Униполярные депрессивные расстройства (УДР) являются распространенными и склонными к рецидивирующему течению психическими заболеваниями, приводящими к негативным социальным и медицинским последствиям [1, 2]. Несмотря на значительный прогресс, достигнутый в разработке методов диагностики и лечения УДР, многие вопросы, касающиеся их патогенеза остаются недостаточно изученными [2].

Достижения в области методов нейровизуализации не только стимулировали возросший интерес к выявлению структурно-функциональных изменений в работе головного мозга у лиц, страдающих УДР [3, 4], но и поиск новых терапевтических мишеней как для традиционной биологической терапии, так и инновационных технологий [5, 6].

В последнее время стремительно растет число функциональных нейровизуализационных исследований, в частности с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) и функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ), благодаря которым выявляются особенности функционирования разных областей головного мозга у пациентов с УДР по сравнению со здоровыми [7]. Полученные данные в целом согласуются с гипотезой о том, что униполярная депрессия характеризуется нарушениями деятельности разных структур мозга, вовлеченных в процессы формирования и контроля эмоций, но и дискуссионным остается вопрос о конкретных областях, задействованных в этом процессе [8].

В течение последнего десятилетия были описаны по меньшей мере три нейробиологические модели УДР: лимбико-кортикальная, кортико-стриарная и сеть пассивного режима работы мозга в целом^​1​᠎.

Первой была обоснована лимбико-кортикальная модель, которая предполагает, что депрессия связана с чрезмерной активностью в традиционно связываемых с формированием эмоций лимбических структурах, вызванной недостаточностью ингибирующего влияния префронтальной коры. Эта модель включает латеральную и медиальную префронтальную кору, орбитофронтальную кору, переднюю поясную кору, гиппокамп, таламус и миндалину [10].

Позднее в сформулированной кортико-стриарной модели подчеркивается роль подкорковых структур кортико-стриарно-паллидоталамической петли в обработке информации, при этом особое внимание акцентируется на дисфункции полосатого тела (стриатума), приводящей к возникновению таких симптомов, как психомоторная заторможенность [11].

Связь доминирования сети пассивного режима работы мозга с симптомами депрессии была обнаружена относительно недавно. По мнению авторов [12, 13], она выявляется у пациентов с депрессивными руминациями и непродуктивной пессимистически окрашенной рефлексией.

Представленные модели (скорее взаимодополняющие, чем взаимоисключающие) в определенной степени отражают методологические подходы к томографическим исследованиям нейрональной активности у пациентов с УДР. В зависимости от условий эксперимента их можно классифицировать на три группы. К первой группе относятся исследования, в которых испытуемым предъявляются эмоционально заряженные (их называют «горячими») задания (тесты), требующие от субъекта прямых или косвенных реакций на эмоциональные раздражители (например, лица или слова), представленные визуально или в устной форме, при невысоком уровне когнитивных требований. Во второй группе работ применяются более сложные, но эмоционально нейтральные («холодные») когнитивные тесты, предполагающие вовлечение процессов кратковременной, долговременной или рабочей памяти (например, арифметический счет). Третья группа исследований направлена на оценку активности областей головного мозга у пациентов в состоянии покоя.

В соответствии с целями работы, функциональные нейровизуализационные исследования могут проводиться как в состоянии клинически выраженной депрессии, так и в период ремиссии/интермиссии, а также на фоне проводимой терапии или без нее. В любом случае наибольшую научно-исследовательскую ценность представляют те исследования, в которых полученные результаты сопоставлялись с показателями здоровых лиц (контрольная группа).

Первоначальные наблюдения, проведенные на животных, показали, что важную роль в формировании эмоционального поведения играют определенные подкорковые структуры. В их число вошли гипоталамус и периакведуктальное серое вещество, переднее и среднее таламические ядра, миндалина, гиппокамп, стриатум и скорлупа [14—17].

В последнее время исследования, проводимые как на животных, так и на людях, позволили выявить особо важную роль в формировании регуляции эмоций, орбитофронтальную, медиальную префронтальную кору и переднюю поясную кору [8]. Так, оказались связанными с эмоциональным поведением, в частности, ростральные и вентральные области передней поясной коры — поля Бродмана 25, 33 и 24. Например, H. Mayberg и соавт. [18] обнаружили, что кровоток характерным образом повышается в некоторых отделах передней поясной коры у здоровых в состоянии вызванной грусти. С учетом того, что вентральная часть передней поясной извилины и вентеромедиальная префронтальная кора образуют обширные реципрокные связи с многими другими структурами, участвующими в эмоциональном поведении, включая миндалину, периакведуктальное серое вещество и вентральный стриатум, был сделан вывод [19], что данные регионы являются важными центрами нейрональной обработки эмоциональной информации.

Структуры и области мозга, отличающиеся по своей активности у больных с УДР по сравнению со здоровыми могут существенно варьировать в зависимости от методики и условий проведения нейровизуализационного исследования. Недавно проведенный метаанализ томографических исследований с использованием эмоционально значимых стимулов показал повышение активности преимущественно слева в области таламуса, парагиппокампальной коры, миндалины и бледного шара, и относительное снижение справа в зонах передней поясной коры, скорлупы и миндалины у лиц с УДР по сравнению с контролем [7]. Активность правого островка также отличалась. Полученные данные подчеркивают заинтересованность как лимбических, так и стриарных структур в патофизиологии депрессии, объединяя, таким образом, лимбико-кортикальную и кортико-стриарную модели.

Вовлеченность правой передней части поясной извилины (поле Бродмана 25), скорлупы и левой миндалины согласуются с результатами ранее проведенного метаанализа нейровизуализационных исследований при использовании у пациентов с УДР эмоционально значимых методик [20]. Те же области головного мозга отличались по своей активности у депрессивных больных и по данным систематического обзора томографических исследований с использованием фотографий людей с различными выражениями лица [21]: имела место гиперактивация в ответ на эмоционально негативные стимулы и гипоактивация — на позитивные, особенно в амигдале, парагиппокампальной и веретенообразной извилинах, скорлупе и островке. Интенсификация сигнала в левой миндалине и снижение в правой могут быть объяснены дифференциацией реакций на положительные и отрицательный эмоциональные стимулы, а также полушарной специализацией. Именно с учетом этих особенностей некоторые авторы [22] объясняют, почему стимуляция правой миндалины вызывает отрицательные эмоции, а левой — может индуцировать и положительные, и отрицательные переживания. Методом воксельной морфометрии^​2​᠎ были показаны [23] снижение объема правой дорсальной передней островковой коры у пациентов с текущей депрессией и снижение объема левой дорсальной передней островковой коры как во время эпизода, так и в период ремиссии, что указывает на вероятную вовлеченность островка в патогенез депрессивного расстройства.

Как показали метаанализы нейровизуализационных данных, полученных с использованием когнитивных тестов, у пациентов с УДР наибольшие отклонения возникали в лобных участках коры головного мозга [7, 24, 25]. Вовлеченность лобных структур при депрессии не удивительна, потому что многие из этих областей, например верхние, нижние и медиальные лобные извилины, как известно, участвует в комплексной когнитивной обработке информации и у здоровых [26]. Ряд психологических заданий (например, тест «Башня Лондона»), требовали участия сложных когнитивных процессов, таких как оперативная память, антиципация и исполнительские функции. В результате у пациентов с депрессией было выявлено повышение реакций в средних и медиальных областей лобной коры, в то время как для нижней зоны лобной коры было характерно относительное уменьшение активации. P. Fitzgerald и соавт. [25] предположили, что больным депрессией требуется большая интенсификация активности префронтальной коры для выполнения когнитивных задач. Гиперактивация определенных участков лобной коры по сравнению с контролем, например левой медиальной лобной (поле Бродмана 32) и правой средней лобной (поле 10), свидетельствует в поддержку так называемой гипотезы «нейронной эффективности», согласно которой успешное решение тестовых заданий происходит за счет локальной активации специализированных нейронных сетей [27, 28]. Уменьшение «ответа» правой нижней лобной области согласуется с пониженным корковым торможением, описанным в лимбико-кортикальной модели [29]. Стриатуму и таламусу также уделяется внимание в метаанализах исследований когнитивных функций, в связи с участием этих регионов в лимбико-кортикальной и кортико-стриарной моделях депрессии [7]. Для этих структур были характерны как увеличение активации (левая скорлупа, правый таламус), так и ее снижение (левый таламус). Несмотря на то что при выполнении когнитивных заданий чаще обращают внимание на активность корковых зон, двусторонняя вовлеченность таламуса, выявляемая у пациентов с депрессией, согласуется с его ролью важнейшего компонента кортико-стриарно-таламической цепи. Эта цепь обеспечивает процессы мотивации, планирования и когнитивного анализа при формировании и осуществлении целенаправленного поведения [30]. Чрезмерная активность в левой скорлупе и правом таламусе соответствует роли лимбических структур в лимбико-кортикальной модели депрессии.

Метаанализы контролируемых томографических исследований пациентов с УДР, находящихся в состоянии покоя, выявили относительное повышение активности левой миндалины, в левом клауструме, правом таламусе и правой задней части мозжечка. Вместе с тем было обнаружено снижение активности в левой средней лобной, левой верхней височной и правой передней поясной коре [7, 20]. J. Hamilton и соавт. [31] установили повышенную активностьзадних отделов таламуса у пациентов с депрессией в покое по сравнению с контрольной группой. S. Kühn и J. Gallinat [32] выявили повышенную активность вентромедиальной области префронтальной коры, левого вентрального стриатума и левого таламуса, а также снижение активности левой постцентральной извилины, левой веретенообразной извилины и левого островка [32]. Таким образом, увеличение относительной активности лимбической системы и относительное снижение активности средних лобных областей у пациентов с УДР, находящихся в состоянии покоя, согласуется с описанными нарушениями в рамках кортико-лимбической модели депрессии.

С. Diener и соавт. [24] провели метаанализ данных, полученных при нейровизуализационных исследованиях с использованием как эмоционально насыщенных, так и «холодных» когнитивных заданий. Основанием для проведения таких исследований были представления о том, что эмоциональные и когнитивные процессы реализуются благодаря активности общих, тесно связанных между собой структур головного мозга, к которым относятся и миндалины и префронтальная кора [33]. Предполагалось, что подобные участки мозга будут затронуты у пациентов с депрессией при выполнении любой эмоциональной или когнитивной задачи, хотя результаты другого метаанализа [7] не подтвердили эту гипотезу. В них не только было отмечено отсутствие совпадающих по отклонениям функции областей головного мозга при выполнении простых эмоциональных и более сложных когнитивных заданий, но и были выявлены значительные различия между структурами. В частности, была показана повышенная вовлеченность медиальной лобной коры и островка при выполнении когнитивных заданий, в то время как эмоциональные тесты выявили более активное двустороннее участие миндалины. Относительно более активное участие правой медиальной лобной, островковой и верхней височной областей коры, выявленное при выполнении «холодных» когнитивных тестов, по сравнению с «горячими», согласуется с ролью этих областей в решении сложных когнитивных задач [33, 34]. Усиление двустороннего участия миндалины и области парагиппокампальной коры в эмоциональных заданиях согласуется с участием структур лимбической системы с регуляцией настроения [20, 21].

Вызывают интерес совпадения результатов исследований, проводимых при выполнении эмоциональных заданий и в условиях покоя. Часто в тех же областях головного мозга, активность которых в покое отличалась от показателей в контрольной группе, выявлялись отклонения и во время решения задач [35]. Это позволяет предположить, что в состоянии покоя у пациентов с депрессией страдают те же области, нарушения функций которых обнаруживаются в ходе тестовых методик, и не затрагиваются остальные компоненты сети пассивного режима работы мозга. Отсутствие существенных расхождений между результатами, полученными в покое и при эмоциональной нагрузке, можно было бы объяснить тем, что оба условия являются довольно простыми, не требующими вовлечения сложных когнитивных процессов. Однако еще одним заслуживающим интереса объяснением такой общности изменений может быть наличие депрессивных руминаций, присутствующих как в покое, так и во время выполнения заданий. D. Mandell и соавт. [36] было высказано предположение о связи между депрессивными руминациями и повышенной активностью миндалины. Миндалина и поясная извилина также ассоциировались с депрессией в ряде исследований [37], а поясная извилина рассматривалась в качестве мишени для терапии антидепрессантами [38]. Эти регионы являются частью кортико-лимбического пути, регулирующего настроение. Таким образом, ключевая роль левой миндалины при УДР поддерживается не только изменением ее активности у депрессивных больных в покое, но и общностью этих изменений при эмоциональных тестах и особенностями реакций при тестах когнитивных [7].

Большой интерес представляет также совпадение реакций правой передней поясной коры (поле Брокмана 32) в исследованиях с использованием когнитивных и эмоциональных тестов, а также в условиях покоя [7]. Передняя часть поясной извилины является областью, имеющей большое значение для процессов внимания и играющей ключевую посредническую роль в лимбико-кортикальной модели [18, 39—41]. Вместе с тем уменьшение ее объема выявляется у больных с УДР, независимо от того, находятся ли они в состоянии депрессии или в ремиссии [42]. Повышенная активация передней части поясной извилины у больных депрессией дает основание предполагать, что им по всей видимости приходится прикладывать больше усилий при выполнении когнитивных заданий по сравнению с контрольной группой, и что функции этой области у них существенным образом изменены (об этом свидетельствуют получаемые в покое результаты). С учетом того, что передняя поясная кора, очевидно, затронута при депрессии, и что эта область является частью так называемой сети выявления значимости (англ.: salience network, SN), участвующей в переключении внимания и контроле над другими мозговыми сетями [43, 44], представляется весьма перспективным дальнейшее изучение депрессии в контексте сети выявления значимости.

Функциональные нейровизуализационные исследования могут использоваться также для оценки и прогнозирования результатов антидепрессивной терапии [3]. Большинство антидепрессантов влияют в первую очередь на моноаминергические системы мозга. Томографические исследования позволили прийти к неким предварительным общим выводам о действии антидепрессантов на мозг при депрессии. Было установлено [45, 46], что антидепрессанты оказывают выраженное действие на переднюю поясную извилину, медиальную префронтальную кору, а также на миндалину. Большой интерес вызвало исследование H. Mayberg и соавт. [47], в котором было показано, что у больных УДР после 6 нед лечения антидепрессантами из группы СИОЗС отмечается уменьшение метаболизма глюкозы в передней области поясной извилины, в то время как в более дорсальных и латеральных участках префронтальной коры (поля Бродмана 9, 46) имеет место, напротив, увеличение метаболизма глюкозы. Важно, что подобные реципрокные изменения наблюдались у пациентов с положительной реакцией на лечение. В исследовании S. Kennedy и соавт. [48] было показано повышение метаболизма глюкозы в дорсолатеральной, дорсомедиальной префронтальной коре и дорсальной области передней поясной извилины после лечения пароксетином. Еще одно исследование в рассматриваемой области [49] показало, что лечение УДР сертралином способствует редукции метаболизма глюкозы в миндалине, латеральной орбитофронтальной коре и вентральной поясной коре. Все эти исследования проводились с применением методов ПЭТ. Их результаты вполне согласуются с теорией, согласно которой клиническое улучшение при депрессии сопровождается редукцией патологической гиперактивации лимбической системы и вентральной коры, а также повышением до нормального уровня активности более дорсальных и латеральных участков префронтальной коры. В то же время следует отметить, что для получения более доказательных данных в отношении метаболических изменений необходима большая длительность лечения. Так, по данным В. Шамрея и соавт. [3], статистически значимое улучшение метаболизма наблюдается только после 4—7 мес антидепрессивной терапии.

Для оценки действия антидепрессантов использовались также фМРТ. При этом были получены некоторые общие с ПЭТ результаты. Так, Y. Sheline и соавт. [50] установили, что характерное для больных депрессией повышение кровотока в миндалине при предъявлении им изображений лиц испытывающих страх людей подвергалось редукции после успешного лечения сертралином. Снижение активности миндалины и повышение активности отдельных областей префронтальной коры было также выявлено после лечения флуоксетином [51]. R. Davidson и соавт. [52] обнаружили уменьшение различий в реакции на нейтральные и негативные стимулы в левой зоне коры островка и левой передней поясной коры у больных депрессией после лечения венлафаксином. По данным этого исследования, изначально большая активация передней поясной извилины на негативные стимулы по сравнению с нейтральными выступала в качестве предиктора лучшего ответа на терапию.

В одном их других исследований [53], на 7-й день терапии агомелатином у пациентов с УДР отмечалась нормализация гиперактивности вентролатеральной префронтальной коры до уровня здоровых, а через 7 нед применения агомелатина у пациентов с депрессией определялось значительное увеличение активации вентральной передней части поясной извилины [53, 54]. В качестве прогностических факторов эффективности терапии агомелатином были установлены исходно более высокие уровни активации дорсомедиальной префронтальной коры и предклинья теменной коры [53].

Существует небольшое число работ, посвященных нейровизуализационной оценке эффективности когнитивно-бихевиоральной терапии (КБТ) или других методов психотерапии при депрессии. K. Goldapple и соавт. [55] оценивали эффект КБТ при депрессии, используя ПЭТ. Им удалось показать, что ответ на терапию сопровождался снижением метаболизма во многих областях префронтальной коры — дорсальной, вентральной и медиальной. На сходной выборке больных было проведено нейровизуализационное сравнение изменений метаболизма глюкозы в ответ на проведение КБТ и при лечении венлафаксином. Оба этих метода терапии сопровождались двусторонним снижением метаболизма глюкозы в орбитофронтальной коре и унилатеральным снижением уровня глюкозы в левой медиальной части префронтальной коры. В то же время изменения метаболизма в передней и задней частях поясной извилины были различными при применении психотерапии или венлафаксина [48].

При обобщении представленных результатов нейровизуализационных исследований можно прийти к выводу, что при УДР наблюдается гиперактивность в ответ на негативные эмоциональные стимулы [25], а лечение антидепрессантами приводит к ее нивелированию [56]. При этом метаболические изменения мало зависят от применяемого антидепрессанта, а определяются преимущественно степенью клинического улучшения депрессивного состояния [3]. Важно и то, что клиническая редукция депрессивных симптомов, как правило, происходит раньше, чем выявляемое с помощью функциональной томографии восстановление метаболизма, что, по всей видимости, обусловлено отсроченной динамикой нейропластических процессов [3].

Достижения в понимании нейрональных механизмов, лежащих в основе депрессии, позволят в будущем апробировать новые терапевтические стратегии и методы, в том числе с использованием современных нейровизуализационных компьютерных технологий.

Конфликт интересов отсутствует.