Собирательным термином «болезнь двигательного нейрона» (БДН) обозначают группу нейродегенеративных заболеваний неясной этиологии, характеризующихся селективным поражением мотонейронов, центральных и/или периферических, включая боковой амиотрофический склероз (БАС), прогрессирующую мышечную атрофию, первичный боковой склероз и прогрессирующий бульбарный паралич. Наиболее распространенным заболеванием этой группы является БАС — быстро прогрессирующая нейродегенерация с сочетанным поражением центральных и периферических мотонейронов. Прогрессирующая мышечная атрофия — нейродегенерация, изолированно вовлекающая периферические, первичный боковой склероз — центральные и прогрессирующий бульбарный паралич — нижние мотонейроны бульбарного отдела. Эти заболевания встречаются гораздо реже и в отличие от БАС обычно более медленно прогрессируют.

В настоящее время существует несколько альтернативных классификаций БДН, используемых разными исследователями [1]. Все они не вполне удовлетворяют специалистов, поскольку это редкое заболевание (1—4 заболевших на 100 000 населения) отличается широким клиническим и генетическим полиморфизмом. Наиболее распространенными классификациями БДН являются северо-американская (A. Hudson, 1990), британская (M.Swartz, M. Swash, 1988) и отечественная классификация О.А. Хондкариана (1978) [2]. В последние годы в нашей стране также используется модифицированная классификация В.И. Скворцовой и Г.Н. Левицкого (2005) [3, 4].

Основой всех классификаций БАС является разделение его на семейные (около 10% пациентов) и спорадические (около 90%) формы, а также дифференциация в зависимости от характера дебюта. Поэтому наиболее удобной является северо-американская классификация, выделяющая спорадический БАС, разделенный по дебютам — бульбарному и спинальному, семейный БАС с аутосомно-доминатным и аутосомно-рецессивным типами наследования, а также гуамский комплекс БАС—паркинсонизм—деменция. Британская классификация БДН не разделяет БАС по дебютам, при этом, как и северо-американская классификация, включает более редкие формы БДН (прогрессирующая мышечная атрофия, первичный боковой склероз, прогрессирующий бульбарный паралич), а также выделяет весьма редкие ювенильную и мономелическую формы БДН. Преимуществом отечественной классификации О.А. Хондкариана является выделение форм БАС (в других классификациях называемых дебютами) — бульбарной, шейно-грудной, пояснично-крестцовой, первично-генерализованной и высокой, а также его вариантов с преимущественным поражением верхнего мотонейрона (пирамидный), нижнего (сегментарно-ядерный) или сочетанного поражения верхнего и нижнего мотонейронов (классический) [2]. Применяемая в нашей стране наряду с классификацией О.А. Хондкариана модифицированная классификация В.И. Скворцовой и Г.Н. Левицкого сочетает в себе уточнения последней — разделение БАС по типу дебюта (бульбарный, шейный, грудной, поясничный, диффузный, респираторный) и вариантам (классический, сегментарно-ядерный, пирамидный), а также отдельное выделение семейных форм БАС, включенных в британскую и северо-американскую классификации [3].

Следует отметить, что все классификации заболеваний, входящих в группу БДН, и форм БАС не учитывают важных проявлений полиморфизма этого заболевания — скорости прогрессирования и системности поражения (так называемые редкие и экстрамоторные симптомы) [5, 6].

К редким симптомам БАС относят глазодвигательные, экстрапирамидные, тазовые расстройства, когнитивные нарушения и деменцию, боль. При их наличии диагноз БАС ставится под сомнение, хотя они могут присутствовать у ряда пациентов с достоверным БАС. Некоторые из этих дополнительных, не связанных с дегенерацией мотонейронов симптомов, действительно исключительно редки при БАС (глазодвигательные нарушения, пролежни, тазовые расстройства), а другие, например когнитивные нарушения и боль, встречаются достаточно часто [7—13]. В недавнем крупном исследовании, проведенном в США [5], включавшем 550 пациентов с БАС (из них 343 с C9org72 гексануклеотидной экспансией — наиболее частой мутацией, ассоциированной с БАС и фронтотемпоральной деменцией), у 75 (13,6%) больных был выявлен так называемый БАС-плюс синдром в виде глазодвигательных, мозжечковых, экстрапирамидных и вегетативных расстройств.

Когнитивные нарушения считаются более специфичными для пациентов с бульбарным дебютом БАС, при спинальных деменцию находят редко, но когнитивные нарушения при общении с пациентом и в специальных нейропсихологических тестах выявляются достаточно часто [8, 9, 14, 15]. БАС в сочетании с паркинсонизмом или деменцией описан и вне эндемичных территорий (так называемый гуамский БАС—паркинсонизм—деменция) [5, 10]. БАС в сочетании с фронтотемпоральной деменцией описан при семейных формах, ассоциированных с наиболее частыми мутациями — C9orf72, TDP-43 и FUS. Уже в ранних исследованиях у 40% пациентов с БАС выявлялись признаки когнитивной дисфункции (замедление плавности речи, нейродинамические нарушения), а у 10% — деменция. Исследователи отмечают речевые нарушения у пациентов с БАС — мутизм, выпадение глаголов, ошибки в понимании логико-грамматических конструкций и параграфии, а также свойственные этим больным когнитивные особенности — снижение слухоречевой памяти и фонетической активности, оптико-пространственные нарушения. В недавнем крупном исследовании, проведенном в Италии [9], когнитивные нарушения были выявлены у 50% пациентов с БАС, причем у 12,6% из них был установлен диагноз фронтотемпоральной деменции. Одной из наиболее чувствительных нейропсихологических шкал считается батарея лобных тестов, выявляющая нарушения у 60% больных на ранних стадиях БАС [15]. Когнитивная дисфункция при БАС представлена как нарушениями исполнительных функций, так и мнестическими расстройствами [9, 14, 15]. Таким образом, когнитивные нарушения, ранее считавшиеся одним из признаков исключения диагноза БАС, в настоящее время являются одной из характерных черт некоторых форм данного заболевания.

Возраст дебюта, скорость и характер прогрессирования (естественный патоморфоз), длительность выживания при БАС также широко варьируют [5, 6, 16]. Скорость прогрессирования двигательных нарушений при БДН коррелирует с длительностью болезни. При его быстром типе (для оценки преимущественно используется наиболее современная шкала ALSFRS (Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale) продолжительность болезни (от первых симптомов до гибели пациента) составляет 14—21 мес, при медленном — 70—90 мес. Считается, что при поясничном дебюте БАС симптомы быстрее нарастают в ноге, на противоположной стороне, в руке, а бульбарная симптоматика проявляется наиболее поздно. При обследовании большого числа пациентов с БАС установлено, что нисходящее распространение симптоматики происходит быстрее восходящего.

Целью настоящего исследование было уточнение клинического полиморфизма БАС у наблюдаемых пациентов, включенных в госпитальный персонифицированный регистр.

На кафедре фундаментальной и клинической неврологии Российского национального исследовательского медицинского университете им. Н.И. Пирогова с 2000 г. ведется персонифицированный регистр БАС. В основу настоящей работы положены результаты обследования пациентов с БАС, включенных в регистр за период 2009—2013 гг.

В исследование были включены 94 пациента, 49 женщин и 45 мужчин, в возрасте от 25 лет до 81 года (средний — 59,8±11,9 года). Всем больным за указанный период в соответствии с Эль-Эскориальскими критериями был впервые установлен диагноз БАС, который формулировался как «достоверный лабораторно-подтвержденный БАС». Для параклинической верификации диагноза использовали электромиографию (ЭМГ) — игольчатую и нейрографию, выявляющую генерализованное текущее поражение нижних мотонейронов, транскраниальную магнитную стимуляцию (ТКМС) для подтверждения поражения верхнего мотонейрона, магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга и области проекции дебюта (шейный или пояснично-крестцовый отдел позвоночника) для исключения БАС-подобных синдромов.

В специально разработанной анкете фиксировали особенности клинической картины БАС у каждого пациента из персонифицированного регистра: 1) возраст дебюта, специально отмечали ранний дебют (у больного моложе 50 лет) и в молодом возрасте (≤35 лет); 2) скорость прогрессирования и длительность выживания пациента, отдельно отмечали «молниеносный» БАС — гибель пациента за ≤12 мес (≤1 года) после дебюта симптомов, медленное прогрессирование — продолжительность жизни 3—5 лет (>36 мес) после дебюта, крайне медленное прогрессирование — выживание пациента более 5 лет после дебюта; 3) редко встречающиеся при БАС симптомы (экстрамоторные) — когнитивные и психические нарушения, паркинсонизм, нарушения координации, боль, сенсорные и тазовые нарушения. Тяжесть состояния пациента на момент первого обращения к врачу и скорость прогрессирования БАС оценивали по шкале ALSFRS. Выраженность некоторых редких и экстрамоторных симптомов уточняли по специальным шкалам: MMSE (Mini Mental State Examination) для оценки степени когнитивных расстройств, опроснику DN4 для оценки нейропатического компонента боли, шкале Эшворта для оценки высокой спастичности. Отдельно фиксировали время наступления потребности в паллиативной помощи (гастростомия, неинвазивная и инвазивная вентиляция легких) для пациента и ее предоставление. Также в соответствии с современной концепцией патогенеза БАС как сочетанного действия генетической предрасположенности (найдены около 20 ассоциированных с БАС генов) и действия средовых «триггеров» в анкете отмечали наличие у пациента наследственного анамнеза (БАС, прогрессирующие расстройства движений невыясненного генеза, другие нейродегенеративные заболевания), а также заболеваний, состояний и травм, перенесенных за 6 мес до появления первых симптомов БАС.

Статистический анализ полученных данных проводили в программе Microsoft Excel. За достоверные принимали различия при уровне значимости p<0,05.

У 62 (66,0%) пациентов был выявлен спинальный дебют БАС, из них у 33 (35,1%) — шейный, у 20 (21,2%) — поясничный, у 9 (9,6%) — грудной, у 28 (29,8%) — бульбарный, у 4 (4,2%) — диффузный (практически одновременное поражение всех мотонейронов спинного мозга и бульбарного отдела ствола). По шкале ALSFRS медленный темп прогрессирования БАС установлен у 58 (61,7%) пациентов, быстрый — у 36 (38,3%).

В большинстве случаев БАС дебютирует на 6-м десятилетии жизни, это преимущественно болезнь пожилых и старых людей, тем не менее она может развиваться у лиц любого возраста. В нашей выборке дебют в молодом возрасте (≤35 лет) был выявлен у 5 (5,3%) больных, ранний (<50 лет) — у 13 (13,8%). Самой молодой пациентке было 25 лет. У пациентов моложе 35 лет выявлялись преимущественно спинальные дебюты БАС (шейный и поясничный), у 1 больного был бульбарный дебют, по шкале ALSFRS у всех молодых пациентов установлен медленный темп прогрессирования БАС. При раннем дебюте также преимущественно регистрировали спинальные (шейный и поясничный) дебюты, однако у 3 пациентов установлен бульбарный дебют БАС, причем в этих случаях заболевание характеризовалось пирамидным вариантом течения (с преимущественным поражением кортиконуклеарных, позже — кортикоспинальных путей) и быстрым прогрессированием с гибелью пациентов в течение 18 — 24 мес.

Средняя продолжительность жизни по всей выборке составила 3,0±1,2 года. Медленное, в том числе крайне медленное, прогрессирование заболевания было выявлено при спинальных (шейный и поясничный) и бульбарном дебютах БАС, но не диффузном и грудном дебютах, при которых выявлялся только быстрый и даже «молниеносный» (у 6 (6,5%) пациентов) темп прогрессирования заболевания. Крайне медленный темп прогрессирования с длительным проявлением преимущественного поражения только одного региона и выявлением генерализованного поражения двигательных нейронов только при углубленном дообследовании, течением и выживаемостью пациента более 5 лет выявлен у 9 (9,7%) больных; из них у 4 (4,3%) — с шейным дебютом БАС, у 3 (3,2%) — с поясничным и у 2 (2,1%) — с бульбарным. Быстрое и «молниеносное» прогрессирование БАС отмечено у 20 больных, из них у 2 (2,1%) — с шейным дебютом, у 4 (4,3%) — с грудным, у 14 (14,9%) — с диффузным и бульбарным.

Из редких симптомов БАС наиболее часто выявлялись когнитивные и психические нарушения — у 37 (39,4%) пациентов. Также отмечались признаки патологической мышечной утомляемости (миастенический синдром) — у 18 (19,1%) больных, экстрапирамидные расстройства (паркинсонизм) — у 5 (5,3%) и координаторные (динамическая атаксия в ногах) — у 4 (4,3%), боль — у 12 (12,8%), сенсорные нарушения — у 5 (5,3%).

Нарушения высших психических функций при БАС имели клиническое своеобразие по типу фронтотемпоральная когнитивной дисфункции. У пациентов при хорошей сохранности памяти и ориентировки (практически при отсутствии мнестических нарушений) отмечались апатия и отсутствие побуждений, снижение критики (недооценка тяжести своего состояния, отсутствие заинтересованности и участия в лечении, склонность к эйфории, необходимость постоянной опеки родственников даже при нетяжелых двигательных нарушениях). Подобные психические особенности ранее было принято расценивать как психологически понятную реакцию на установление диагноза смертельного заболевания («реакция отрицания»). Однако наличие таких особенностей именно у пациентов с БАС (но не у других больных, смертельными и инвалидизирующими заболеваниями), похожесть клинической картины на таковую при фронтотемпоральной деменции — заболевании, имеющем генетическую общность с БАС, а также наличие у наших пациентов специфических речевых нарушений заставляют сомневаться в исключительно психологическом генезе выявленных симптомов. Речевые нарушения в структуре когнитивной дисфункции БАС были представлены бедностью речи (односложные ответы при отсутствии бульбарных нарушений), неполным пониманием обращенной речи, редкими литеральными парафазиями, что указывает на заинтересованность височной и лобной коры.

Всего когнитивные и речевые нарушения по фронто-темпоральному типу были обнаружены у 14 (14,9%) пациентов: у 10 — со спинальным (шейный и поясничный — по 5 (5,3%) больных соответственно) дебютом и у 4 (4,3%) — с бульбарным. Следует подчеркнуть, что в нашем исследовании когнитивные нарушения додементного уровня выявлялись с одинаковой частотой при спинальных и бульбарном дебютах БАС.

У 5 (5,3%) пациентов выявленные когнитивные нарушения достигали степени деменции (балл по шкале MMSE <24); в этих случаях диагноз дополняли уточнением «БАС-деменция». У остальных пациентов когнитивный статус соответствовал легким и умеренным когнитивным нарушениям (общий балл по MMSE 24—28).

У 23 (24,5%) пациентов отмечались эмоциональные нарушения, преимущественно в форме тревожной депрессии. Депрессию и тревогу ранее было принято расценивать как психологически понятную реакцию на фатальный диагноз. Действительно, после сообщения диагноза и прогноза депрессивная реакция развивается у большинства пациентов. Она транзиторна, нетяжела (так называемая реакция горя) и в большинстве случаев требует не назначения медикаментозного лечения, а только психологической поддержки со стороны врача и близких людей. У 6 (6,3%) наших пациентов депрессия развилась до дебюта БАС, иногда — за несколько десятилетий до дебюта нейродегенерации. 4 (4,3%) больных длительно наблюдались в психоневрологическом диспансере и лечились у психиатра по поводу биполярного аффективного расстройства. У 1 пациентки вслед за дебютом биполярного аффективного расстройства через 1 год дебютировал БАС. Несмотря на длительный анамнез психического заболевания, эти пациенты до БАС не были инвалидизированы, работали, имели семью, сохраняли высокую социальную активность, т. е. течение психического заболевания было нетяжелым. На патогенетически неясную связь аффективных нарушений, в том числе биполярного аффективного расстройства и БАС, указывали и другие авторы [14, 17, 18]. Недавние исследования с применением МРТ обнаружили определенную корреляцию между нейровизуализационными изменениями и наличием когнитивных и эмоциональных нарушений у пациентов с БАС [17, 19, 20].

Среди прочих редко встречающихся при БАС симптомов в нашей выборке были также боль и патологическая утомляемость. Болевой синдром у пациентов с БАС имеет свои особенности [12]. Практически не встречалась нейропатическая боль (балл по опроснику нейропатической боли DN4 <4). Наиболее частой была боль в суставах (связанная с сублюксацией и/или дистрофией мышц на фоне обездвиженности), а также на фоне высокой мышечной спастичности и крампи. Боль в плечевом суставе на фоне его сублюксации наиболее часто обнаруживалась при шейном дебюте БАС — у 6 (6,4%) пациентов (иногда с этого симптома, трактовавшегося как «плечелопаточная периартропатия», заболевание дебютировало). Тяжелая боль в крупных суставах (вплоть до потребности в наркотических анальгетиках) на фоне обездвиженности развивалась у 5 (5,3%) пациентов — при поясничном дебюте и медленном прогрессировании БАС, ассоциированном с когнитивными и эмоциональными нарушениями. Тяжелые крампи, требующие медикаментозной коррекции, также наиболее часто регистрировались при поясничном дебюте БАС — у 7 (7,4%) пациентов. При пирамидном варианте БАС отмечалась высокая спастичность (≥3 балла по шкале Эшворта), также ассоциированная с болевым синдромом. Наиболее часто (у 7 (7,4%) больных) подобная боль выявлялась при поясничном, диффузном и шейном дебютах БАС, нередко в сочетании с признаками когнитивной дисфункции.

Патологическая мышечная утомляемость в виде нарастания слабости мышц при повторных движениях (в том числе в видимо непаретичных мышцах), ухудшения физического состояния во второй половине дня и после нетяжелой нагрузки (прохождение небольших расстояний, несложная ручная работа, разговор) и общей астении (непереносимость любой нагрузки) была выявлена у 18 пациентов. Чаще такая симптоматика обнаруживалась при быстром прогрессировании БАС — у 9 (9,6%) больных, что в дебюте заболевания требовало дифференциальной диагностики с миастенией (при этом на ЭМГ в пробе с ритмической стимуляцией нерва выявлялся диагностически значимый 10—20% декремент М-ответов). Чаще патологическая мышечная утомляемость отмечалась при бульбарном, диффузном и грудном дебютах БАС — у 9 (9,6%) больных. Следует отметить, что жалобы на быструю физическую утомляемость, ухудшение состояния во второй половине дня, нарастание глубины парезов после нагрузки предъявляли и некоторые пациенты с медленным прогрессированием БАС, но при этом клинические и миографические признаки миастенического синдрома у них не выявлялись.

Более редкими, но также достаточно распространенными симптомами у пациентов с БАС в нашей выборке были экстрапирамидные и координаторные нарушения. Негрубая динамическая атаксия в виде шаткости при ходьбе, нечеткости и легкого интенционного дрожания при выполнении координаторных проб, расширения базы ходьбы, жалоб пациента на появившуюся общую «неуклюжесть» была выявлена у 4 (4,3%) больных. Обычно атаксия регистрировалась у молодых (моложе 35 лет, реже моложе 50 лет) пациентов при поясничном дебюте и медленном прогрессировании БАС, была нетяжелой и двусторонней. Двигательные нарушения в подобных случаях часто дебютировали именно с легкой атаксии, парезы и мышечные гипотрофии присоединялись через несколько месяцев (не позднее 6 мес). При других дебютах (симптоматики бульбарного или генерализованного уровней) наличие атаксии чаще говорило против диагноза БАС (у таких пациентов в дальнейшем был установлен диагноз мультисистемной атрофии).

Экстрапирамидные нарушения в виде пластического мышечного тонуса, тремора рук (покоя и постуральный), нарушения инициации движений, частых падений, гипомимии выявлены у 5 (5,3%) пациентов. Наиболее часто они выявлялись у пожилых (средний возраст — 71±9,4 года) при поясничном и грудном дебюте относительно медленно прогрессирующего БАС. Чаще они были двусторонними. В мышцах, с экстрапирамидными тонусными нарушениями, затем (не позднее 6 мес) развивались характерные признаки БАС — парезы и гипотрофии. При преимущественно односторонней локализации симптоматики, длительном течении болезни (более 1 года) без развития мышечной слабости, значительной выраженности тремора диагноз БАС становился сомнительным, у таких пациентов в дальнейшем был установлен диагноз болезни Паркинсона. Уточнение к диагнозу (БАС-паркинсонизм) было добавлено у 3 (3,2%) пациентов.

Весьма редкими (у 4 (4,3%) пациентов) были чувствительные расстройства, тазовые нарушения и пролежни. Нарушения преимущественно поверхностной чувствительности по полиневритическому типу (в виде «носков» и «перчаток») в сочетании со снижением дистальных рефлексов (ахилловы, реже коленные) и снижением амплитуды сенсорных потенциалов действия на нейрографии всегда имели не связанное с изучаемым заболеванием объяснение: сахарный диабет, длительный анамнез злоупотребления алкоголем, атеросклероз артерий нижних конечностей, т. е. выявлялись в рамках токсико-метаболической либо ишемической полинейропатии. При этом 2 пациентки соответственно с бульбарным и грудным дебютом и медленным прогрессированием БАС указывали на специфические сенсорные симптомы стволового уровня — «боли в языке» и извращение вкусовых ощущений.

Тазовые нарушения в виде учащения мочеиспускания, стрессового недержания мочи, необходимости напряжения брюшного пресса для мочеиспускания были выявлены у 3 (3,2%) пациентов, преимущественно пожилых. У мужчин подобные нарушения оказались связаны с доброкачественной гиперплазией простаты, у женщин — со стрессовым недержанием мочи. Единственным моментом, указывающим на возможность наличия связи этих нарушений с БАС, является их развитие преимущественно у пациентов с поясничным дебютом.

Пролежни у пациентов были весьма редки — у 2 (2,1%) больных с поясничным дебютом, очень медленным прогрессированием заболевания, приводящим к тяжелой общей обездвиженности и трудностям ухода. В связи с изменением структуры эластиковых волокон развитие пролежней при БАС очень редко, но у части пациентов, преимущественно с поясничным дебютом, длительно остающихся обездвиженными при медленном прогрессировании БАС, пролежни имеются.

Таким образом, нейродегенерация, которую традиционно принято связывать с гибелью исключительно двигательных нейронов, оказывается мультисистемной. У большинства наблюдаемых нами пациентов с БАС, помимо клинических и параклинических признаков прогрессирующей гибели мотонейронов, были выявлены и признаки заинтересованности других отделов центральной и периферической нервной системы.

Когнитивные и психические нарушения, экстрапирамидные и координаторные расстройства, болевые синдромы выявляются и при спинальных (шейный, грудной, поясничный), и при бульбарном дебютах БАС, но достоверно (p<0,05) чаще — при медленном прогрессировании заболевания. При быстром прогрессировании они, напротив, редки, но достоверно (p<0,05) чаще выявляются признаки миастенического синдрома. Этот «дополнительный» симптом достоверно (p<0,05) чаще встречается при бульбарном, грудном и поясничном дебютах. Пирамидный вариант спинального или бульбарного БАС достоверно (p<0,05) чаще имеет быстрый темп прогрессирования.

Следует подчеркнуть, что выявленные «плюс-симптомы» БАС, как правило, негрубо выражены и не прогрессируют (только в редких случаях был выставлен диагноз БАС-паркинсонизм и БАС-деменция), а также весьма редки в популяции пациентов, т. е. несмотря на все дополнительные данные, БАС остается нейродегенерацией, преимущественно поражающей двигательные нейроны.

БДН и основная ее форма БАС являются тяжелым быстро прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием, неизбежно приводящим к смерти пациента, как правило, от нейрогенных нарушений дыхания в среднем через 2—3 года после дебюта. Несмотря на более чем 100-летнюю историю изучения данного заболевания, его этиология и патогенез до сих пор остаются неясными, соответственно отсутствует адекватное лечение. По данным московского регистра, проведенного в 2006—2007 гг., частота выявления БАС составила 1,16 случая на 100 000 населения [21, 22].

Для БАС характерно избирательное поражение мотонейронов с генерализованными двигательными нарушениями в клинике. При этом заболевание является системным, в частности выявлены изменения структуры эластиновых волокон кожи (из-за чего у пациентов практически не бывает пролежней) и изменение морфологии тромбоцитов [1—3]. Все больше накапливается данных о многоочаговости поражения при БДН центральной и периферической нервной системы [23]. Так, по данным недавних нейровизуализационных исследований (диффузионно-взвешенная МРТ, МР-морфометрия) [17, 19, 20], при БАС выявлены изменения экстрамоторных областей головного мозга, коррелирующие с наличием когнитивных и эмоциональных нарушений (лобная кора и прецентральные извилины, мозолистое тело, затылочная и височная области правой гемисферы и др.). Свойственные данной нейродегенерации внутриклеточные отложения — белковые агрегаты (например, тельца Буниной) также обнаруживаются при БАС в различных отделах ЦНС [16, 23 — 26].

Широкая клиническая и генетическая гетерогенность БАС (выявлено около 20 мутаций, ассоциированных с этим заболеванием), значительные различия в возрасте и локализации дебюта, скорости прогрессирования и длительности выживания пациентов, нередкое наличие «плюс-симптомов» (сенсорные нарушения и болевой синдром, психические и экстрапирамидные расстройства, в том числе в рамках эндемичного гуамского синдрома, БАС—паркинсонизм—деменция, изредка тазовые расстройства и пролежни) как затрудняет своевременную диагностику заболевания, так и может пролить свет на его сложный патогенез. Такой выраженный клиническо-генетический полиморфизм дал основание некоторым исследователям говорить о БАС как группе заболеваний.

Примерно в 10% случаев БАС носит семейный характер. В патогенез и спорадического, и семейного БАС вовлечены эксайтотоксичность и оксидантный стресс, митохондриальная дисфункция, нарушения аксонального транспорта, дефицит нейротрофических факторов и дисфункция механизмов апоптоза, нейровоспалительные реакции, образование нерастворимых агрегатов и прямое нейротоксическое действие ряда мутантных белков [23, 24]. В настоящее время считается, что в основе развития прогрессирующей дегенерации мотонейронов при спорадическом БАС лежит сочетание генетической предрасположенности и ряда триггеров внешней среды [2, 18, 27]. Среди семейных форм БАС выделены несколько мутаций, связанных с развитием соответственно СОД1-ассоциированного (мутация гена Cu/Zn-зависимой супероксиддисмутазы, СОД1), TDP-43 и FUS-ассоциированного (мутация генов ДНК/РНК-связывающих белков) БАС, а также с мутациями ряда других генов [25, 26, 28—30]. Семейные формы БАС часто имеют клиническое своеобразие: очень медленное (более 5 лет выживаемости) или, наоборот, молниеносное (выживаемость менее 1 года) прогрессирование заболевания, ранний (моложе 35 лет) возраст дебюта, довольно часто — пирамидный вариант [6, 8, 16, 29]. Описаны семьи как с аутосомно-доминатным, так и аутосомно-рецессивным типами наследования.

Таким образом, проведенное исследование демонстрирует, что БАС в большинстве случаев является мультисистемной нейродегенерацией, хотя именно прогрессирующая гибель двигательных нейронов в большинстве случаев определяет фатальный характер заболевания. Подход к изучению БАС как исключительно к дегенерации мотонейронов, на наш взгляд, ограничивает возможности понимания его патогенеза. По современным преставлениям, нейродегенеративные заболевания имеют схожий патогенез, при БДН лишь отмечается большая чувствительность мотонейронов к подобному повреждению. В свете этой концепции проводятся попытки создания единого терапевтического подхода для всех нейродегенеративных заболеваний [11, 24]. При медленном прогрессировании дегенерации мотонейронов признаки мультисистемности поражения (когнитивные, тонусные, координаторные расстройства, болевой синдром) во многом определяют клиническую картину БАС. Отдельно стоят формы БАС с быстрым и «молниеносным» прогрессированием — с преобладанием центральных (пирамидный вариант) и периферических парезов (с признаками миастенического синдрома). Вероятно, эти формы БАС имеют большую генетическую предрасположенность. Таким образом, выявление черт клинического полиморфизма БДН и БАС важно не столько для вопросов классификации, сколько выяснения патогенеза нейродегенеративных заболеваний, а следовательно, поиска адекватного лечения. Необходимы более масштабные исследования с использованием более широкого территориального регистра.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.