Одной из актуальных проблем педиатрической неврологии являются тикозные расстройства (ТР), которые относятся к числу наиболее распространенных форм гиперкинезов среди детей — от 8,5 до 240 случаев на 1000 детского населения с преобладанием мальчиков 3:1 [1—3]. Известно, что от 30 до 50% ТР хронизируются и значительно снижают качество жизни [4—7].

Для всех тиков характерен единый патогенетический механизм — функциональная или органическая дисфункция подкорковых образований и их многочисленных связей, объединяющих анатомические структуры различной локализации с помощью нейромедиаторов (глутамат, аспартат, гамма-аминомасляная кислота, дофамин, серотонин, норадреналин) [8, 9].

Наибольший интерес среди исследователей в последнее время вызывает изучение биоэлектрической активности головного мозга у больных с Т.Р. Описана их коморбидность с эпилепсией [10—15].

До настоящего времени традиционно и широко назначаемыми препаратами в лечении хронических ТР являются препараты, снижающие передачу дофамина (ПСПД), которые, как известно, должны применяться с осторожностью у пациентов с эпилепсией [16]. Отсутствие дифференцированной терапии хронических ТР является причиной возрастания числа пациентов с медикаментозно резистентными формами.

Рациональное использование видео-ЭЭГ-мониторинга с расширением показаний к его применению может существенно улучшить уровень диагностики коморбидных состояний при ТР, ассоциированных с эпилептиформной активностью на ЭЭГ, а также позволит разработать дифференцированный подход к терапии ТР и значительно улучшить исход заболевания с достижением ремиссии и уменьшением числа хронических форм.

Цель настоящего исследования — повышение эффективности диагностики и терапии ТР у детей и подростков c учетом данных видео-ЭЭГ-мониторинга.

В исследование были включены пациенты в возрасте от 3 до 15 лет с хроническими ТР с длительностью заболевания более 1 года.

Критериями исключения из исследования были: транзиторные ТР, текущий церебральный процесс, гиперкинетический синдром на фоне резидуального поражения головного мозга, осложнения лекарственной терапии, эпилептические приступы без хронических ТР.

В исследование вошли 116 пациентов с диагнозом «хроническое тикозное расстройство» — 83 (71,6%) мальчика и 33 (28,4%) девочки (соотношение 2,5:1) в возрасте от 3 до 15 лет (средний возраст 9,0±3,0 года). Все больные прошли обследование в специализированном неврологическом отделении Воронежской областной клинической больницы № 1 в период с 2010 да 2014 г.

Исследование состояло из 2 этапов: на первом этапе проводились клинико-лабораторное и нейрофизиологическое обследования, включавшие видео-ЭЭГ-мониторинг. Второй этап включал дифференцированную терапию с учетом данных видео-ЭЭГ-мониторинга и проспективное изучение клинического течения хронических ТР в течение 1—5 лет (медиана 2 года) и эффективности лечения производными ГАМК, противоэпилептическими препаратами и ПСПД.

Для определения тяжести тиков использовали Йельскую полную шкалу тяжести тиков (YGTSS) [17]. Оценивали отдельные признаки тиков (моторных и вокальных) по 5-балльной шкале: количество, частоту, интенсивность, сложность, интерференцию. Тяжесть Т.Р. определяли после суммирования баллов: от 1 до 19 — легкая степень тяжести; от 20 до 29 — средняя степень тяжести; 30—39 — тяжелая степень; 40—50 — очень тяжелая степень.

Диагноз эпилепсии устанавливали в соответствии с классификацией эпилептических приступов и эпилептических синдромов Международной противоэпилептической лиги.

Видео-ЭЭГ-мониторирование проводили на базе компьютерного комплекса электроэнцефалографа-анализатора «Энцефалан 9», Медиком МТД (Таганрог, РФ), в состоянии бодрствования, а также дневного и/или ночного сна с использованием 19 накожных электродов, наложенных по стандартной схеме «10−20». Основные характеристики ЭЭГ пациентов с хроническими ТР сопоставлялись с контрольной группой, состоявшей из 30 человек.

На первом этапе обследования после проведения видео-ЭЭГ-мониторинга все 116 пациентов, включенных в исследование, были разделены на две группы сравнения в зависимости от наличия или отсутствия эпилептиформной активности на ЭЭГ: 1-я группа — 54 (46,6%) пациента с эпилептиформной активностью на ЭЭГ, 2-я группа — 62 (53,4%) пациента без эпилептиформной активности на ЭЭГ. Соотношение мальчиков и девочек в двух группах не отличалось и составило 2,5:1.

Оценку когнитивных функций у детей дошкольного возраста осуществляли с помощью клинико-психологической методики с использованием формализованных карт психоневрологического обследования и динамического наблюдения за крупной и мелкой моторикой, экспрессивной и импрессивной речью, полимодальным восприятием, интеллектуальным развитием, игровой деятельностью [18, 19]. У детей старше 5 лет проводили нейропсихологическое обследование [20]. Использовали проекционные техники, тест Люшера, визуально-аналоговые шкалы, адаптированный вариант методики Векслера, шкалу Свенсона SNAP-IV, шкалу Йеля—Брауна, психометрическую шкалу Корах, шкалу тревожности Спилбергера в модификации Ю.Л. Ханина.

Нейровизуализацию (МРТ головного мозга) проводили на магнитно-резонансном томографе Philips Intera 1,5 Тесла.

Терапия, проводившаяся у пациентов, представлена в табл. 1.

Оценка эффективности терапии детей и подростков основывалась на совокупности признаков, определяющих выраженность хронических ТР и коморбидной патологии. Вычисляли общий балл, значение которого было в диапазоне от 0 до 5 баллов. Хронические Т.Р. и коморбидную патологию с общим баллом от 0 до 1 расценивали как нарушения легкой степени, 2—3 — умеренной степени и 4—5 — значительной степени.

Большинство детей и подростков — 75 (64,7%) поступали в стационар со среднетяжелыми и тяжелыми формами хронических Т.Р. Средний возраст пациентов с развернутой клинической картиной составил 7,8±2,3 года.

По течению хронических ТР были выделены пациенты с ремиттирующим — 82 (70,7%), стационарным — 32 (27,6%) и прогредиентным — 2 (1,7%) течением. Хронический ремиттирующий тип течения ТР преобладал у детей до 12 лет (p<0,05), а хронический стационарный — у подростков 13—15 лет (p<0,05).

Данные анамнеза позволили выявить у 42 (36,2%) пациентов с хроническими ТР наследственную отягощенность по психоневрологической патологии. Наиболее часто у родственников первой степени родства выявлялись ТР (17,2%) и эпилепсия (8,6%).

Средний возраст дебюта ТР был 5,5±2,3 года и не отличался в двух группах сравнения, однако у пациентов 1-й группы отмечен более ранний возраст в период развернутой клинической картины (p=0,02) по сравнению с пациентами 2-й группы, в связи с чем пациенты 1-й группы обращались в стационар на 1,5 года раньше (рис. 1, б),

Выявлена прямая корреляционная связь между возрастом больных в период развернутой клинической картины болезни и возрастом пациентов к периоду поступления в стационар в двух группах сравнения (R=0,76, p<0,05). Уравнение регрессии возраста поступления в стационар (Y) и возраста развернутой клинической картины (x) имеет вид Y=1,5439+0,9673*x (рис. 2).

Средний балл тяжести по YGTSS при поступлении в стационар в 1-й группе составил 22,9±8,0 балла (9—39 баллов) с медианой 21 балл, во 2-й группе — 24,6±8,0 балла (12—41 балл) с медианой 24 балла (см. рис. 1, а), что соответствует средней степени тяжести без статистически значимых различий в двух группах.

Ремиттирующее течение хронических ТР отмечено достоверно чаще (p=0,03) в 1-й группе — в 44 (81,5%) случаях, по сравнению с 38 (61,3%) случаями во 2-й группе. Стационарное течение достоверно чаще (p=0,04) регистрировали у пациентов 2-й группы — 22 (35,5%) по сравнению с 10 (18,5%) пациентами 1-й группы. Прогредиентное течение наблюдали только у пациентов 2-й группы — в 2 (1,7%) случаях.

У детей с хроническими ТР и эпилептиформной активностью на ЭЭГ (1-я группа) достоверно чаще (p=0,003) отмечены изолированные моторные тики в области лица — 13 (24,1%) больных в сравнении с 3 (4,8%) пациентами 2-й группы. Во 2-й группе достоверно чаще наблюдали генерализованные тики — 34 (54,8%) случая против 20 (37,0%) в 1-й группе (p=0,05).

Коморбидная патология была зарегистрирована у 97 (83,6%) больных с хроническими Т.Р. Эпилепсия зарегистрирована у 19 (16,4%) пациентов с такими расстройствами, из них в 6 (31,6%) случаях эпилептические приступы были впервые диагностированы при проведении видео-ЭЭГ-мониторинга в рамках данного исследования. В подавляющем большинстве (89,5% случаев) отмечались фокальные формы эпилепсии, в том числе в 42,1% случаях формы, ассоциированные с доброкачественными фокальными разрядами детского возраста, и в 47,4% случаев — симптоматические фокальные эпилепсии. Генерализованные формы эпилепсии диагностированы лишь у 2 (10,5%) пациентов, которым был поставлен диагноз юношеской миоклонической эпилепсии.

Эпилептические приступы в подавляющем большинстве случаев — 15 (79,0%) присоединялись после начала Т.Р. Средний возраст присоединения эпилептических приступов составил 8,3±2,7 года. Только у 2 (10,5%) пациентов тики появились после манифестации эпилептических приступов.

Противотикозная терапия проводилась на втором этапе исследования. Пациенты двух групп сравнения (1-я группа — n=54; 2-я группа — n=62) получали лечение препаратами с тремя различными механизмами действия (см. табл. 1). Сравнение эффективности терапии хронических ТР у детей в двух группах сравнения проводили по YGTSS (рис. 3).

У 24 пациентов 1-й группы, получавших лечение производными ГАМК, установлены статистически значимые изменения баллов (p=0,0004) с 21,4±6,2 (медиана 21) до 17,3±6,7 балла (медиана 17), однако перехода в более легкую степень тяжести с изменением более чем на 10 баллов на фоне лечения не зарегистрировано. Статистически значимое улучшение (p<0,05) клинической картины тиков отмечалось в 8 (33,3%) случаях без существенного влияния на эпилептиформную активность на ЭЭГ, клиническое течение эпилепсии и нарушения поведения.

У 31 пациента 2-й группы на фоне терапии производными ГАМК улучшение в клинической картине тиков отмечалось у 15 (48,4%) детей. Зарегистрировано достоверное снижение баллов (p<0,001) с 19,8±6,0 [12; 34; медиана 19] до 13,4±6,4 [5; 26; медиана 12] после проведенного лечения без перехода в более легкую степень тяжести. Не было также зарегистрировано влияния на сопутствующую патологию.

На фоне терапии 21 больного ПСПД у пациентов 1-й группы отмечено достоверное (p=0,0014) улучшение в 57,1% случаев. Зафиксированы статистически значимые изменения (p=0,0014) в баллах до и после лечения — с 25,0±2,0 [10; 39; медиана 25] до 17,4±1,9 балла [5; 34; медиана 16] без перехода в более легкую степень тяжести (на 10 баллов и более). Улучшение поведения отмечалось в 20% случаев. Лечение препаратами группы ПСПД более двух лет в 8 (38,1%) случаях сопровождалось у 37,5% пациентов присоединением эпилептических приступов, что составило 14,3% от числа больных, получавших ПСПД в 1-й группе (n=21), в 42,9% случаях — появлением феномена вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ.

На фоне лечения ПСПД у 31 пациента 2-й группы зарегистрировано статистически значимое (p<0,05) улучшение клинической картины тиков у 24 (77,4%) пациентов. Также отмечено снижение среднего значения балла тяжести ТР (p<0,001) с 27,1±6,7 [15; 41; медиана 26] до 13,9±5,9 [4; 26; медиана 14], что соответствует критерию перехода в более легкую степень тяжести (изменение более чем на 10 баллов). Число детей с нарушениями поведения достоверно (p<0,05) уменьшилось с 25 (80,6%) до лечения до 10 (32,3%) после лечения. Динамики когнитивных функций не отмечалось.

На фоне назначения ПЭП детям 1-й группы выявлено улучшение клинического проявления тиков (p<0,0001) с переходом в более легкую степень тяжести у 81,5% пациентов. Отмечено изменение баллов тяжести тиков (p<0,0001) с 21,7±7,7 балла до лечения [9; 37; медиана 20] до 7,9±5,6 балла [2; 30; медиана 8] после лечения, что соответствует критерию изменения степени тяжести. Отмечено достоверное (p<0,001) улучшение клинического течения коморбидной патологии, в том числе эпилепсии. Ремиссия эпилептических приступов более 12 мес зарегистрирована у 85,7% пациентов при длительности удержания на препарате в течение 2—3 лет. Снижение индекса представленности эпилептиформной активности на ЭЭГ через 3—6 мес от начала лечения зарегистрировано у 77,8% пациентов и полное ее купирование в течение 2—3 лет — у 51,9% детей.

При лечении 8 пациентов 2-й группы ПЭП отмечалось снижение среднего балла тяжести тиков (p<0,011) с 28,4±6,7 [18; 36; медиана 30] до 17,8±4,9 [10; 26; медиана 17] после лечения с переходом в более легкую степень тяжести. Статистически значимое улучшение (p<0,05) отмечалось только в клинической картине тиков у 5 (62,5%) пациентов без достоверного влияния на сопутствующую патологию.

Нежелательные явления (НЯ) на фоне лечения были зарегистрированы у 32 (27,6%) пациентов: достоверно чаще (р<0,001) на фоне терапии ПСПД — 23 (44,2%) в сравнении с числом пациентов, получавших ПЭП — 7 (20%) и производные ГАМК — 2 (3,6%). Значимые гематологические, гепатобилиарные нарушения и изменения на ЭКГ на фоне лечения различными группами препаратов зарегистрированы не были (табл. 2).

На фоне лечения препаратами группы ПСПД в 15 (28,9%) случаях наблюдалась сонливость; в 14 (26,9%) — утомляемость; в 12 (23,1%) — увеличение массы тела, (3,1±1,6 кг после 6 мес терапии); в 3 (5,8%) — гиперпролактинемия и гинекомастия; в 8 (15,4%) — ажитация и раздражительность; в 12 (23,1%) — снижение памяти и внимания; в 4 (7,7%) — гиперсаливация; в 3 (5,8%) — поздняя дискинезия (в случае применения более 12 мес); в 3 (5,8%) — эпилептические приступы (впервые возникшие на фоне лечения). Отмена препарата в связи с НЯ потребовалась у 7 (13,5%) пациентов.

При терапии ПЭП были зарегистрированы следующие НЯ: сонливость — 3 (8,6%) случая; утомляемость — 3 (8,6%) случая; увеличение массы тела — 5 (14,3%) случаев (2,9±1,6 кг к 6-му месяцу терапии). Отмена терапии ПЭП в связи с НЯ потребовалась у 2 (5,5%) пациентов.

На фоне терапии производными ГАМК была зарегистрирована сонливость у 2 (7,3%) пациентов.

Таким образом, по нашим данным, высокая распространенность эпилептиформной активности у пациентов с хроническими ТР (46,6%) требует включения ЭЭГ/видео-ЭЭГ в стандарты обследования детей и подростков с Т.Р. Дифференцированный подход к противотикозной терапии с учетом данных ЭЭГ позволит повысить эффективность терапии и уменьшить число резистентных форм.

Терапия ПЭП (депакин хроносфера) наиболее эффективна и безопасна у пациентов с хроническими ТР как в отношении эпилептических приступов (ремиссия в 85,7% случаев), так и в отношении тиков с улучшением в 81,5% случаев при длительности удержания на терапии в течение 2—3 лет. Лечение ПСПД эффективно в отношении тиков с улучшением у 77,4% пациентов, однако при длительности приема более 6 мес повышается риск присоединения эпилептических приступов у пациентов с эпилептиформной активностью на ЭЭГ.

Работ, посвященных коморбидности ТР и эпилепсии, в современной литературе пока недостаточно [21—24]. Представлены единичные публикации об использовании метода видео-ЭЭГ-мониторинга для дифференциальной диагностики тиков и эпилептических приступов [25, 26].

Несмотря на то что первые исследования по выявлению эпилептиформной активности на ЭЭГ у больных с тиками относятся к 60-м годам прошлого столетия [27], до настоящего времени данные о частоте эпилептиформных изменений очень противоречивы и составляют от 13,3 до 60% случаев [28—30], а данные о коморбидности тиков и эпилепсии в литературе не представлены.

В настоящем исследовании больных с хроническими ТР с использованием метода видео-ЭЭГ-мониторинга эпилептиформная активность на ЭЭГ зарегистрирована у 46,6% пациентов, а коморбидность с эпилепсией установлена в 16,4% случаев.

В литературе обсуждается вопрос о возрастании числа пациентов с медикаментозно-резистентными формами хронических ТР в связи с широко распространенной недифференцированной терапией ПСПД [31, 32]. В то же время в работах отечественных и зарубежных авторов доказана высокая эффективность ПЭП в лечении ТР [33—35].

В настоящем исследовании изучалась эффективность, переносимость и продолжительность лечения лекарственными препаратами, наиболее часто назначаемыми при лечении хронических ТР: производными ГАМК, ПСПД и ПЭП.

Установлено, в терапии хронических ТР в сочетании с эпилептическими приступами и/или эпилептиформными изменениями на ЭЭГ наиболее эффективными являются ПЭП (вальпроаты прологированного действия) как в отношении тяжести тиков, так и в отношении сопутствующей патологии — эпилептических приступов и эпилептиформных изменений на ЭЭГ. Терапия ПЭП эффективна в отношении тиков, однако при длительности приема более 6 мес повышается риск присоединения эпилептических приступов у пациентов с эпилептиформной активностью на ЭЭГ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: zkov_vp@mail.ru