Церебролизин и оптимизация сроков возобновления антикоагулянтной терапии при ишемическом инсульте: комбинированный ретроспективный анализ выживаемости исследования CEREHETIS

Закрыть метаданные

Рекомендуем статьи по данной теме:

Когнитивные нарушения при сосудистых заболеваниях головного мозга. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2024;(4-2):12-16

Алгоритмы диагностики и лечения когнитивных нарушений и дисфагии у пациентов после инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2024;(4-2):100-107

Мозговой нейротрофический фактор при ишемическом инсульте в остром и раннем восстановительном периодах: роль ночной гипоксемии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2024;(5-2):72-78

Искусственная вентиляция легких у пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения: основные результаты Российского многоцентрового обсервационного клинического исследования RETAS. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2024;(8-2):5-13

Влияние нарушений социальных когнитивных функций в остром периоде ишемического инсульта на его функциональные исходы. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2024;(8-2):21-25

Возможности зеркальной терапии в когнитивной реабилитации после инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2024;(8-2):64-71

Когнитивные нарушения при посттравматическом стрессовом расстройстве. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2024;(5):69-74

Сравнение эффективности применения неиммуногенной стафилокиназы и алтеплазы для внутривенного тромболизиса при ишемическом инсульте: анализ данных госпитального регистра. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2024;(7):139-144

Церебролизин в превентивной терапии деменции у пожилых пациентов с синдромом мягкого когнитивного снижения: результаты трехлетнего проспективного сравнительного исследования. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2024;(9):51-59

Динамика моторных и функциональных нарушений в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта. Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. 2024;(5):13-22

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценить влияние Церебролизина на динамику риска геморрагической трансформации (ГТ) и определить безопасные сроки возобновления антикоагулянтной терапии (АТ) у пациентов с ишемическим инсультом (ИИ), стратифицированных по шкале прогнозируемого риска ГТ (Hemorrhagic Transformation Index, HTI).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В исследовании CEREHETIS (ISRCTN87656744) ретроспективно проанализированы данные пациентов с ИИ в бассейне средней мозговой артерии. Основная группа (ОГ, n=91) получала Церебролизин в сочетании с внутривенной тромболитической терапией (ВВ ТЛТ) и стандартным лечением. Группа сравнения (ГС, n=147) получала только ВВ ТЛТ и стандартное лечение. Для дополнительного анализа использованы данные группы валидации (ГВ, n=248) из обсервационного исследования. Пациенты были стратифицированы на подгруппы низкого (HTI=0 баллов), высокого (HTI=1—4 балла) и очень высокого (HTI=5—8 баллов, только ГВ) риска ГТ. Симптомная и любая ГТ регистрировались в течение 14 дней после ИИ. Для анализа использовалась параметрическая модель Гомперца, а пороговая интенсивность риска (0,6% в день) применялась для определения безопасных сроков возобновления АТ.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Церебролизин снижал риск симптомной (ОР 0,245; 95% ДИ 0,072—0,837; p=0,02) и любой (ОР 0,543; 95% ДИ 0,297—0,991; p=0,032) ГТ. Кумулятивный эффект был выражен на 1-е сутки и сохранялся до 7—10 дней у пациентов с HTI=5—8 баллов. У пациентов ОГ с HTI=1—4 балла Церебролизин ослаблял этот эффект, снижая интенсивность риска до порога на 2-е сутки, тогда как в ГС и ГВ это происходило на 3—5-е сутки. При HTI=5—8 баллов риск оставался выше порога до 10-го дня. У пациентов с HTI=0 баллов риск был ниже порога с 1-х суток, влияние Церебролизина было минимальным.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

АТ можно безопасно начать в первые 48 ч после ИИ у пациентов с HTI=0 баллов, на 3—5-е сутки — при HTI=1—4 балла и на 10-е сутки — при HTI=5—8 баллов при отсутствии симптомной ГТ. Церебролизин ослабляет кумулятивный эффект, снижает риск ГТ и позволяет безопасно возобновить АТ уже на 2-е сутки у пациентов с высоким риском (HTI=1—4 балла), что подтверждает его значимость в персонализированной терапии ИИ.

Ключевые слова:

Церебролизин

геморрагическая трансформация

инсульт

внутривенная тромболитическая терапия

сроки антикоагулянтной терапии

Авторы:

Калинин М.Н.

ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России;
ГАУЗ «Межрегиональный клинико-диагностический центр» Минздрава Республики Татарстан

ORCID: 0000-0002-3664-6888

Хасанова Д.Р.

ORCID: 0000-0002-8825-2346

Дата поступления:

10.01.2025

Дата принятия в печать:

13.01.2025

Список литературы:

Tsivgoulis G, Katsanos AH, Sandset EC, et al. Thrombolysis for acute ischaemic stroke: current status and future perspectives. Lancet Neurol. 2023;22(5):418-429. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(22)00519-1
Raha O, Hall C, Malik A, et al. Advances in mechanical thrombectomy for acute ischaemic stroke. BMJ medicine. 2023;2(1):e000407. https://doi.org/10.1136/BMJMED-2022-000407
Otsu Y, Namekawa M, Toriyabe M, et al. Strategies to prevent hemorrhagic transformation after reperfusion therapies for acute ischemic stroke: A literature review. J Neurol Sci. 2020;419:117217. https://doi.org/10.1016/J.JNS.2020.117217
Lang W, Stadler CH, Poljakovic Z, et al. A prospective, randomized, placebo-controlled, double-blind trial about safety and efficacy of combined treatment with alteplase (rt-PA) and Cerebrolysin in acute ischaemic hemispheric stroke. Int J Stroke. 2013;8(2):95-104. https://doi.org/10.1111/J.1747-4949.2012.00901.X
Poljakovic Z, Supe S, Ljevak J, et al. Efficacy and safety of Cerebrolysin after futile recanalisation therapy in patients with severe stroke. Clin Neurol Neurosurg. 2021;207:106767. https://doi.org/10.1016/J.CLINEURO.2021.106767
Khasanova DR, Kalinin MN. Cerebrolysin as an Early Add-on to Reperfusion Therapy: Risk of Hemorrhagic Transformation after Ischemic Stroke (CEREHETIS), a prospective, randomized, multicenter pilot study. BMC Neurol. 2023;23:121. https://doi.org/10.1186/S12883-023-03159-W
Хасанова Д.Р., Калинин М.Н. Эффекты совместного применения Церебролизина и алтеплазы на геморрагическую трансформацию инфаркта мозга и функциональный исход у больных ишемическим инсультом: пилотное рандомизированное многоцентровое клиническое исследование CEREHETIS. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2023;123(8-2):60-69. https://doi.org/10.17116/JNEVRO202312308260
Kalinin MN, Khasanova DR. Heterogeneous treatment effects of Cerebrolysin as an early add-on to reperfusion therapy: post hoc analysis of the CEREHETIS trial. Front Pharmacol. 2024;14:1288718. https://doi.org/10.3389/FPHAR.2023.1288718
Калинин М.Н., Хасанова Д.Р. Эффективность раннего применения Церебролизина при реперфузионной терапии: анализ гетерогенных эффектов воздействия у больных ишемическим инсультом при различном риске геморрагической трансформации. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2024;124(3-2):55-66. https://doi.org/10.17116/JNEVRO202412403255
Masliah E, Díez-Tejedor E. The pharmacology of neurotrophic treatment with Cerebrolysin: brain protection and repair to counteract pathologies of acute and chronic neurological disorders. Drugs Today (Barc). 2012;48(Suppl A):3-24. https://doi.org/10.1358/DOT.2012.48(SUPPL.A).1739716
Zhang C, Chopp M, Cui Y, et al. Cerebrolysin enhances neurogenesis in the ischemic brain and improves functional outcome after stroke. J Neurosci Res. 2010;88(15):3275-3281. https://doi.org/10.1002/JNR.22495
Teng H, Li C, Zhang Y, et al. Therapeutic effect of Cerebrolysin on reducing impaired cerebral endothelial cell permeability. Neuroreport. 2021;32(5):359-366. https://doi.org/10.1097/WNR.0000000000001598
Guekht A, Vester J, Heiss WD, et al. Safety and efficacy of Cerebrolysin in motor function recovery after stroke: a meta-analysis of the CARS trials. Neurol Sci. 2017;38(10):1761-1769. https://doi.org/10.1007/S10072-017-3037-Z
Bornstein NM, Guekht A, Vester J, et al. Safety and efficacy of Cerebrolysin in early post-stroke recovery: a meta-analysis of nine randomized clinical trials. Neurol Sci. 2018;39(4):629-640. https://doi.org/10.1007/S10072-017-3214-0
Wilson D, Ambler G, Banerjee G, et al. Early versus late anticoagulation for ischaemic stroke associated with atrial fibrillation: Multicentre cohort study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2019;90(3):320-325. https://doi.org/10.1136/jnnp-2018-318890
Sharobeam A, Lin L, Lam C, et al. Early anticoagulation in patients with stroke and atrial fibrillation is associated with fewer ischaemic lesions at 1 month: the ATTUNE study. Stroke Vasc Neurol. 2024;9(1):30-37. https://doi.org/10.1136/SVN-2023-002357
Fischer U, Koga M, Strbian D, et al. Early versus Later Anticoagulation for Stroke with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2023;388(26):2411-2421. https://doi.org/10.1056/NEJMOA2303048
Калинин М.Н., Хасанова Д.Р., Ибатуллин М.М. Возможные сроки начала антикоагулянтной терапии у больных с ишемическим инсультом и фибрилляцией предсердий: последующий анализ индекса геморрагической трансформации. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2019;11(2):12-21. https://doi.org/10.14412/2074-2711-2019-2-12-21
Kalinin M, Khasanova D. Cerebrolysin, Hemorrhagic Transformation, and Anticoagulation Timing after Reperfusion Therapy in Stroke: Secondary Analysis of the CEREHETIS Trial. Res Sq. Published online 2024. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-5101232/v1
Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med. 2008;359(13):1317-1329. https://doi.org/10.1056/NEJMOA0804656
Merwick Á, Werring D. Posterior circulation ischaemic stroke. BMJ. 2014;348:g3175. https://doi.org/10.1136/BMJ.G3175
Sung SF, Chen CH, Chen YW, et al. Predicting symptomatic intracerebral hemorrhage after intravenous thrombolysis: stroke territory as a potential pitfall. J Neurol Sci. 2013;335(1-2):96-100. https://doi.org/10.1016/J.JNS.2013.08.036
Kalinin MN, Khasanova DR, Ibatullin MM. The hemorrhagic transformation index score: a prediction tool in middle cerebral artery ischemic stroke. BMC Neurol. 2017;17:177. https://doi.org/10.1186/S12883-017-0958-3
de Andrade JBC, Mohr JP, Ahmad M, et al. Accuracy of predictive scores of hemorrhagic transformation in patients with acute ischemic stroke. Arq Neuropsiquiatr. 2022;80(5):455-461. https://doi.org/10.1590/0004-282X-ANP-2021-0091
Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med. 1995;333(24):1581-1588. https://doi.org/10.1056/NEJM199512143332401
Steffel J, Collins R, Antz M, et al. 2021 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the Use of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in Patients with Atrial Fibrillation. Europace. 2021;23(10):1612-1676. https://doi.org/10.1093/EUROPACE/EUAB065
Syriopoulou E, Wästerlid T, Lambert PC, Andersson TML. Standardised survival probabilities: a useful and informative tool for reporting regression models for survival data. Br J Cancer. 2022;127(10):1808-1815. https://doi.org/10.1038/S41416-022-01949-6
Royston P. Estimating the treatment effect in a clinical trial using difference in restricted mean survival time. Stata J. 2015;15(4):1098-1117. https://doi.org/10.1177/1536867X1501500409
Hertz-Picciotto I, Rockhill B. Validity and Efficiency of Approximation Methods for Tied Survival Times in Cox Regression. Biometrics. 1997;53(3):1151. https://doi.org/10.2307/2533573
Newson RB. Attributable and unattributable risks and fractions and other scenario comparisons. Stata J. 2013;13(4):672-698. https://doi.org/10.1177/1536867X1301300402
Yang Z, Yin G. An alternative approach for estimating the number needed to treat for survival endpoints. PLoS One. 2019;14(10):23-29. https://doi.org/10.1371/JOURNAL.PONE.0223301
Clarke D, Romano JP, Wolf M. The Romano–Wolf multiple-hypothesis correction in Stata. Stata J. 2020;20(4):812-843. https://doi.org/10.1177/1536867X20976314
Alrohimi A, Rose DZ, Burgin WS, et al. Risk of hemorrhagic transformation with early use of direct oral anticoagulants after acute ischemic stroke: A pooled analysis of prospective studies and randomized trials. Int J Stroke. 2023;18(7):864-872. https://doi.org/10.1177/17474930231164891
Suzuki K, Aoki J, Sakamoto Y, et al. Low risk of ICH after reperfusion therapy in acute stroke patients treated with direct oral anti-coagulant. J Neurol Sci. 2017;379:207-211. https://doi.org/10.1016/J.JNS.2017.06.004
Kimura S, Toyoda K, Yoshimura S, et al. Practical “1-2-3-4-Day” Rule for Starting Direct Oral Anticoagulants After Ischemic Stroke With Atrial Fibrillation: Combined Hospital-Based Cohort Study. Stroke. 2022;53(5):1540-1549. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.121.036695
Seiffge DJ, Cancelloni V, Räber L, et al. Secondary stroke prevention in people with atrial fibrillation: treatments and trials. Lancet Neurol. 2024;23(4):404-417. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(24)00037-1
Palaiodimou L, Stefanou MI, Katsanos AH, et al. Timing of oral anticoagulants initiation for atrial fibrillation after acute ischemic stroke. Eur Stroke J. 2024;9(4):885-895. https://doi.org/10.1177/23969873241251931
Werring DJ, Dehbi HM, Ahmed N, et al. Optimal timing of anticoagulation after acute ischaemic stroke with atrial fibrillation (OPTIMAS):a multicentre, blinded-endpoint, phase 4, randomised controlled trial. Lancet. 2024;404(10464):1731-1741. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(24)02197-4
Paciaroni M, Agnelli G, Ageno W, Caso V. Timing of anticoagulation therapy in patients with acute ischaemic stroke and atrial fibrillation. Thromb Haemost. 2016;116(3):410-416. https://doi.org/10.1160/TH16-03-0217
Tanaka K, Koga M, Lee KJ, et al. Atrial Fibrillation-Associated Ischemic Stroke Patients With Prior Anticoagulation Have Higher Risk for Recurrent Stroke. Stroke. 2020;51(4):1150-1157. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.119.027275
Seiffge DJ, De Marchis GM, Koga M, et al. Ischemic Stroke despite Oral Anticoagulant Therapy in Patients with Atrial Fibrillation. Ann Neurol. 2020;87(5):677-687. https://doi.org/10.1002/ANA.25700
Meinel TR, Wilson D, Gensicke H, et al. Intravenous Thrombolysis in Patients With Ischemic Stroke and Recent Ingestion of Direct Oral Anticoagulants. JAMA Neurol. 2023;80(3):233-243. https://doi.org/10.1001/JAMANEUROL.2022.4782
Ghannam M, Almajali M, Galecio-Castillo M, et al. Intravenous Thrombolysis for Acute Ischemic Stroke in Patients With Recent Direct Oral Anticoagulant Use. J Am Heart Assoc. 2023;12(24):e031669. https://doi.org/10.1161/JAHA.123.031669
Behnoush AH, Khalaji A, Bahiraie P, Gupta R. Meta-analysis of outcomes following intravenous thrombolysis in patients with ischemic stroke on direct oral anticoagulants. BMC Neurol. 2023;23(1):34-39. https://doi.org/10.1186/S12883-023-03498-8
Berge E, Whiteley W, Audebert H, et al. European Stroke Organisation (ESO) guidelines on intravenous thrombolysis for acute ischaemic stroke. Eur Stroke J. 2021;6(1):1-63. https://doi.org/10.1177/2396987321989865
Hong JM, Kim DS, Kim M. Hemorrhagic Transformation After Ischemic Stroke: Mechanisms and Management. Front Neurol. 2021;12(7):45-49. https://doi.org/10.3389/FNEUR.2021.703258
Spronk E, Sykes G, Falcione S, et al. Hemorrhagic Transformation in Ischemic Stroke and the Role of Inflammation. Front Neurol. 2021;12:661955. https://doi.org/10.3389/FNEUR.2021.661955
Wang X, Tsuji K, Lee SR, et al. Mechanisms of hemorrhagic transformation after tissue plasminogen activator reperfusion therapy for ischemic stroke. Stroke. 2004;35(11 Suppl 1):2726-2730. https://doi.org/10.1161/01.STR.0000143219.16695.AF
Kelly MA, Shuaib A, Todd KG. Matrix metalloproteinase activation and blood-brain barrier breakdown following thrombolysis. Exp Neurol. 2006;200(1):38-49. https://doi.org/10.1016/J.EXPNEUROL.2006.01.032
Veinbergs I, Mante M, Mallory M, Masliah E. Neurotrophic effects of Cerebrolysin in animal models of excitotoxicity. J Neural Transm Suppl. 2000;59:273-280. https://doi.org/10.1007/978-3-7091-6781-6_29
Guan X, Wang Y, Kai G, et al. Cerebrolysin Ameliorates Focal Cerebral Ischemia Injury Through Neuroinflammatory Inhibition via CREB/PGC-1α Pathway. Front Pharmacol. 2019;10:1245. https://doi.org/10.3389/FPHAR.2019.01245
Dammavalam V, Lin S, Nessa S, et al. Neuroprotection during Thrombectomy for Acute Ischemic Stroke. Int J Mol Sci. 2024;25(2):45-48. https://doi.org/10.3390/IJMS25020891
Mazighi M, Köhrmann M, Lemmens R, et al. Safety and efficacy of platelet glycoprotein VI inhibition in acute ischaemic stroke (ACTIMIS):a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1b/2a trial. Lancet Neurol. 2024;23(2):157-167. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(23)00427-1
Hill MD, Goyal M, Menon BK, et al. Efficacy and safety of nerinetide for the treatment of acute ischaemic stroke (ESCAPE-NA1). Lancet. 2020;395(10227):878-887. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30258-0
Strilciuc S, Vécsei L, Boering D, et al. Safety of cerebrolysin for neurorecovery after acute ischemic stroke: A systematic review and meta-analysis of twelve randomized-controlled trials. Pharmaceuticals. 2021;14(12):1297. https://doi.org/10.3390/PH14121297
The NINDS t-PA Stroke Study Group. Intracerebral hemorrhage after intravenous t-PA therapy for ischemic stroke. The NINDS t-PA Stroke Study Group. Stroke. 1997;28(11):2109-2118. https://doi.org/10.1161/01.STR.28.11.2109
Muscari A, Faccioli L, Lega MV, et al. Predicting hemorrhagic transformation and its timing from maximum cerebral lesion diameter in nonlacunar ischemic strokes. Brain Behav. 2020;10(1):33-38. https://doi.org/10.1002/BRB3.1497
Калинин М.Н., Хасанова Д.Р., Ибатуллин М.М. Комплексная оценка перфузионных данных головного мозга у больных с острым ишемическим инсультом для предикции геморрагической трансформации. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(3-2):24-36. https://doi.org/10.17116/JNEVRO201911903224
Morsi RZ, Elfil M, Ghaith HS, et al. Endovascular thrombectomy for large ischemic strokes. J Neurol Sci. 2024;460:123003. https://doi.org/10.1016/J.JNS.2024.123003
Staszewski J, Stȩpień A, Piusińska-Macoch R, et al. Efficacy of Cerebrolysin Treatment as an Add-On Therapy to Mechanical Thrombectomy in Patients With Acute Ischemic Stroke Due to Large Vessel Occlusion. Front Neurol. 2022;13:910697. https://doi.org/10.3389/FNEUR.2022.910697

Закрыть метаданные