Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Корнетова Е.Г.

ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук» — Научно-исследовательский институт психического здоровья

Галкин С.А.

ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук»

Меднова И.А.

ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук» — Научно-исследовательский институт психического здоровья

Тигунцев В.В.

ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук» — Научно-исследовательский институт психического здоровья

Падерина Д.З.

ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук» — Научно-исследовательский институт психического здоровья

Иванова С.А.

ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук» — Научно-исследовательский институт психического здоровья

Ассоциация однонуклеотидных полиморфных вариантов гена NOS1AP с продолжительностью интервала QT у больных шизофренией на фоне антипсихотической терапии

Авторы:

Корнетова Е.Г., Галкин С.А., Меднова И.А., Тигунцев В.В., Падерина Д.З., Иванова С.А.

Подробнее об авторах

Просмотров: 373

Загрузок: 19


Как цитировать:

Корнетова Е.Г., Галкин С.А., Меднова И.А., Тигунцев В.В., Падерина Д.З., Иванова С.А. Ассоциация однонуклеотидных полиморфных вариантов гена NOS1AP с продолжительностью интервала QT у больных шизофренией на фоне антипсихотической терапии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2025;125(1):98‑104.
Kornetova EG, Galkin SA, Mednova IA, Tsiguntsev VV, Paderina DZ, Ivanova SA. The association of NOS1AP gene polymorphisms with the duration of the QT interval in patients with schizophrenia receiving antipsychotic therapy. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2025;125(1):98‑104. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/jnevro202512501198

Рекомендуем статьи по данной теме:
Пер­спек­ти­вы ис­поль­зо­ва­ния сис­те­мы ге­ном­но­го ре­дак­ти­ро­ва­ния CRISPR/Cas9 для изу­че­ния мо­ле­ку­ляр­но-ге­не­ти­чес­ких ос­нов пси­хи­чес­ких расстройств. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(3):27-33
Свя­зи меж­ду ком­по­нен­та­ми ме­та­бо­ли­чес­ко­го син­дро­ма и ког­ни­тив­ны­ми на­ру­ше­ни­ями у боль­ных ши­зоф­ре­ни­ей. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(3):82-87
Це­реб­раль­ные ге­мо­ди­на­ми­чес­кие на­ру­ше­ния у боль­ных ши­зоф­ре­ни­ей с ме­та­бо­ли­чес­ким син­дро­мом. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(4):80-85
Кли­ни­ко-пси­хо­па­то­ло­ги­чес­кие ха­рак­те­рис­ти­ки боль­ных с поз­дно ма­ни­фес­ти­ру­ющи­ми ши­зоф­ре­ни­ей и ши­зоф­ре­но­по­доб­ны­ми пси­хо­за­ми в клас­те­рах, вы­де­лен­ных по би­оло­ги­чес­ким па­ра­мет­рам. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(4):137-144
Ког­ни­тив­ные на­ру­ше­ния при со­су­дис­тых за­бо­ле­ва­ни­ях го­лов­но­го моз­га. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(4-2):12-16
Кли­ни­чес­кие и пси­хо­мет­ри­чес­кие осо­бен­нос­ти ког­ни­тив­ных и не­га­тив­ных расстройств при ши­зоф­ре­нии. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(4-2):64-71
Ког­ни­тив­но-по­ве­ден­чес­кая те­ра­пия при хро­ни­чес­кой миг­ре­ни и со­че­тан­ной хро­ни­чес­кой ин­сом­нии: прос­пек­тив­ное ран­до­ми­зи­ро­ван­ное ис­сле­до­ва­ние. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(5-2):110-117
Рес­пи­ра­тор­но-син­ци­ти­аль­ный ви­рус: би­оло­гия, ге­не­ти­чес­кое раз­но­об­ра­зие и пер­спек­тив­ные средства борь­бы. Мо­ле­ку­ляр­ная ге­не­ти­ка, мик­ро­би­оло­гия и ви­ру­со­ло­гия. 2024;(1):16-24
Ре­ци­див пер­вич­ной ме­ди­ас­ти­наль­ной B-круп­нок­ле­точ­ной лим­фо­мы с изо­ли­ро­ван­ным по­ра­же­ни­ем цен­траль­ной нер­вной сис­те­мы: фак­то­ры рис­ка и по­иск пер­со­на­ли­зи­ро­ван­ной те­ра­пии. Он­ко­ло­гия. Жур­нал им. П.А. Гер­це­на. 2024;(2):39-45
Ле­че­ние за­бо­ле­ва­ний че­ло­ве­ка ме­то­дом клиз­мен­ной трансплан­та­ции фе­каль­ной мик­ро­би­оты. Ме­то­ди­чес­кие ре­ко­мен­да­ции. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(6):79-87

Шизофрения — это многофакторное психическое расстройство, которое сопровождается повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний [1, 2], являющихся ведущими причинами преждевременной смертности среди данной когорты больных [3]. В свою очередь изменения электрокардиографического (ЭКГ) интервала QT, отражающего сумму процессов деполяризации и последующей реполяризации миокарда желудочков сердца, являются предикторами развития серьезных сердечно-сосудистых заболеваний и наблюдаются у части пациентов с шизофренией [4], особенно на фоне приема антипсихотиков [5, 6]. Увеличенный интервал QT (синдром удлинения интервала QT) повышает риск развития желудочковой тахиаритмии, известной как пируэтная тахикардия, или «Torsades de pointes», которая может привести к внезапной остановке сердца [7]. К факторам риска удлинения интервала QT и внезапной сердечной смерти также относится метаболический синдром (МС) [8, 9], часто встречающийся при шизофрении [2, 3].

Адаптерный белок синтазы оксида азота 1 (NOS1AP) — это цитозольный белок, который связан как с шизофренией, так и с сердечно-сосудистыми заболеваниями [10]. По данным ряда исследований, повышенная экспрессия гена NOS1AP часто наблюдается в префронтальной коре головного мозга пациентов с шизофренией [10, 11]. Выделены отдельные полиморфные варианты NOS1AP, которые играют роль в развитии некоторых психических расстройств, в том числе шизофрении, а также эндотелиальной дисфункции и, как следствие, МС [12]. В последующем ген NOS1AP был обнаружен и в кардиомиоцитах. Установлено, что сверхэкспрессия NOS1AP ускоряет реполяризацию желудочков сердца, обусловливая дисперсию интервала QT на ЭКГ [13].

Первое исследование ассоциаций гена NOS1AP с реполяризацией сердца показало, что вариант NOS1AP rs10494366 вызывает удлинение интервала QT в среднем на 4 мс [14]. Другие исследования подтвердили эту связь, показав, что аллель G увеличивает продолжительность интервала QT [15]. В последующих исследованиях был обнаружен другой вариант гена NOS1AP — rs12143842, который также был связан с увеличением продолжительности интервала QT на 4,5 мс в случае носительства T-аллеля [16, 17]. Длительное время считалось, что полиморфные варианты rs10494366 и rs12143842 были единственными достоверно ассоциированными с удлинением интервала QT. Однако в последние годы спектр вариантов NOS1AP, ассоциированных с удлинением интервала QT, значительно расширился [18, 19].

Следует отметить, что само по себе лечение антипсихотиками является фактором риска как удлинения интервала QT, так и развития МС. Соответственно, предполагается, что NOS1AP участвует в индуцированном антипсихотическими препаратами удлинении интервала QT. Указанные выше результаты в совокупности дают основание для дальнейших исследований вариантов NOS1AP, связанных с удлинением интервала QT, вызванным антипсихотиками, что в перспективе может обеспечить более безопасное назначение этих препаратов при оказании психиатрической помощи.

Цель исследования — изучение ассоциаций однонуклеотидных полиморфных вариантов гена NOS1AP с продолжительностью интервала QT у больных шизофренией на фоне приема антипсихотиков.

Материал и методы

На базе клиники НИИ психического здоровья Томского национального исследовательского медицинского центра (отделение эндогенных расстройств) были обследованы 168 пациентов (78 мужчин и 90 женщин, возраст 34 [29; 42] года), родившихся и проживающих на территории Сибирского федерального округа, с установленным диагнозом шизофрении (F20 в соответствии с критериями Международной классификации болезней 10-го пересмотра, МКБ-10).

Критерии включения: возраст 18—55 лет, принадлежность к славянской группе национальностей, диагноз шизофрении по критериям МКБ-10, согласие на участие в исследовании.

Критерии невключения: умственная отсталость, деменция, тяжелая органическая патология или соматические расстройства в стадии декомпенсации.

Протокол исследования был одобрен локальным Этическим комитетом при НИИ психического здоровья (протокол №157 от 18.11.2022). Все пациенты подписали письменное информированное согласие после получения подробной информации об исследовании.

Оценка тяжести клинико-психопатологической симптоматики пациентов проводилась с использованием шкалы позитивных и негативных синдромов (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) [20] в адаптированной русской версии SCI PANSS [21]. Общий балл по шкале PANSS составил 96 [86; 108], при этом по субшкале позитивных симптомов — 20 [16; 24], негативных — 25 [21; 27], общепсихопатологических — 51 [44; 57]. Дополнительно были проанализированы данные историй болезни на предмет диагноза, демографических характеристик, наличия сопутствующих соматических заболеваний и характера проводимой ранее терапии. Длительность заболевания у пациентов составила 11 [4; 17] лет, возраст манифестации шизофренического процесса — 23 [19; 28] года.

Пациенты, включенные в исследование, получали базисную антипсихотическую терапию, из них 135 (80,4%) — атипичные антипсихотики (рисперидон, кветиапин, оланзапин, клозапин), 33 (19,6%) — конвенциональные (галоперидол, алименазин, хлорпротиксен, трифлуоперазин). Для унификации оценки фармакотерапии пациентов с шизофренией дозы антипсихотиков были переведены в хлорпромазиновый эквивалент (CPZeq, мг/сут). Длительность базисной терапии составила 4 [1; 10] года.

На момент поступления пациентов в стационар была проведена стандартная запись электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях с помощью электрокардиографа NIHON KOHDEN CARDIOFAX S ECG-2250 (Япония) при скорости записи 50 мм/с, в положении лежа на спине. QT измерялся от начала комплекса QRS до конца зубца T (в соответствии с общепринятыми рекомендациями) как минимум в трех разных отведениях 12-канальной ЭКГ, далее рассчитывался QTc по формуле Базетта [22]:

Таким образом, значение QTc отражает интервал QT, нормализованный к частоте сердечных сокращений. Значения интервала QTc выражали в миллисекундах (мс). Основываясь на рекомендациях по стандартизации и интерпретации ЭКГ — AHA/ACCF/HRS Recommendations for Interpretation of the ECG [23], были использованы следующие пороговые значения удлинения интервала QTc — ≥450 мс (у мужчин) и ≥460 мс (у женщин).

Забор крови для генотипирования проводился натощак (после 12-часового голодания), образцы крови (10 мл) были взяты через локтевую венепункцию в пробирки-вакутейнеры с ЭДТА. ДНК была выделена из образцов венозной крови с использованием фенол-хлороформного метода. Генотипирование проводилось с помощью амплификатора QuantStudio 5 («Applied Biosystems», Уолтем, Массачусетс, США) с использованием набора TaqMan Assays Kit согласно инструкции. Проведено генотипирование пациентов по трем однонуклеотидным полиморфизмам (SNP) гена NOS1AP (rs12029454, rs10494366 и rs12143842). В качестве стратегии выбора SNP использовались следующие критерии: частота минорного аллеля (MAF) не менее 5%, наличие информации из предыдущих исследований по данному SNP, локализация маркера. Для включения в исследование достаточно было соответствия хотя бы одному критерию.

Частотный анализ проводился с помощью критерия χ2. Количественные данные между группами сравнивались с помощью критерия Манна—Уитни. Для оценки влияния полиморфных вариантов гена NOS1AP на продолжительность интервала QTc и терапию использовался однофакторный дисперсионный анализ ANOVA. Корреляционный анализ проводился с помощью критерия Спирмена с поправкой Бонферрони на множественную проверку гипотез. Все данные представлены в виде медианы (Me) и межквартильного диапазона (Q1—Q3). Статистические данные были проанализированы с использованием программы Statistica 12. Генетическое равновесие рассчитывалось с использованием пакета «genetics» в R 4.2.2.

Результаты

С целью изучения влияния антипсихотиков и полиморфных вариантов гена NOS1AP на продолжительность интервала QTc у пациентов с шизофренией были проанализированы данные ЭКГ 78 мужчин и 90 женщин. У женщин медиана интервала QTc составила 410,3 [394,4; 419,1] мс, тогда как у мужчин — 406,2 [392,5; 413,7] мс (U=3076; p=0,167). Удлинение интервала QTc было зарегистрировано у 17 (10,1%) из 168 пациентов. В эту группу вошли 12 (15,4%) мужчин и 5 (5,6%) женщин (χ2=2,705; p=0,101). Критическое повышение интервала QTc (>500 мс) не было зарегистрировано ни у одного пациента.

Экспрессия гена NOS1AP в сердце

Для изучения влияния минорных аллелей rs12029454, rs10494366 и rs12143842 на экспрессию гена NOS1AP в сердце проанализированы данные электронной библиотеки GTEx (www.gtexportal.org). A-аллель rs12029454, G-аллель rs10494366 и T-аллель rs12143842, ассоциированные с удлинением интервала QTc, значительно повышали уровни экспрессии NOS1AP в миокарде левого желудочка. Аллель T rs12143842 также повышал уровень экспрессии NOS1AP в ушке левого предсердия (рис. 1).

Рис. 1. Полиморфные варианты гена NOS1AP, ассоциированные с удлинением интервала QTc (данные взяты из библиотеки GTEx (www.gtexportal.org)).

Частоты генотипов rs12029454, rs10494366 и rs12143842 (частота минорных аллелей A, G и T составила 0,164, 0,366 и 0,229 соответственно) находились в равновесии Харди—Вайнберга (см. таблицу).

Частоты генотипов однонуклеотидных полиморфных вариантов у пациентов с шизофренией

Полиморфный вариант NOS1AP

Генотип

n (%)

rs12029454

AA

5 (3)

AG

45 (26,8)

GG

118 (70,2)

χ2=0,005, p=0,941

rs10494366

GG

23 (13,7)

GT

77 (45,8)

TT

68 (40,5)

χ2=0,003, p=0,957

rs12143842

TT

7 (4,2)

CT

63 (37,5)

CC

98 (58,3)

χ2=0,382, p=0,536

Влияние rs12029454, rs10494366 и rs12143842 на продолжительность интервала QTc и CPZeq

С помощью однофакторного дисперсионного анализа ANOVA проведена оценка различий продолжительности интервала QTc у носителей мажорных (например, rs12029454-GG, rs10494366-TT и rs12143842-CC) и минорных (rs12029454-AA и AG, rs10494366-GG и GT, rs12143842-TT и CT) вариантов среди исследуемой группы больных шизофренией. По результатам анализа не было выявлено статистически значимых различий по rs12029454 (F(1,76)=0,847; p=0,361 у мужчин и F(1,88)=0,789; p=0,376 у женщин), rs10494366 (F(1,76)=1,087; p=0,301 у мужчин и F(1,88)=0,021; p=0,882 у женщин) и rs12143842 (F(1,76)=2,668; p=0,106 у мужчин и F(1,88)=0,269; p=0,604 у женщин).

Также нам не удалось выявить различий в продолжительности интервала QTc у носителей мажорных и минорных вариантов пациентов с шизофренией в зависимости от наличия/отсутствия МС по rs12029454 (F(1,14)=3,382; p=0,068 без МС и F(1,53)=0,034; p=0,853 с МС), rs10494366 (F(1,14)=0,261; p=0,611 без МС и F(1,53)=1,625; p=0,207 с МС) и rs12143842 (F(1,14)=0,191; p=0,663 без МС и F(1,53)=0,475; p=0,493 с МС).

Корреляции антипсихотической нагрузки с продолжительностью интервала QTc

Общая антипсихотическая нагрузка у пациентов с шизофренией составила 320 [200; 593] мг/сут и в целом была сопоставима у мужчин — 399 [200; 587] мг/сут и женщин — 300 [200; 598] мг/сут (U=3367; p=0,649). По критерию Спирмена в группе мужчин была выявлена статистически значимая корреляция между CPZeq и продолжительностью интервала QTc (rs=0,262; p=0,021; pBonf=0,042), тогда как у женщин корреляция отсутствовала (rs=–0,137; p=0,196; pBonf=0,392) (рис. 2).

Рис. 2. Диаграммы корреляции антипсихотической терапии с продолжительностью интервала QTc у мужчин и женщин с шизофренией.

Фармакогенетические корреляции с интервалом QTc

Корреляционный анализ (рис. 3, а) показал, что у мужчин с генотипами AA и AG rs12029454 CPZeq положительно коррелировала с продолжительностью интервала QTc (rs=0,717; p=0,00025; pbonf=0,0015). У женщин с генотипами AA и AG rs12029454 не удалось выявить статистически значимой корреляции CPZeq с QTc (rs=–0,009; p=0,959; pbonf=1). Носительство генотипа GG rs12029454 не сопровождалось статистически значимыми корреляциями CPZeq с продолжительностью QTc ни у мужчин (rs=0,063; p=0,641; pbonf=1), ни у женщин (rs=–0,193; p=0,134; pbonf=0,804).

Аналогично CPZeq и продолжительность интервала QTc статистически значимо коррелировали у мужчин с генотипами GG и GT rs10494366 (rs=0,381; p=0,008; pbonf=0,048), но не у женщин (rs=–0,145; p=0,293; pbonf=1) (рис. 3, б). В случае генотипа TT rs10494366 значимых корреляций не обнаружено (мужчины: rs=–0,031; p=0,865; pbonf=1 и женщины: rs=–0,148; p=0,387; pbonf=1).

Рис. 3. Диаграммы корреляции антипсихотической терапии с продолжительностью интервала QTc у больных шизофренией с разным носительством генов.

Также у мужчин с генотипами TT и CT rs12143842 были обнаружены статистически значимые корреляции между CPZeq и продолжительностью интервала QTc (rs=0,389; p=0,003; pbonf=0,018) (рис. 3, в), тогда как в остальных случаях значимые корреляции отсутствовали.

Обсуждение

В настоящее время известен ряд однонуклеотидных полиморфных вариантов гена NOS1AP, связанных с синдромом удлиненного интервала QT и внезапной сердечной смерти [24—27]. В исследовании D. Arking и соавт. [26] идентифицированы 35 вариантов данного гена, которые в совокупности объясняют около 8—10% вариабельности интервала QT. В частности, показана ассоциация аллеля T rs12143842 с увеличением интервала QT на 3,5 мс у пациентов кардиологического стационара, что в дальнейшем также нашло подтверждение в исследованиях «случай—контроль» в финской [26] и шведской [27] популяциях.

Согласно данным литературы, ген NOS1AP, шизофрения и прием антипсихотиков связаны с удлинением интервала QTc [18]. Однако взаимодействие этих факторов пока не доказано. В данной работе мы исследовали влияние трех различных вариантов гена NOS1AP (rs12029454, rs10494366 и rs12143842) на интервал QTc у пациентов с шизофренией на фоне антипсихотической терапии. Частоты генотипов в нашей исследуемой популяции были сопоставимы с европейскими генетическими справочными данными, представленными в LDlink, и соответствуют результатам исследования, в котором приняли участие 4606 человек [16].

Результаты исследования показывают, что генотипы AA/AG rs12029454, GG/GT rs10494366 и TT/CT rs12143842 связаны с удлинением интервала QTc в ответ на прием антипсихотиков. Следовательно, можно предположить, что носительство минорных аллелей (rs12029454-A, rs10494366-G или rs12143842-T) гена NOS1AP опосредует удлинение интервала QTc, вызванное антипсихотическими препаратами у мужчин с шизофренией. Мужчины-носители минорного аллеля имели увеличенный интервал QTc при приеме более высоких доз антипсихотиков, что подвергает их более высокому риску сердечно-сосудистых заболеваний. У женщин, больных шизофренией, подобных ассоциаций обнаружено не было.

В соответствии с данными литературы [28, 29] можно утверждать, что дозировка антипсихотических препаратов положительно коррелирует с продолжительностью интервала QTc, по крайней мере, у пациентов мужского пола. Значения QTc в выборке наших пациентов были сопоставимы с данными других исследований [18, 28], при этом у женщин продолжительность QTc была незначительно выше. Однако половые различия в контексте шизофрении, включая реакцию на терапию, метаболизм антипсихотических препаратов, могут обусловливать более высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний именно у мужчин в данной когорте пациентов.

При условии, что настоящее исследование может быть воспроизведено на более широкой когорте пациентов, полученные результаты могут быть актуальны для мужчин — носителей минорных аллелей, принимающих антипсихотики, особенно в высоких дозах. Результаты свидетельствуют о необходимости более тщательного мониторинга безопасности антипсихотической терапии у мужчин — носителей минорных аллелей rs12029454, rs10494366 или rs12143842, который может включать в себя периодический мониторинг ЭКГ и электролитов в крови, а также индивидуальный анализ соотношения риска и пользы для мужчин — носителей минорных аллелей с интервалом QTc >450 мс, чтобы помочь клиницистам в возможном снижении дозы или прекращении приема препарата. Также не исключен скрининг пациентов на наличие исходных факторов риска [5] и других вариантов генов.

Заключение

Полиморфные варианты rs12029454, rs10494366 и rs12143842 гена NOS1AP ассоциированы с длительностью интервала QTc у мужчин, больных шизофренией, в ответ на прием антипсихотиков. Носительство генотипов AA/AG rs12029454, GG/GT rs10494366 и TT/CT rs12143842 у мужчин способствует удлинению интервала QTc и развитию нежелательных сердечно-сосудистых нарушений на фоне антипсихотической терапии.

Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда №23-75-10088, https://rscf</em>.ru/project/23-75-10088/

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.