Длительная фармакотерапия является основным методом лечения многих хронических заболеваний. Достижения в области нейронаук, внедрение принципов доказательной медицины, исследования фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных препаратов, становление фармакогенетики дали импульс к развитию персонализированной медицины [1—5].

С 90-х годов прошлого века в нашей стране регулярно регистрируются новые противоэпилептические препараты (ПЭП), разнообразие которых позволяет оптимизировать лечение эпилепсии, используя моно- или рациональную политерапию с учетом фармакокинетических и фармакодинамических особенностей разных ПЭП. Одним из первых введенных в клиническую практику препаратов нового поколения был ламотриджин (ЛТД). Основной механизм его действия связан с блокированием натриевых каналов. Кроме того, описаны воздействие на кальциевые каналы, ГАМКергический, серотонинергический эффекты. Комплексный механизм действия обусловливает широкий спектр показаний при эпилепсии, т. е. возможность купирования как генерализованных, так и фокальных приступов. Известно положительное влияние на психоэмоциональную сферу, что используется не только для коррекции эмоционально-волевых нарушений у больных эпилепсией, но и в лечении биполярных расстройств [6—8].

Фармакокинетика ЛТД имеет ряд особенностей. Препарат практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, характеризуется высокой биодоступостью (>95%), обладает линейной фармакокинетикой, связывание с белками достигает 55%. Он метаболизируется в печени путем глюкуронизации с помощью фермента глюкуронилтрансферазы (изоформы UGT1A4 и UGT2B7) без участия ферментов системы цитохрома Р450, период полужизни составляет 15—35 ч. Несомненным достоинством ЛТД является отсутствие влияния на фармакокинетические параметры, в том числе и концентрацию в плазме крови других ПЭП. Однако концентрация ЛТД в плазме крови меняется при политерапии: ее увеличивают ингибиторы глюкуронизации (наиболее яркий пример — вальпроаты), а уменьшают — индукторы (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон). Так, период полужизни ЛТД укорачивается на фоне приема совместно с индукторами до 8—20 ч, удлиняется при совместном применении с вальпроевой кислотой до 60 ч [9, 10].

Показано [11—13] влияние на фармакокинетику ЛТД возраста, массы тела, приема оральных контрацептивов. Клиренс ЛТД значительно снижается во время беременности [14].

В настоящее время для определения оптимального режима дозирования и соответственно оптимизации терапии эпилепсии используется терапевтический лекарственный мониторинг ПЭП (ТЛМ ПЭП). Этот метод позволяет проводить коррекцию лечения на основании данных содержания препаратов и в ряде случаев их метаболитов в плазме крови [15, 16]. Согласно мнению экспертов Международной противоэпилептической лиги, фармакокинетические особенности ЛТД предполагают, что применение ТЛМ ЛТД облегчает эффективное применение препарата в терапии эпилепсии. Референсные концентрации ЛТД в плазме крови составляют 2,5—15 мг/л. Данные показатели не являются целевыми и «терапевтическими», отражают лишь накопленный опыт, свидетельствующий, что при снижении ниже указанного диапазона терапевтический эффект маловероятен, а превышение с высокой степенью вероятности приведет к появлению признаков интоксикации. В процессе подбора противоэпилептической терапии важно определение индивидуальных терапевтических концентраций, обеспечивающих достижение ремиссии при хорошей переносимости или максимальной эффективности при минимальных дозозависимых побочных эффектах [16]. К сожалению, в нашей стране ТЛМ ПЭП, в частности ЛТД, применяется недостаточно широко.

Цель исследования — изучение фармакокинетической вариабельности ЛТД и ее клинического значения.

Обследовали 100 больных, 74 женщины и 26 мужчин, в возрасте от 18 до 77 лет (38,23±14,37 года), страдавших фокальной эпилепсией. Криптогенная фокальная эпилепсия была диагностирована у 58 больных, симптоматическая — у 42.

Для верификации диагноза всем пациентам проводили электроэнцефалографические исследования, включая электроэнцефалографию (ЭЭГ) и/или ЭЭГ-мониторирование. Высокопольную МРТ головного мозга проводили всем больным; при подозрении на вовлечение в генерацию приступов медиальных отделов височных долей дополнительно использовали коронарные срезы перпендикулярно длинной оси гиппокампа с режимом инверсия—восстановление.

В процессе подбора терапии и динамического наблюдения осуществляли мониторинг побочных эффектов, показателей крови, ультразвуковые исследования почек, органов брюшной полости. Из исследования исключали больных, у которых в процессе титрования дозы развивались побочные эффекты, требующие отмены препарата.

ЛТД в виде монотерапии принимали 54 больных. Дуотерапию с применением ламотриджина назначали 46 пациентам, причем ЛТД был добавлен к другим, недостаточно эффективным ПЭП. Так, дуотерапию вальпроатом (ВП) и ЛТД проводили у 27 больных, препаратами — индукторами ферментов (преимущественно карбамазепина — КБЗ) и ЛТД — у 19.

Кровь для ТЛМ брали у каждого пациента 2-кратно по принципу пик—спад: первый забор производился утром натощак, до приема препаратов (минимальная стационарная концентрация — Css_min), второй — через 3 ч после приема препарата (максимальная — Css_max).

Хроматографическое определение ЛТД осуществляли по методу E. Greiner-Sosanko [17] с модификациями, использовали хроматограф SystemGold («Beckman Coulter»), оборудованный градиентным насосом постоянного давления SystemGold 127 и спектрофотометрическим детектором SystemGold 166, аналитическую колонку Luna 5u C₁₈ 100A («Phenomenex», США) (250×4,6 мм; 5 мкм). Детекцию проводили при длине волны спектрофотометра λ-268 нм. Подвижная фаза — ацетонитрил: 30 мM фосфатный буфер (pH 3.7) (25:75, v/v); скорость потока подвижной фазы — 1,2 мл/мин.

Помимо определения Css_min и Css_max, проводили расчет отношения концентрации в плазме крови к дозе на 1 кг массы тела (англ.: concentration dose ratio — CDR). СDR — важный показатель, позволяющий проводить сравнения фармакокинетических показателей у разных пациентов, нивелируя влияние таких индивидуальных параметров, как масса тела и суточная доза препарата. Вариабельность показателей CDR отражает фармакокинетическую вариабельность препарата у пациентов.

Статистический анализ проводили в программе Statistica 7 («StatSoft») при помощи параметрических и непараметрических методов. При распределении признака, отличного от нормального, данные представляли как медиану значений и межквартильный интервал (Ме [25%; 75%]). Для выявления связи признаков применяли непараметрический корреляционный анализ по Спирмену. Межгрупповые сравнения проводили по методу ANOVA по Краскелу—Уоллису.

В группе монотерапии суточные дозы ЛТД варьировали от 50 до 450 мг (204±108 мг), суточные дозы в пересчете на мг/кг массы тела составили от 0,35 до 7,69 мг/кг (3,03±1,76). Css_min ЛТД колебалась от 0,3 до 19,46 мг/л (5,6±4,65 мг), Css_max — от 0,9 до 22, 23 мг/л (7,59±5,54 мг).

У 13 (24%) больных Сss_min находилась ниже референсных значений, у 9 из них Css_max также не достигали минимального уровня. Превышение верхней границы референсных значений было отмечено у 4 больных.

Для оценки эффективности терапии были выделены пациенты в ремиссии — 26 (48%), с урежением приступов >75% — 13 (24%), урежением приступов на 50—75% — 4 (7%) и менее чем на 50% — 11 (21%). У пациентов в ремиссии Css_min составила 5±4,71 мг/л, у не достигших ремиссии — 6,31±4,6 мг/л, статистические различия между ними недостоверны (р=0,9), Css_max — 7,06±5,98 и 5,08±5,16 мг/л соответственно (р=0,47).

Корреляций между эффективностью терапии и данными концентраций в плазме крови выявлено не было (для Css_min r=0,171, p=0,22, для Сss_max r=0,1397, p=0,32).

Тем не менее среди 28 больных, не достигших ремиссии, у 23 показатели концентрации ЛТД в плазме крови не превышали 10 мг/л, данный уровень был принят нами за границу между средними и высокими концентрациями. Поэтому дальнейшее титрование дозы ЛТД привело к желаемому результату у 10 пациентов, в остальных случаях проводилась замена ЛТД на другие ПЭП.

В группе монотерапии отмечалась хорошая переносимость ЛТД. Преходящие побочные эффекты в виде головной боли и головокружения отмечены у 4 больных при средних концентрациях ЛТД в плазме крови. Следует отметить, что в исследование не включали больных, у которых возникали кожные высыпания в период титрования дозы, так как препарат отменяли и ТЛМ ЛТД не проводили.

В группе дуотерапии ЛТД и ВП суточные дозы ЛТД составили от 50 до 600 мг (209 [100; 275] г/л), суточные дозы в мг/кг массы тела — от 0,6 до 7,9 (2,47 [1,3; 3,8]) мг/кг. Суточные дозы ВП варьировали от 600 до 2500 мг. Сss_min ЛТД составила от 2,53 до 18,5 (7,8 [5,4; 11,8]) мг/л, Css_max — от 2,7 до 22,8 (11,4 [7,3; 15,3]) мг/л.

У всех больных данной группы концентрации ЛТД превышали минимальный уровень референсных значений. Превышение верхней границы отмечалось у 4 больных. Добавление ЛТД к ВП привело к избавлению от приступов у 9 (33%) больных, к их урежению >75% — у 4, на 50—57% — у 6, на <50% — у 8. У пациентов в ремиссии Css_min составила 7,3 [5,4; 10,6] мг/л, у не достигших ремиссии — 9,78 [5,97; 12,98] мг/л, статистические различия между ними недостоверны (р=0,5146). Css_max были соответственно 9,5 [5,92; 11,95] и 12,13 [8,5; 15,3] мг/л, без статистически значимых различий (р=0,59).

Корреляций между эффективностью терапии и концентрациями ЛТД в плазме крови получено не было (r=0,027, р=0,88 для Css_min и r= –0,039, р=0,84 для Css_max).

Из 18 больных, получавших дуотерапию ЛТД и ВП и не достигших ремиссии, у 8 концентрации ЛТД не превышали 10 мг/л. Дальнейшее наращивание дозы позволило избавить от приступов 3 больных, в остальных случаях проводили замену ЛТД на другие ПЭП.

Отмечалась хорошая переносимость высоких уровней концентрации ЛТД в крови. У 5 больных, получавщих ЛТД и ВП, отмечался тремор рук, ассоциированный с приемом ВП, у 1 на фоне дуотерапии появилась заторможенность, рассеянность. У 1 больной на фоне длительного приема дуотерапии развились атаксия, головокружение на фоне высоких концентраций в плазме крови как ВП (Css_min 100,14 мг/л, Css_max 127,2 мг/л), так и ЛТД (Css_min 14,6 мг/л, Css_max 19,77 мг/л). Отмена В.П. привела к снижению уровня ЛТД до Css_min 4,17 мг/л и Сss_max 7,33 мг/л и стабилизации состояния. У 1 больного (носитель вирусного гепатита С) на фоне дуотерапии ЛТД и ВП развились кожные высыпания и более чем 3-кратное повышение печеночных ферментов, причем концентрации ВП были небольшими (Css_min 43,7 мг/л, Css_max 60,3 мг/л), а ЛТД — высокими (Css_min 10,98 мг/л, Css_max 11,94 мг/л). В данном случае замена ЛТД на леветирацетам и курс гепатопротективной терапии позволила купировать побочные эффекты.

В группе дуотерапии ЛТД и индукторами глюкуронизации суточные дозы ЛТД варьировали от 100 до 600 мг/сут (300 [150; 400]). Большинство больных принимали КБЗ, 2 — фенобарбитал. Суточные дозы в мг/кг массы тела находились в пределах от 1,05 до 9 мг/кг (4,16 [2,3; 6,15]). Сss_min составила от 0,75 до 6,36 мг/л (2,5 [1,99; 4,32]), Сss_max — от 1,23 до 10,9 мг/л (4,73 [2,91; 6,7]).

У 9 больных Css_min не достигала нижней границы референсных значений, превышения верхней границы в этой группе отмечено не было. Включение в схему лечения ЛТД позволило достичь ремиссии у 6 больных, урежения приступов >75% — у 8, на 50—75,5% — у 3, на <50% — у 2. Статистических различий концентраций ЛТД в плазме крови у больных в ремиссии и с приступами получены не были (р=0,3421 для Css_min, р=0,512 для Css_max). Статистически значимых корреляций между эффективностью терапии и концентрациями ЛТД не найдено (r= –0,35, р=0,137 — для Css_min, r= –0,22, р=0,3546 для Css_max).

У больных, получающих ЛТД вместе с индуктором его метаболизма, только в 1 случае концентрация на пике дозы незначительно превысила 10 мг/л, при этом у 8 больных суточная доза ЛТД достигала или превышала высокий (400 мг) уровень. Дальнейшее титрование дозы ЛТД только у 3 больных привело к достижению ремиссии, а у 4 привело к появлению побочных эффектов в виде заторможенности, головокружения, нарушения зрения на фоне средних концентраций в плазме крови ЛТД и КБЗ.

Эффективность комбинированной терапии ЛТД в сочетании с ВП и КБЗ статистически не различалась. Добавление в терапию ЛТД позволило достичь ремиссии в 44 и 47% случаев соответственно.

В группе монотерапии были выявлены следующие корреляции между суточной дозой в мг/кг массы тела и концентрациями ЛТД в плазме крови: для Css_min r=0,75, р<0,05 (p=0), для Css_max — r=0,76; p<0,05 (р=0). В группе больных, леченых ЛТД и ВП, получены сходные результаты: корреляции между суточной дозой в мг/кг массы тела и концентрациями ЛТД в плазме крови для Css_min r=0,65; p=0,000224, для Css_max r=0,74; p=0,00001. В группе больных, получавших ЛТД и индукторы, коэффициент корреляции был ниже: для Css_min — r=0,42; p=0,073797, для Css_max r=0,544976, p=0,015824. На рисунке

Для оценки фармакокинетической вариабельности ЛТД был проведен сравнительный межгрупповой анализ CDR ЛТД. Результаты представлены в табл. 1.

Межгрупповые сравнения CDR ЛТД приведены с использованием критерия ANOVA по Краскелу—Уоллису в табл. 2 и 3

Полученные результаты свидетельствуют о выраженной фармакокинетической вариабельности ЛТД, что согласуется с данными литературы. ЛТД вступает в фармакокинетические взаимодействия с другими ПЭП [18]. Фармакокинетическая вариабельность ЛТД играет неоднозначную роль, особенно при дуотерапии. Активация глюкуронизации — причина недостижения средних и высоких концентраций ЛТД в процессе титрования при дуотерапии с индукторами ферментов. Ингибирование глюкуронизации — это не только источник фармакокинетически обусловленной интоксикации при высоких концентрациях ЛТД в плазме крови, но и основа рациональной дуотерапии. Проведенный анализ показал хорошую эффективность и переносимость ЛТД как в моно-, так и дуотерапии с препаратами, обладающими противоположными векторами влияния на метаболизм ЛТД.

Фармакокинетическая вариабельность ЛТД в режиме монотерапии, вероятно, связана с генетически обусловленными особенностями его метаболизма. Имеются доказательства зависимости индивидуальных фармакокинетических параметров ЛТД от полиморфизма генов, кодирующих глюкуронилтрансферазу. Так, клиренс ЛТД был выше у пациентов, имеющих UGT2B7−372 GG-генотип [19]. В работе N. Singkham и соавт. [20], посвященной исследованию влияния генетического полиморфизма на фармакокинетику ЛТД у пациентов из Таиланда, показано, что клиренс ЛТД с генотипом UGT2B7−161 CT или TT был на 18% ниже, чем у пациентов с генотипом UGT2B7−161 CC.

Низкие концентрации в плазме крови в ряде случаев были вызваны недостаточной комплаентностью больных, по своей инициативе не принимавших препарат в рекомендованных высоких дозах. Именно проведение ТЛМ в таких случаях послужило подкреплением для становления отношений врач—пациент на новый уровень. Низкие концентрации в плазме крови в совокупности с недостаточной эффективностью были неоспоримыми доказательствами необходимости придерживаться доз, назначенных врачом.

В исследовании получены статистические значимые корреляции между суточной дозой, выраженной в мг на 1 кг массы тела, и уровнем концентрации спад—пик в плазме крови, коэффициенты корреляции были выше в группах моно- и дуотерапии ЛТД и ВП. В группе дуотерапии ЛТД и индукторов ферментов он был несколько ниже. Однако невозможно эмпирически на основании известной суточной дозы в мг на 1 кг массы тела предположить концентрации препарата в плазме крови.

В нашей работе не получено корреляций между концентрациями ЛТД в плазме крови и эффективностью терапии. Это согласуется с данными литературы [21, 22] и вполне объяснимо. Так, эффективность лечения зависит от тяжести заболевания и ряда фармакодинамических показателей. У больных в дебюте заболевания отмечается хорошая эффективность низких и средних доз, а соответственно и плазменных концентраций ПЭП. Напротив, высокие суточные дозы и концентрации в плазме крови ПЭП при медикаментозно-резистентной эпилепсии не являются единственным необходимым условием избавления больных от приступов. Тактика ведения больного эпилепсией определяется клиницистом, и данные ТЛМ ПЭП имеют только дополнительное значение. Достижение допустимых уровней концентрации на должно быть самоцелью, а полученные результаты — опорным моментом для определения индивидуальных терапевтических концентраций.

Таким образом, на основании проведенного клинико-фармакокинетического анализа показана выраженная межиндивидуальная фармакокинетическая вариабельность ЛТД у больных, принимающих препарат в дуо- и монотерапии. Фармакокинетическая вариабельность ЛТД обусловлена не только разнонаправленным эффектом на клиренс ЛТД препаратов — индукторов и ингибиторов глюкуронилтрансферазы, но и, вероятно, генетическим полиморфизмом генов, кодирующих данный фермент.

Проведение ТЛМ позволяет установить индивидуальные терапевтические концентрации ЛТД в плазме крови, «визуализировать» его индивидуальную фармакокинетику, задать вектор коррекции противоэпилептической терапии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: tnoskova@list.ru