К настоящему времени идентифицировано 105 генетических вариантов несиндромальной умственной отсталости (НУО), 38 из которых наследуются аутосомно-доминантно, 37 — аутосомно-рецессивно и 30 — Х-сцепленно-рецессивно. В 61% случаев у пациентов с моногенной НУО в клинической картине присутствуют полиморфные судороги. Одним из редких аутосомно-доминантных вариантов является НУО 20-го типа, обусловленная гаплонедостаточностью гена MEF2C. Заболевание впервые описано Н. Engels и соавт. в 2009 г. [1], сообщившими о 3 пациентах с умственной отсталостью, обусловленной микроделецией участка хромосомы 5q14.3. В 2010 г. N. Le Meur и соавт. [2] установили, что основным геном, входящим в область всех описанных микроделеций, является MEF2C. В том же году М. Zweier и соавт. [3], исследуя уровень экспрессии продукта гена MEF2C, зарегистрировали его значительное уменьшение у пациентов с этим типом умственной отсталости, доказав, что недостаточность продукта этого гена является основной причиной развития НУО 20-го типа. В головном мозге этот ген отвечает за нейрогенез, нейрональную миграцию и дифференцировку [4,2]. Заболевание характеризуется тяжелой умственной отсталостью с отсутствием речи, эпилепсией, стереотипными движениями, при этом грубые пороки развития не наблюдаются.

В литературе описаны 53 пациента с НУО 20-го типа, причем в 44 случаях ее возникновение было обусловлено микроделецией в области хромосомы 5q14.3q15, и лишь в 9 — мутациями в гене MEF2C, расположенном в том же регионе. В связи с тем, что мутации в этом гене были зарегистрированы у столь малого количества пациентов, для анализа клинического полиморфизма заболевания важным является описание клинической картины новых случаев и выявление новых мутаций в гене, что позволяет расширить представления об аллельной гетерогенности.

Цель настоящей работы — установление клинических и генетических характеристик НУО 20-го типа у больных.

Обследовали 14 больных, 9 мальчиков и 5 девочек, в возрасте от 15 мес до 6 лет, с умственной отсталостью, сопровождающейся судорогами и нерезко выраженными дизморфическими чертами строения.

Во всех случаях были проведены неврологическое и энцефалографическое обследование пациентов, а также магнитно-резонансная томография (МРТ). Для МРТ головного мозга использовали аппараты c индукцией магнитного поля 1,5 и 3 Тесла. Видеоэлектроэнцефалографический (видео-ЭЭГ) мониторинг осуществляли с расположением электродов в соответствии с международной системой 10—20. Особое внимание обращали на интериктальную эпилептиформную активность, которая была разделена на регионарную, мультирегионарную, латерализованную и генерализованную. Анализ результатов проводили по эпилептологическому протоколу [5].

Секвенирование экзома проводили на секвенаторе Illumina NextSeq 500 со средним покрытием не менее 70—100х с использованием панели, включающей 560 генов, мутации в которых ответственны за возникновение заболеваний и синдромов, сопровождающихся судорогами. Патогенность выявленных мутаций подтверждалась секвенированием по Сенгеру с использованием ДНК больных и их родителей.

В результате проведенного секвенирования экзома у 4 (28,6%) больных, 3 мальчиков и 1 девочки, была обнаружена гетерозиготная мутация в гене MEF2C, ответственном за возникновение НУО 20-го типа. Приводим описание их клинико-генетических характеристик.

Больной 1. Мальчик С. 15 мес, единственный ребенок в семье. Родословная наследственной патологией не отягощена. Родился от молодых здоровых родителей, от 1-й беременности, протекавшей с угрозой прерывания с неоднократными госпитализациями в I и II триместрах, преждевременных родов, на фоне многоводия, истмико-цервикальной недостаточности. Было проведено плановое оперативное родоразрешение на 39-й неделе гестации (миопия высокой степени, миома матки). При рождении рост 47 см, вес 2690 г, оценка по шкале Апгар 8/9 баллов. Выявлена стволовая форма гипоспадии. Моторное развитие с задержкой — держит голову с 5,5 мес, переворачивается с 7 мес, встает на четвереньки с 8 мес. Психоречевое развитие также с задержкой — отмечается эмоциональная расторможенность, слабый интерес к игрушкам и окружающим, на обращенную речь не реагирует, присутствуют элементы гуления. При осмотре отмечаются дизморфические черты: макроцефалия, высокий лоб, широкая плоская переносица, эпикант, длинный фильтр, верхняя губа в виде «лука Купидона», короткий нос с вывернутыми ноздрями (см. рисунок,

Больной 2. Девочка М. 2 лет, единственный ребенок в семье. Родословная наследственной патологией не отягощена. Родители предъявляли жалобы на задержку моторного, психоречевого развития ребенка и эпизодически возникающий судорожный синдром. Девочка родилась от 3-й беременности, протекавшей на фоне гиперандрогении от срочных самостоятельных родов. Масса при рождении 3190 г, рост 51 см, оценка по шкале Апгар 8/9 баллов. Ранее моторное развитие протекало с задержкой: голову начала держать с 3 мес, садиться — с 11 мес, ходить — с 1 год 8 мес. Отмечается задержка психоречевого развития — речи нет, плохо понимает обращенную речь. Навыки опрятности и самообслуживания не сформированы. В 11 мес на фоне повышения температуры до 40 °C впервые возникли судороги в виде миоклоний и кивков. При осмотре в возрасте 2 лет выявлены особенности фенотипа: высокий широкий лоб, короткий фильтр, верхняя губа в виде «лука Купидона», короткий нос с вывернутыми ноздрями, низко расположенные деформированные ушные раковины (см. рисунок, б). При неврологическом осмотре отмечается диффузная мышечная гипотония, сухожильная гипорефлексия с рук и ног. Статическая и динамическая атаксия — стоит и ходит с поддержкой на широко расставленных ногах. Отмечаются стереотипные движения в кистях. Зафиксированы миоклонии, миоклонико-атонические приступы и салаамовы судороги. На ЭЭГ присутствует региональная эпилептическая активность. При проведении МРТ головного мозга обнаружен небольшой участок лейкопатии в области задних рогов IV желудочка гипоксического характера. Дифференциальный диагноз проводился эпилептологами между атипичной роландической эпилепсией и синдромом Дозе (миоклонически-астатическая эпилепсия, приведшая к интеллектуальному дефициту). При проведении секвенирования экзома по эпилептической панели выявлена ранее описанная гетерозиготная мутация в 7-м экзоне гена с. 619С>Т (р. Arg 207Ter), приводящая к появлению сайта преждевременной терминации трансляции в 207-м кодоне в гене MEF2C, ответственном за возникновение НУО 20-го типа. Наличие выявленной мутации подтверждено секвенированием по Сенгеру, у родителей данной мутации не выявлено.

Больной 3. Мальчик О. 2 лет консультирован по вопросу уточнения диагноза. Родословная наследственной патологией не отягощена. Есть сестра 5 лет, здорова. Жалобы на задержку моторного, психоречевого развития. Ребенок от 3-й беременности, протекавшей физиологически, родился в срок. При рождении масса 3060 г, рост 50 см, оценка по шкале Апгар 8/9 баллов. Моторное развитие с задержкой: держит голову с 4 мес, сидит с 8 мес, встает у опоры, ходит с поддержкой с элементами атаксии на широко расставленных ногах. С 4 мес после вакцинации родители заметили потерю зрительного контакта, слабую эмоциональную реакцию на игрушки. Первый эпизод миоклонии возник в возрасте 1 года. При осмотре ребенка в возрасте 2 лет выявлены дизморфические черты строения — антимонголоидный разрез глаз, глазной гипертелоризм, короткий широкий нос с вывернутыми ноздрями, череп брахицефальной формы, залысины (см. рисунок, в). При неврологическом осмотре отмечаются стереотипные движения в руках (похлопывания, потирания, встряхивания). Присутствуют расходящееся альтернирующее косоглазие, интенционный тремор пальцев кистей, сухожильные рефлексы с рук и ног без патологии. Отмечается мышечная гипотония. При проведении ЭЭГ-мониторинга типичной эпилептической активности выявлено не было. Однако судорожные пароксизмы продолжались с частотой 1 раз в 2—3 мес на фоне приема депакина. При проведении МРТ головного мозга выявлено истончение мозолистого тела, очаги поражения белого вещества в области передних и задних рогов IV желудочка. На УЗИ внутренних органов выявлены умеренная гепатоспленомегалия и увеличение размеров почек. При проведении клинического секвенирования экзома обнаружена ранее не описанная гетерозиготная мутация в 9-м экзоне гена MEF2C c.732_733 dupGG (p.Val245fs), приводящая к сдвигу рамки считывания, начиная с 245-го кодона. Наличие мутации у пробанда подтверждено секвенированием по Сенгеру. У родителей мутации не обнаружено.

Больной 4. Мальчик З. 19 мес, консультирован по вопросу уточнения диагноза. Родословная наследственной патологией не отягощена. Сибсов нет. Жалобы на задержку моторного, психоречевого развития. Ребенок от 1-й беременности, наступившей после 8 лет бесплодия, естественных родов в срок. Родился с массой 3500 г. Моторное развитие с задержкой — держит голову с 8 мес, переворачивается с 11 мес, не сидит, не ходит. Отмечаются судороги с 5 мес в виде коротких едва заметных вздрагиваний. В 10 мес на фоне высокой температуры тела во время бодрствования отмечались подергивания левой половины туловища длительностью около 40 мин; после этого ребенок заснул. С этого времени эпизоды вздрагиваний заметно участились. При осмотре в возрасте 19 мес лицевых дизморфий выявлено не было. При неврологическом осмотре отмечается задержка двигательного и психоречевого развития грубой степени, черепно-мозговые нервы без очаговой патологии, мышечный тонус снижен, глубокие рефлексы в пределах нормы. На приеме у мальчика неоднократно возникали эпизоды коротких, едва заметных вздрагиваний, преимущественно в проксимальных отделах левой руки, а также достаточно частые эпизоды быстрого отведения глаз влево. Нистагма зафиксировано не было. При проведении МРТ головного мозга выявлено недоразвитие клюва и валика мозолистого тела, уменьшение объема правого гиппокампа, признаки незавершенной миелинизации, выраженное расширение ликворных пространств и кистовидная трансформация эпифиза. На ЭЭГ отмечена эпилептиформная активность в правой центральной области с распространением на правую передневисочную область в виде единичных или сгруппированных комплексов пик—волна, амплитудой до 50 мкВ, иногда с распространением на соседние отведения. Кроме того, при фотостимуляции выявлен феномен фотосенситивности — появление диффузного разряда низкоамплитудных полипиков сразу при предъявлении очередной частоты фотостимуляции. При проведении секвенирования экзома по эпилептической панели обнаружена ранее не описанная гетерозиготная мутация в 4-м экзоне гена MEF2C с. 79G>A (р. Gly27Arg), приводящая к замене аминокислоты в 27-й позиции белка. Наличие данной мутации у пробанда подтверждено секвенированием по Сенгеру. У родителей пробанда данная мутация отсутствовала.

В литературе описаны 9 больных с НУО 20-го типа, обусловленной точечными мутациями в гене MEF2C. Выявлено по три нонсенс-, миссенс-мутации и делеции, некратные трем нуклеотидам, приводящие к сдвигу рамки считывания. У наблюдаемых нами больных обнаружены три ранее не описанные мутации (миссенс, нонсенс и со сдвигом рамки считывания) и одна описанная миссенс-мутация с.79G/A.

Обобщение наших наблюдений и описанных в литературе 9 пациентов с НУО 20-го типа (всего 13) позволяет отметить следующие особенности: у всех детей антропометрические данные при рождении, включая окружность головы, вес и рост, соответствовали нормальным значениям. Клиническая картина характеризовалась сочетанием выраженной задержки психоречевого развития, отсутствием зрительного контакта, судорожным синдромом и дизморфическими чертами строения в виде широкого лба, короткого вывернутого носа, тонкой верхней губы в виде «лука Купидона». У 10 из 13 больных отмечена нерезко выраженная диффузная мышечная гипотония. Только у 1 пробанда наблюдался гипертонус. У всех больных отмечалась выраженная задержка психоречевого развития и отсутствие экспрессивной речи. У 53% пациентов выявлены аутистические черты поведения в виде нарушения зрительного контакта, отсутствия интереса к окружающему, наличия стереотипных движений, напоминающие таковые при синдроме Ретта, что обусловливает необходимость проведения дифференциальной диагностики этих двух синдромов [4]. В подавляющем большинстве наблюдений возникали судороги, в ряде случаев фармакорезистентные, но у некоторых больных отмечались длительные периоды ремиссии при назначении противоэпилептической терапии. У большинства пациентов при наличии задержки психоречевого развития и судорожного синдрома предполагалось наличие различных вариантов ранних эпилептических энцефалопатий, при которых наличие судорожных пароксизмов приводит к интеллектуальному дефициту, в то время как при НУО задержка развития может быть зафиксирована задолго до появления приступов. При проведении МРТ головного мозга у большинства больных выявлялись неспецифические признаки: умеренная вентрикуломегалия, повышение интенсивности сигнала в перивентрикулярной области и задержка миелинизации. У 2 больных изменений в головном мозге при проведении МРТ выявлено не было.

Общая клиническая и генетическая характеристика 13 пациентов представлена в таблице.

В целом к настоящему времени клинико-генетические характеристики больных с различными генетическими вариантами НУО изучены недостаточно [3]. Это обусловлено выраженной гетерогенностью данной группы заболеваний (более 10 генетических вариантов). Однако с появлением возможности проведения полного секвенирования экзома или использования широких диагностических панелей генов ранее не диагностировавшиеся наследственные заболевания могут быть установлены. При этом следует учитывать, что в связи с отсутствием значимых фенотипических признаков у больных с отдельными генетическими вариантами, значительной протяженностью генов, ответственных за их возникновение, а также отсутствием в большинстве случаев информативных родословных наиболее эффективным способом постановки диагноза является секвенирование экзома.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: akimova@med-gen.ru