имели стойкие значения параметров без выраженных изменений в течение всего периода исследования. Однако дифференцированный анализ выявил некоторые различия в динамике скоростных показателей в подгруппах с нарушениями когнитивных функций (пациенты со снижением по шкале MoCA) и без таковых. Так, в группе пациентов с когнитивным дефицитом (4 из 15) на 10-е сутки после операции (2-й визит) было зафиксировано повышение показателей систолической (Vsist), диастолической (Vdiast) и средней (MenV) скоростей кровотока при 2-м визите с постепенным снижением Vsist и MenV к концу месяца. При этом стоит отметить продолжающееся повышение Vdiast, зафиксированное в том числе и на 3-м визите.

Анализ динамики ЛСК по СМА представлен на рис. 3.

Таким образом, в 1-й группе у пациентов с худшими результатами по шкале МоСА на 10-е сутки после операции (2-й визит) наблюдалось снижение Vsist и Vdiast по СМА. Тем не менее достоверной разницы при сравнении параметров в подгруппах выявлено не было. В подгруппе с отсутствием нарушений когнитивных функций (пациенты без снижения показателей по MoCA) кровоток не претерпевал значимых изменений.

Динамика показателей ЛСК по ПМА в 1-й группе представлена на рис. 4.

Полученные результаты показывают, что в группе пациентов, которым проводили предоперационное фармакологическое прекондиционирование, ЛСК по ПМА повышались на 10-е сутки после операции. При этом пациенты, которые показали результат хуже, чем до операции, имели более значимое увеличение параметров, чем пациенты со стабильными результатами по шкале МоСА, где статистически значимого повышения ЛСК выявлено не было.

На следующем этапе сравнению были подвергнуты показатели систолических и диастолических скоростей в каротидном (СМА) и вертебрально-базиллярном (ПА) бассейнах в группах, используя подгруппы с ПОКД (пациенты со снижением по шкале MoCA) и без них (рис. 5).

При сравнении динамики кровотока пациентов 1-й и 2-й групп видно, что параметры Vsist и Vdiast у пациентов без ПОКД (см. рис. 5, а, пунктирные графики) не различались. Отмечалось незначительное повышение кровотока по СМА на фоне незначимого снижения Vsist по ПА практически во всех подгруппах пациентов на 10-е сутки после операции.

При анализе показателей подгруппы пациентов с ПОКД (см. рис. 5, а, сплошные графики) обращает на себя внимание увеличение Vsist по ПА на 10-е сутки (но менее выраженное, чем при отсутствии цитопротекции (см. рис. 5, б), что в свою очередь может приводить к снижению Vsist по СМА. Тем не менее при достаточно выраженной разнице данных по ПА при 1-м и 2-м визитах говорить о феномене «обкрадывания» по СМА не приходится. Другой вопрос, что пациенты с ПОКД без цитопротекции имели более выраженные изменения в мозговом кровотоке, чем при наличии ПОКД, но после прекондиционирования.

Анализ Vdiast не выявил достоверных изменений в показателях у пациентов без цитопротекции и без ПОКД (см. рис. 5, б, пунктирные графики). Стоит отметить лишь уменьшение систоло-диастолического комплекса у пациентов с ПОКД на фоне цитопротекции через 30 сут после оперативного вмешательства.

У пациентов, которым не выполнялось введение церебролизина перед оперативным вмешательством, на 10-е сутки после операции по результатам нейропсихологического тестирования показатели были хуже, чем в группе с проведенным прекондиционированием.

На фоне приема церебролизина отмечалось улучшение по данным когнитивных тестов при оценке степени выраженности тревоги и депрессии. Через 30 сут после оперативного вмешательства отмечены положительные результаты по ВАШ—EQ-5D.

Несмотря на то что все изменения скоростных показателей мозгового кровотока были в рамках рефрентных значений, дифференцированный анализ выявил некоторые различия в динамике скоростных показателей в подгруппах с нарушениями когнитивных функций и без таковых.

В группе пациентов, получавших нейропротекцию, количественные параметры находились в стабильном состоянии с небольшим увеличением на 10-е сутки после оперативного вмешательства. В группе с ухудшением результатов по тестам отмечалось более значимое повышение ЛСК в вертебрально-базиллярном бассейне и обеих ПМА, однако показатели ЛСК по СМА имели тенденцию к постепенному снижению, зафиксированному, в том числе, и через 30 сут после операции. Показатели подгруппы без ухудшения результата по шкале МоСА значимой динамики не претерпевали. Отмечалось лишь незначимое повышение ЛСК при 2-м визите.

Пациенты 1-й группы, которые получили отрицательную динамику результатов на 10-е сутки (показатели хуже, чем до операции), имели более значимое повышение кровотока как в вертебрально-базилярном бассейне, так и в бассейнах обеих ПМА.

Анализ ультразвуковых данных не выявил статистически значимых различий между группами с цитопротекцией и без цитопротекции. В свою очередь складывается впечатление, что при применении церебролизина не требуется перераспределения кровотока для обеспечения снабжения в пользу более древних (и жизненно важных) стволовых структур за счет обеднения кровотока в каротидном бассейне. Это может говорить о повышении стрессоустойчивости клеток ЦНС после соответствующей фармакологической защиты. На фоне ишемического или токсического воздействия нельзя исключать вариант повреждения вазомоторных центров ствола мозга, генерации вазоактивных метаболитов, вызывающих вазодилатацию посредством релаксации гладкой мускулатуры сосудистой стенки и, следовательно, нарушения ауторегуляции мозгового кровотока. При этом феномен гиперсимпатизации заинтересованных структур может быть преодолен нейротрофическими препаратами с целью минимизации выраженности стресс-реакции [6, 47, 48]. Для доказательства или опровержения высказанной теории требуется более обширное исследование.

Таким образом, в настоящей работе описано цитопротективное свойство препарата церебролизин у пациентов с аортокоронарным и маммарокоронарным шунтированием без применения искусственного кровообращения при отсутствии негативного влияния на мозговой кровоток. Те изменения ЛСК, которые были зафиксированы, при существующих механизмах ПОКД, описанных в литературе, могут рассматриваться с разных позиций. Любое критическое состояние может привести к эндотелиальной дисфункции, способствующей изменению мозгового кровотока и увеличению проницаемости гематоэнцефалического барьера [48]. Баротравма эндотелия в результате гидродинамических реакций или эмболии приводит к нарушению ауторегуляции, изменению тонуса сосудов. Срыв ауторегуляции (феномен гипер-/гипоперфузии) также может быть следствием выхода параметров артериального давления или температуры тела за пределы индивидуальных гомеостатических пределов, а средства терапии этих эпизодов в свою очередь могут тоже приводить к нестабильности как магистрального, так и микроциркуляторного русла. При этом исход может быть неблагоприятным, в особенности у пациентов с «сосудистым анамнезом» [1, 6, 50—53].

Полученные в настоящем исследовании результаты, а также многочисленные источники в доступной литературе относительно патофизиологии, диагностики, эпидемиологии, профилактики постоперационной когнитивной дисфункции указывают на актуальность рассматриваемой патологии, а также на необходимость продолжения исследований в этом направлении.

Работа выполнена в рамках государственного задания по теме «Разработка комплекса мер по профилактике послеоперационных когнитивных расстройств и делирия на основе изучения роли в их генезе нейровоспаления, обусловленного операцией и анестезией», № госрегистрации 115091630050.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: stasya71@yandex.ru