Раннее выявление и лечение хронических форм цереброваскулярной болезни (ЦВБ) имеют большое значение для предупреждения их прогрессирования и профилактики инсульта. По данным статистики [1], в 2016 г. в Российской Федерации заболеваемость болезнями системы кровообращения (БСК) составила 4648,8 на 100 000, среди которых 1116,2 (24,0%) приходилось на ЦВБ, смертность от БСК — 47,8% от всех случаев с летальным исходом, при этом в структуре БСК доля ЦВБ составила 31,0%.

Данных государственной статистики о структуре заболеваемости ЦВБ в нашей стране нет. Имеются отдельные публикации, свидетельствующие о том, что ведущее место среди всех ЦВБ занимают хронические формы. Так, например, в Москве, по данным отдела статистики Департамента здравоохранения [2], ежегодно регистрируется от 35 тыс. до 40 тыс. новых инсультов, в то время как пациентов с хроническими формами ЦВБ выявлено около 800 тыс. По данным Научного центра неврологии [3], распространенность хронических форм ЦВБ составляет 70—100 больных на 1000 населения.

Патогенез поражения церебральных структур при хронических сосудистых заболеваниях головного мозга, несмотря на многообразие вызывающих их причин, всегда заключается в последовательном нарастании комплекса патобиохимических расстройств, обусловленных снижением мозгового кровотока и развитием ишемического каскада. Избыточная вследствие ишемии мозга активация глутаматергической системы приводит к массивному поступлению в нейроны ионов кальция и натрия, деполяризации клеточных мембран, активации вольтаж-зависимых кальциевых каналов и внутриклеточному накоплению кальция, в результате чего начинаются неблагоприятные патобиохимические процессы с лактатацидозом, активацией внутриклеточных ферментов, повышением синтеза оксида азота и развитием окислительного стресса [4—9].

Лечение пациентов с хронической ишемией мозга (ХИМ), исходя из патогенеза заболевания, включает гипотензивную и гиполипидемическую терапию (по показаниям), курсовое назначение цереброваскулярных, антиагрегантных, нейрометаболических и нейропротективных препаратов, антиоксидантов.

Концепция нейротрофической терапии связана с плейотропной ролью нейротрофинов и ростовых факторов в регуляции функций мозга. Нейротрофины и ростовые факторы относятся к физиологически значимым полипептидам, которые регулируют рост и дифференцировку нейронов, их функциональную стабильность и синаптическую пластичность [10]. Регуляторные нейропептиды участвуют в передаче клеткам биологически важной информации, облегчая вне-, внутриклеточные и внутритканевые взаимодействия, а также способствуют активации репаративных и регенераторных клеточных механизмов. Большинство нейропептидов способно активировать образование различных факторов роста, таких как фактор роста нервов, мозговой нейротрофический фактор, нейротрофин-3 и другие пептиды этого семейства [11].

Основной механизм действия нейротрофинов связан с контролированием апоптоза — процесса «программируемой» гибели клеток, организацией ионного баланса кальциевых, натриевых и калиевых каналов, поддержанием взаимодействия различных групп нейронов [12]. Малые нейропептиды содержат сигнальные молекулы — эндогенные химические соединения, обеспечивающие внешнее управление метаболизмом клеток-мишеней при взаимодействии с рецепторами этих клеток. Регуляторные белки сигналинга составляют непрерывную цепь разнообразных процессов регуляции от синапса до аппарата ДНК в нейроне [13]. В связи с этим концепция нейротрофической терапии, связанная с плейотропным действием нейротрофинов и ростовых факторов в регуляции функций головного мозга, является крайне перспективной.

Одним из средств нейротрофического и нейропротективного действия является кортексин (ООО «ГЕРОФАРМ», Россия) — многокомпонентный препарат с оптимальным сбалансированным составом полипептидов, амино- и рибонуклеиновых кислот, оказывающий тканеспецифичное воздействие на головной мозг. Препарат был разработан в Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова и проходил доклинические исследования в Институте биорегуляции и геронтологии (Санкт-Петербург) [14].

Кортексин представляет собой лиофилизат, получаемый путем уксусной экстракции пептидов и других компонентов из коры головного мозга крупного рогатого скота и свиней. Гель-хроматография образцов кортексина выявила в его составе до 90% олиго- и коротких пептидов и около 10% различных аминокислот. Разработанная технология получения специфических нуклеопротеиновых комплексов позволяет сохранять структурные элементы хроматина с комплементарными участками ДНК. Кортексин содержит также набор микроэлементов, важных для жизнедеятельности клетки. Входящие в его состав низкомолекулярные пептиды при внутримышечном введении проходят гематоэнцефалический барьер. В эксперименте выявлены белки, обеспечивающие нейросигналинг препарата. К ним относятся четыре белка головного мозга, вступающие во взаимодействие с пептидами кортексина: три нейрон-специфичных белка (тубулин β5, креатинкиназа типа В и белок 14−3-3 α/β), а также распространенный во многих тканях белок цитоскелета актин. Их функции объясняют нейробиологические процессы, связанные с нейросигналингом кортексина. Актиновый цитоскелет регулирует важнейшие клеточные процессы в мозге, включая деление и пролиферацию, миграцию клеток, цитокинез и дифференцировку. Нейрон-специфичный белок тубулин β5 является критическим для возникновения и созревания нейронов, их миграции, дифференцировки и встраивания в нервные сети. Белок 14−3-3 α/β влияет на разные клеточные и физиологические процессы, осуществляет нейропротективные функции при нейродегенеративных и других неврологических заболеваниях. Повышение активности фермента креатинкиназы обеспечивает позитивный эффект препарата на энергообеспечение тканей ЦНС [15]. Кроме того, кортексин препятствует образованию свободных радикалов [16—18]. Кортексин обладает целым рядом потенциально полезных свойств, необходимых при лечении ХИМ. Прежде всего это связано с активацией нейротрофических факторов мозга. Кроме того, под действием кортексина происходят оптимизация баланса метаболизма возбуждающих и тормозных аминокислот, дофамина, серотонина, ГАМКергическое воздействие, что в целом проявляется снижением уровня пароксизмальной готовности мозга.

Терапевтическое действие кортексина при ЦВБ было изучено в ряде клинических исследований, в том числе в восстановительном периоде инсульта. Показано [19], что применение препарата в схеме комплексной реабилитации способствует улучшению когнитивных функций. Выраженное и удовлетворительное улучшение суммарно отмечено у 66% пациентов, получавших терапию кортексином, что в 2 раза превышает показатели в группе контроля. Аналогичные данные получены в открытом клиническом исследовании [20] препарата при дисциркуляторной энцефалопатии. При исследовании биомаркеров ишемии головного мозга в виде антител к NMDA-рецепторам до и после 10-суточного курса лечения низкими дозами кортексина (10 мг/сут) была выявлена достоверная корреляция его терапевтического эффекта и содержания биомаркеров в сыворотке крови [21].

Исследователями российской многоцентровой наблюдательной программы КОРМЕН [22] была установлена эффективность кортексина и мемантина в коррекции когнитивных нарушений у пациентов с ХИМ. При этом были получены данные о синергизме действий кортексина и мемантинола (мемантин).

В литературе [23] имеются также сообщения о терапевтической эффективности и безопасности кортексина в более высоких дозировках — 20 мг/сут. В таком режиме дозирования он применялся при острых, критических и неотложных состояниях (острейший период острого нарушения мозгового кровообращения, коматозное и вегетативное состояния после повреждения головного мозга и др.), а также в периоды реабилитации после инсультов (ранний и отдаленный восстановительные периоды) и при ХИМ. Но сравнение особенностей действия разных дозировок кортексина при ХИМ не проводилось.

Таким образом, возникла необходимость проведения многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования по изучению эффективности и безопасности применения кортексина 10 и 20 мг у больных с ХИМ I—II стадии.

Цель настоящего исследования — изучение дозозависимого эффекта кортксина при внутримышечном введении (10 или 20 мг) на выраженность неврологических нарушений, оценка его влияния на некоторые звенья ишемического каскада (показатели окислительного стресса) при ХИМ I—II стадии, а также безопасности и переносимости препарата.

Исследование было проведено в 5 клинических неврологических центрах, расположенных в Москве, Санкт-Петербурге, Волгограде, Твери и Челябинске в период с 2016 по 2018 г.

В исследование были включены 189 больных с диагнозом, соответствующим шифру I67.8 МКБ-10 «Хроническая ишемия мозга (недифференцированная)» I—II стадии (30 баллов по краткой шкале психического статуса — Mini-Mental State Examination; MMSE). В числе больных были 42 (22,2%) мужчины и 147 (77,8%) женщин. Средний возраст пациентов составил 64,3±0,5 года. Преобладали (67,2%) лица пожилого и старшего возраста (60—80 лет), что соответствует демографической характеристике больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Критерия включения в исследование: подписанное информированное согласие на участие в исследовании; возможность и желание находиться под наблюдением врача-исследователя в течение предусмотренного протоколом времени; возраст 50—80 лет; отсутствие в анамнезе инсульта; отсутствие грубого двигательного или сенсорного дефекта или иных нарушений, которые могут затруднить оценку первичных или вторичных переменных; отсутствие тяжелых или нестабильных соматических заболеваний; отсутствие других клинически значимых неврологических или психических заболеваний; наличие на МР-томограмме головного мозга признаков ХИМ (лейкоареоз, ишемические кисты, атрофия вещества мозга).

Критерии невключения: противопоказания к назначению кортексина; наличие инсульта и черепно-мозговой травмы в анамнезе за период времени не менее полугода до включения; грубые двигательные или сенсорные дефекты и иные нарушения, которые могут затруднить оценку состояния; тяжелые или нестабильные по тяжести соматические заболевания; другие клинически значимые неврологические и психические заболевания; прием за 3 мес до включения препаратов, обладающих нейропротективным, антиоксидантным, цереброваскулярным, антидепрессивным и анксиолитическим действием.

Включенные в исследование больные были рандомизированы методом случайной выборки на три группы, после чего пациенты каждой группы амбулаторно или в стационаре дневного пребывания получали курс лечения исследуемым препаратом.

В 1-ю группу вошли 69 пациентов, которым было назначено внутримышечное введение 20 мг кортексина 1 раз в сутки, 2-ю группу составили 68 больных, которые получали препарат в дозе 10 мг 1 раз в сутки, в 3-ю группу (сравнения) включили 52 пациентов, которым была проведена только базовая терапия без применения нейропротективных, антиоксидантных и цереброваскулярных препаратов. Курс лечения во всех группах продолжался 10 сут и был повторен через 6 мес (1-й и 2-й курсы терапии)

Обследование больных осуществлялось в течение 5 визитов: до лечения — 1-й визит (исходный); после окончания 1-го курса терапии — 2-й визит; через 90 сут после начала 1-го курса — 3-й визит; через 180 сут после начала 1-го курса — 4-й визит; после окончания 2-го курса лечения — 5-й визит (заключительный).

При обследовании, помимо общеклинических и неврологических методов оценки состояния больных, использовали ряд шкал: амбулаторную шкалу ХИМ А.И. Федина, субъективную шкалу оценки астении (Multidimensional Fatigue Inventory — MFI-20), шкалу оценки субъективных характеристик сна Шпигеля, шкалу самооценки депрессии Цунга, шкалу тревожности (ситуационной и личностной) Спилбергера, а также нейропсихологические тесты — «Рисование часов» (с оценкой по 10-балльной шкале) и «5 слов».

Амбулаторная шкала ХИМ А.И. Федина (2016) подразделяется на подшкалы: «общемозговые и астенические синдромы», «черепные нервы», «двигательная система (при отсутствии пареза конечностей)», «речь и другие когнитивные функции», «аффективные нарушения», что позволяет оценивать в баллах каждый из этих синдромов и проводить общую оценку выраженности неврологических нарушений.

У 30 больных (по 15 пациентов 1-й и 2-й групп) до лечения и после 1-го курса терапии было проведено лабораторное изучение выраженности окислительного стресса по показателям содержания восстановленных SH-групп и активности общей супероксидисмутазы.

Статистический анализ проводился при помощи статистического пакета программы SPSS-16. Статистическая значимость различий между подгруппами оценивалась с помощью критерия χ² Пирсона и критерия Манна—Уитни для независимых выборок при p<0,05. При оценке статистической значимости в подгруппах между визитами использовался критерий знаковых рангов Вилкоксона для связанных выборок. Различия признавались значимыми при p<0,05.

В таблице

В 1-й группе по шкале ХИМ Федина средний показатель уменьшился уже после 1-го курса терапии с 38,36±2,98 до 25,72±1,99 балла (р=0,001). При 3-м и 4-м визитах он также был меньше исходного показателя, но без достоверных различий между ними. После 2-го курса лечения отмечалось более выраженное снижение среднего показателя по сравнению со значениями 1-го курса терапии — до 13,65±1,38 балла (р=0,001). Основное снижение выраженности неврологических нарушений было отмечено в разделе шкалы «общемозговые и астенические синдромы».

По шкале MFI после 1-го курса лечения (2-й визит) было выявлено достоверное уменьшение выраженности астении на уровне р=0,001, при 2 последующих визитах также происходило снижение значений, но достоверных различий между ними не было (р<0,05). После 2-го курса терапии снижение показателя астении достигло статистической значимости (р=0,001).

Среднее значение показателей оценки сна по шкале Шпигеля, начиная с 3-го визита и в период следующих визитов закономерно повышалось и достигло максимума при 5-м визите (после окончания терапии).

Антидепрессивное действие препарата проявилось только после 2-го курса лечения, при 5-м визите (р=0,001).

При оценке показателей тревожности по шкале Спилбергера изменений ситуационной тревожности отмечено не было, а выраженность личностной тревожности уменьшилась только после 2-го курса терапии (р=0,001).

Как упоминалось выше, в настоящем исследовании применялись также два нейропсихологических теста, направленных на оценку когнитивных расстройств. По тесту «Рисование часов» после 1-го курса терапии было отмечено ожидаемое увеличение соответствующего показателя (р=0,001), при 3-м и 4-м визитах он практически не менялся, но к 5-му визиту, после 2-го курса терапии, он снова возрос, достигнув статистической достоверности по сравнению с периодом после 1-го курса лечения (р=0,001). Сходной была динамика показателей теста «5 слов», значения которых стали максимальными при 5-м визите, т. е. после 2-го курса лечения.

У больных 2-й группы исходный средний показатель по шкале ХИМ Федина равнялся 31,01±2,13 балла. После 1-го курса терапии он достоверно снизился (р=0,001). При его оценке при 3-м и 4-м визитах было отмечено, что он оставался более низким по сравнению с исходным значением, но достоверных различий между визитами не наблюдалось (р>0,05). После 2-го курса терапии средний показатель по шкале Федина еще более снизился (17,72±1,3; р=0,001). Как и в 1-й группе, указанные изменения происходили главным образом за счет раздела шкалы «общемозговые и астенические синдромы».

Высоким во 2-й группе был и исходный балл по шкале MFI, который значительно снизился после 1-го курса лечения (р=0,001), при 3-м и 4-м визитах изменений по сравнению со 2-м визитом не было, но после 2-го курса терапии отмечалось более выраженнное снижение показателя астении (р=0,001).

При оценке динамики диссомнии по шкале сна Шпигеля установили, что положительное действие кортексина проявилось только при 4-м визите (р=0,007) и оно оказалось максимально выраженным после 2-го курса терапии (р=0,004).

По шкале Цунга показатели в процессе терапии колебались: они снизились ко времени 3-го визита (р=0,045), но при 4-м и 5-м визитах не отличались от исходных данных (р=0,22 и р=0,08 соответственно).

Динамика значений по шкале Спилбергера была выявлена только в отношении личностной тревоги: достоверное снижение показателей после 2-го курса терапии по сравнению с исходными и после 1-го курса лечения.

Нейропсихологические показатели по тестам «Рисование часов» и «5 слов» на всех этапах лечения были лучше исходных (р=0,001), а после 2-го курса терапии превышали значения тестов, полученных после 1-го курса (р=0,001).

В 3-й группе по шкале ХИМ Федина общий исходный балл после 1-го курса лечения существенно снизился (p=0,001). При 3-м и 4-м визитах он также был меньше исходного показателя, но без существенной разницы между визитами (p>0,05). После 2-го курса лечения отмечалось еще более выраженное снижение этого показателя (p=0,001).

Начиная со 2-го визита установилась положительная динамика значений по шкале MFI (астения) (p<0,05).

Показатели шкалы сна Шпигеля достигли статистически достоверных по сравнению с исходными данными только к периоду 4-го и 5-го визитов (p=0,021 и p=0,016 соответственно).

Снижение показателя теста Цунга было отмечено при 5-м визите (p=0,018).

Динамики показателей по шкале Спилбергера выявлено не было (p>0,05).

Положительной была динамика когнитивных тестов «Рисование часов» и «5 слов». Наиболее выраженные изменения были отмечены при 5-м визите (p=0,001 и p=0,046 соответственно).

После анализа показателей отдельных групп было проведено сравнение значений, полученных после окончания 2-го курса лечения (при 5-м визите), между группами и соотнесение их с исходными данными (1-й визит). Сравнение проводилось по критерию Манна—Уитни.

На рис. 1 представлена

Из приведенных на рис. 1 данных видно, что изменения показателей шкалы ХИМ Федина существенно различались в трех группах больных. В 1-й группе этот показатель равнялся — 54,9±3,8%, во 2-й группе — 39,6±3,8% (р=0,04), в 3-й группе — 23,1±5,1%. Различия по сравнению с исходными данными были статистически значимыми (р=0,001 и p=0,08 соответственно). Динамика показателей астении в 1-й группе была 30,3±4,1%, во 2-й — 19,8±2,7%, в 3-й — 12,3±3,6% (р=0,014; р=0,001; р=0,223 соответственно). В 1-й группе динамика значений по шкале Шпигеля равнялась 36,7±6,7%, во 2-й группе — 14,8± 4,8% (р=0,001), в 3-й группе — 11,2±4,3% (р=0,007 и р=0,570 соответственно). Показатель по тесту «Рисование часов» увеличился в 1-й группе на 40,4±12,5%, во 2-й группе — на 27,1±5,5%, в 3-й группе — на 11,5±2,4% (р=0,308, р=0,031 и р=0,292 соответственно).

Положительное изменение показателей теста «5 слов» в 1-й группе составляло 67,0±12,8%, во 2-й группе — 47,7±8,0%, в 3-й группе — 20,1±10,2% (р=0,371; р=0,001; р=0,001 соответственно).

Таким образом, у больных 1-й группы динамика указанных показателей была наиболее выраженной. По сравнению со 2-й группой у пациентов 1-й группы статистически значимыми были отличия значений по шкале ХИМ Федина, шкалам астении и нарушений сна. Динамика когнитивных тестов не выявила между этими группами статистических значимых различий (р>0,05). Наиболее выраженными и статистически значимыми были различия между 1-й и 3-й группами. Сравнение динамики показателей 2-й и 3-й групп показало большее, статистически значимое их изменение во 2-й группе по шкале ХИМ Федина и тесту «5 слов».

При оценке динамики показателей шкал аффективных расстройств (депрессия и тревога) существенных различий между 5-м и 1-м визитами, за исключением более выраженного понижения показателя личностной тревоги у больных 1-й группы по сравнению с 3-й группой (–6,0±1,9 и –1,2±2,3% соответственно; р=0,016), выявлено не было.

Оценка выраженности окислительного стресса, количества восстановленных SH-групп и активности общей супероксидисмутазы была проведена у 30 больных (по 15 больных 1-й и 2-й групп) до и после 10-суточного курса назначения кортексина. Плазменные концентрации восстановленных SH-групп отражают степень окисленности низкомолекулярных тиолсодержащих соединений плазмы крови (глутатион, цистеин и т. д.).

После назначения 10 мг кортексина существенно увеличилось количество восстановленных SH-групп (рис. 2).

Была отмечена хорошая переносимость препарата. За 6 мес из исследования выбыли 3 пациента 2-й группы в связи с нежелательными явлениями (общая слабость, головная боль) и 1 пациент — по не зависящим от лечения причинам.

Таким образом, результаты настоящего исследования показали наличие дозозависимого действия кортексина при курсовом лечении ХИМ с применением 10 и 20 мг препарата. Установлено, что кортексин в дозировке 20 мг оказывает более выраженное действие на неврологические нарушения в целом, астенический синдром и диссомнию. Отмечен выраженный эффект кортексина 10 и 20 мг на когнитивные расстройства, не имеющий дозозависимого действия. Антидепрессивное и анксиолитическое действие кортексина проявляется только после назначения повторных курсов терапии. Кроме того, было подтверждено антиоксидантное действие препарата.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*е-mail: fedin.anatoly@gmail.com;
https://orcid.org/0000-0002-6996-2828