Неврологические нарушения, возникающие при судорожных состояниях разной этиологии, не ограничиваются изменениями в мозге. Они часто вызывают также вегетативные и соматические расстройства, в том числе сердечно-сосудистые [1—3]. Расстройства вегетативной регуляции сердца нередко приводят к жизнеугрожающим аритмиям — одной из основных причин внезапной смерти [4, 5]. Согласно клиническим исследованиям и данным ВОЗ [6—9], риск внезапной смерти у страдающих эпилепсией в 2—3 раза выше, чем населения в целом. Некоторые авторы [10, 11] предлагают использовать параметры сердечного ритма в качестве биомаркера, позволяющего идентифицировать вероятность возникновения эпилептического статуса.

Лечение судорожных приступов без учета состояния сердечно-сосудистой системы может привести к возникновению или усугублению кардиоцеребральной патологии. Хотя причинно-следственная связь между мозгом и сердцем очевидна [12—14], до настоящего времени остается малоизученной связь церебральных и кардиальных нарушений при разных уровнях прогрессирующей судорожной готовности (СГ).

Цель исследования — изучение функционального состояния сердца при моделировании прогрессирующего нарастания СГ, вызванной введением пентилентетразола (ПТЗ) в экспериментах на животных.

Эксперименты проведены на белых крысах-самцах линии Вистар массой 220—240 г. Животных содержали в стандартных условиях вивария при свободном доступе к воде и корму. Нарастающую С.Г. вызывали с помощью модели ПТЗ-киндлинга [15]. Для этого ежедневно в течение 27 сут внутрибрюшинно вводили субконвульсивную дозу ПТЗ коразол 24 мг/кг («Sigma», США), что позволяло создать эпилептическую систему в мозге. ПТЗ не оказывает прямого влияния на сердце и сосуды [16]. Его действие связано с уменьшением активности ГАМК_А-рецепторного комплекса, что вызывает усиление возбуждения нейронов.

В отдельной серии исследований по пороговой дозе ПТЗ (мг/кг), вызывающей клонико-тонические судороги, определяли индивидуальную СГ через 7 и 27 сут киндлинга. Для этих целей с помощью инфузомата («Braun Perfusor Compact», Германия) крысам внутривенно вводили 1% раствор ПТЗ со скоростью 0,1 мл/мин до появления клонико-тонических судорог.

Запись видео-ЭКГ-ЭЭГ проводили у свободно перемещающихся животных в режиме on line c помощью беспроводной телеметрической системы («ADInstruments», Австралия), позволяющей проводить многодневную запись без малейшего беспокойства и стрессирования животных. Сигнал передавал трансмиттер (TR40BB), имплантированный в брюшную полость крысы. Для записи ЭКГ один из электродов первой пары трансмиттера фиксировали к мечевидному отростку, другой — к грудино-подъязычной мышце. Для записи ЭЭГ один из электродов второй пары вживляли эпидурально над теменной областью коры, а второй (референтный) размещали над мозжечком. Регистрацию ЭКГ и ЭЭГ осуществляли при помощи программы LabChart 7.

Операцию проводили под общей анестезией смесью золетила и рометара (20 и 10 мг/кг соответственно), соблюдая правила асептики и антисептики. Послеоперационный период составлял как минимум 15 дней. В течение первых 7 дней вводили кетонал и гентамицин.

При изучении вариабельности сердечного ритма (ВСР) проводили 1) временной анализ сердечного ритма: частота сердечных сокращений (HR), среднее квадратичное отклонение (SDNN), квадратный корень из суммы квадратов разности величин последовательных пар интервалов R—R (RMSSD); 2) геометрический анализ: индекс напряжения (SI); 3) спектральный анализ: общая мощность спектра (TP), спектральная мощность высоко- (HF), низко- (LF) и очень низкочастотного (VLF) компонентов с диапазоном частот 0,75—3 Hz, 0,02—0,75 Hz, <0,02 Hz соответственно, мощность спектра в диапазоне высоких (HFnu) и низких (LFnu) частот в нормализованных единицах, а также симпатовагального индекса (LF/HF).

Обработку ЭКГ-интервалов, а также временной, геометрический и спектральный анализ ВСР осуществляли с помощью программы LabChart 7. Точность измерения интервалов R—R составила 1 мс, частота дискретизации — 1024 Гц.

Все исследования проводились при строгом соблюдении принципов биоэтики при работе с лабораторными животными.

Статистический анализ осуществляли при помощи компьютерной программы Statistica 6.0. Исследуемые величины определяли как среднее арифметическое со стандартной ошибкой средней (M±m). Достоверность различий между средними значениями исследованных показателей у животных контрольной и основной групп оценивали с помощью t-критерия Стьюдента. Статистически значимым результатом считали p<0,05.

После введения субконвульсивной дозы ПТЗ в течение 7 сут на ЭЭГ появлялись редкие разряды пик-волна, свидетельствующие о повышении СГ, что было подтверждено при определении пороговой дозы, имевшей тенденцию к снижению. Кроме того, у этих животных продолжительность клонической и тонической фаз судорожного приступа была на 28 и 43% соответственно больше, чем в контроле.

Анализ ВСР является унифицированным методом, позволяющим не только оценить функциональное состояние сердца, выявить резервы систем регуляции, но и проследить динамику тех или иных состояний организма [17]. Согласно общепринятому мнению [18], вегетативный статус организма в значительной мере определяется вкладом каждого из трех функциональных показателей (HF, LF, VLF) в формирование общей ВСР с учетом абсолютной мощности спектров. Анализ ВСР при постепенно нарастающей СГ выявил статистически достоверные различия LF/HF на начальном (7 сут) и конечном (27 сут) этапах ПТЗ-киндлинга. Это позволило предположить, что при разных уровнях СГ преобладают те или иные варианты нейровегетативной регуляции сердечного ритма, причем «срыв» каждого из них, видимо, может провоцировать проявления разных патогенетических механизмов.

Результаты анализа многодневных записей ЭКГ свидетельствуют, что уже на начальном этапе формирования СГ происходит повышение SI на 30% (табл. 1). При этом снижается ТР, а HR повышается на 22 и 26% соответственно. При исследовании спектрального анализа ВСР были выявлены разнонаправленные изменения HF и LF волн. Поскольку критерием оценки симпатических влияний на сердечный ритм считается активность LF волн, то статистически достоверное снижение LFмс², LF%, LFnu на 37, 28 и 34% соответственно говорит о том, что уже начальные этапы повышения СГ оказывают модулирующее влияние на регуляцию сердечной деятельности.

Обращает на себя внимание достоверное увеличение HFмс², HF%, HFnu (на 118, 149 и 119%), отражающее повышение парасимпатической активности. Кроме того, субконвульсивные дозы ПТЗ, вызывающие незначительное увеличение СГ, приводили к снижению индекса централизации управления ритмом сердца более чем в 2 раза, а LF/HF более чем в 3 раза. Это указывает на относительное усиление парасимпатического тонуса.

Длительный (27 сут) ПТЗ-киндлинг приводил к формированию высокой СГ, о чем свидетельствует снижение (на 63%) по сравнению с контролем пороговой дозы ПТЗ, вызывающей клонико-тонические судороги. При этом продолжительность клонической и особенно тонической фазы судорог увеличилась на 59 и 135% соответственно. Также на ЭЭГ наблюдали пароксизмы высоковольтных δ- и q-ритмов, в 2—2,5 раза превышающих фоновую активность, что отражает высокую СГ животных данной группы (см. рисунок). При сопоставлении ЭЭГ и ЭКГ после 7 сут ПТЗ-киндлинга была выявлена синхронизация ритмов, тогда как через 27 сут раскачки первоначально наблюдали увеличение ЧСС, а затем возникала спайк-волновая активность (табл. 1).

Повышение СГ при длительном киндлинге ведет к серьезной перестройке системы вегетативной регуляции функций сердца. Так, 27-суточный киндлинг значительно увеличивает SI, который на 33% превышает этот показатель на начальном этапе раскачки, а контрольный уровень — на 73%. ТР и SDNN остаются сниженными, а LF/HF увеличился по сравнению с начальным этапом киндлинга в 4,8 раза и с контролем — в 1,4 раза. Спектральный анализ ВСР свидетельствует, что нарастание СГ сопровождается прогрессирующим повышением тонуса симпатических влияний на сердце и снижением парасимпатических. Несмотря на то что по сравнению с контролем статистически достоверных изменений LFмс² и LFnu не выявлено, LF% увеличивается на 28%, а по сравнению с начальным этапом киндлинга — на 76%. Диаметрально противоположными оказались изменения при исследовании показателей, отражающих активность парасимпатической системы. Так, по сравнению с начальным этапом киндлинга 27-суточная раскачка приводит к уменьшению HFмс², HF% и HFnu более чем в 3 раза, а по сравнению с контролем уровень снижения составляет 30, 22 и 29% соответственно.

Кроме того, после семи раскачек происходит статистически достоверное увеличение интервалов QTc и Tpeak-Tend, которое сохраняется через 27 сут киндлинга (табл. 2). Известно, что интервалы QTc и Tpeak-Tend являются предикторами возникновения жизнеугрожающих нарушений ритма сердца. Эти изменения, видимо, связаны с дисбалансом вегетативной регуляции функционального состояния сердца. Анализ депрессии сегмента ST при ПТЗ-киндлинге позволил исключить преходящие ишемические повреждения. Не было выявлено нарушений проводимости в предсердиях и желудочках, о чем свидетельствует нормальная длительность интервалов P—R, QRS и зубца Р.

Независимо от уровня СГ, ВСР остается одинаково сниженной через 7 и 27 сут киндлинга. Однако 27-суточный киндлинг сопровождается более выраженным увеличением напряжения регуляторных систем. Сопоставление наших результатов с данными других авторов [19], изучавших многократно повторяющиеся судороги, свидетельствует, что формирование СГ у животных, никогда не переносивших судорог, сопровождается изменениями ВСР, аналогичными таковым после неоднократных судорог, возникающих в течение 1 нед. Следовательно, уже на начальном этапе повышения СГ происходит не только перенапряжение систем регуляции, но и снижение их функциональных возможностей. Кроме того, при высокой и низкой СГ выявлены особенности нейровегетативной регуляции сердечного ритма. Так, после 7 сут киндлинга уменьшение LF/HF происходит за счет повышения вагусной и снижения симпатической активности. Увеличение RMSSD (на 114%) также отражает повышение активности парасимпатического звена вегетативной регуляции (см. табл. 2). При высокой СГ после 27 сут киндлинга происходит смещение вегетативного баланса в сторону увеличения симпатических влияний на сердце и снижения парасимпатических.

В настоящее время хорошо известно защитное действие вагусной активности. Ваготония сопровождается снижением ЧСС, увеличением коронарной перфузии, электрической стабилизацией миокарда, а снижение вагусной активности коррелирует с повышением риска внезапной сердечной смерти при эпилепсии [20]. Снижение индекса LF/HF после 7-суточного киндлинга, по-видимому, отражает компенсаторную реакцию вегетативной нервной системы.

Однако увеличение SI указывает на то, что достигнутый результат получен ценой значительного напряжения механизмов регуляции. Обнаруженное в это время увеличение QTc, Tpeak-Tend, а также снижение SDNN и TP свидетельствуют, что компенсаторные механизмы не могут предотвратить высокий риск возникновения жизнеугрожающих аритмий. Высокая С.Г. после 27 сут киндлинга сопровождается смещением вегетативного баланса в сторону роста тонуса симпатической системы, что может привести к декомпенсации и донозологическому состоянию.

Таким образом, уровень прогрессирующей СГ мозга предопределяет разные механизмы вегетативной регуляции сердечного ритма, что отражает взаимосвязь церебральных и кардиальных дисфункций. Выявленные особенности вегетативной регуляции сердца при прогрессирующей СГ позволили оценить ее роль в формировании кардиальных нарушений, а также возможность возникновения фатальных аритмий, что имеет принципиальное значение для фундаментальной и клинической кардионеврологии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.