Порфирия относится к редким генетически детерминированным заболеваниям, средняя распространенность в странах Западной Европы составляет 1—10 на 100 000 населения [1, 2]. Одной из самых тяжелых форм порфирии с поражением нервной системы считается острая перемежающаяся порфирия (ОПП) [3, 4]. Количество выявленных больных напрямую зависит от настороженности врачей в отношении острой порфирии и знания клинических симптомов заболевания.
Химической основой порфиринов является тетрапиррольное кольцо, главная функция которого состоит в захвате ионов металлов с образованием хелатных соединений. Встраивание ионов железа приводит к образованию гема, входящего в состав гемоглобина, миоглобина, системы цитохром Р-450, ряда ферментов. Синтез гема — многоступенчатый процесс, ключевым ферментом является синтетаза δ-аминолевулиновой кислоты (δ-АЛК). Нарушение регуляции синтетазы δ-АЛК приводит к гиперпродукции и накоплению δ-АЛК и порфобилиногена (ПБГ) [5]. Основными провоцирующими факторами атак обычно являются употребление определенных лекарств, алкоголя, инфекции, колебания гормонального фона, т. е. все то, что стимулирует синтез гема [4]. Клинически ОПП проявляется симптомами поражения центральной, периферической нервной системы, болями в животе и стойким повышением систолического и диастолического артериального давления (АД). В межприступный период большинство пациентов полностью здоровы. К более редким клиническим проявлениям ОПП относятся нарушения сердечного ритма, электролитные нарушения в виде гипонатриемии, полинейропатия, энцефалопатия [3, 6]. Неврологические симптомы ОПП неспецифичны и могут, имитируя широкий спектр заболеваний, представлять угрозу для жизни пациента и требовать дифференциальной диагностики. Достаточно редко в литературе описывается и рабдомиолиз как классическое проявление атаки ОПП [7, 8]. В статье представлен случай редкой формы неврологических проявлений порфирии.
Пациентка П., 36 лет, при поступлении в неврологическое отделение Пермской краевой клинической больницы (ПККБ) 16.05.17 жаловалась на боль в конечностях, больше в бедрах, онемение и чувство «мурашек» в голенях, общую слабость, затруднение при ходьбе из-за слабости и болей в ногах, боли и ограничение движений в правом плече, периодические головные боли преимущественно в висках; снижение памяти; стойкое повышение систолического АД до 230 мм рт.ст., частый пульс.
Из анамнеза заболевания известно, что в мае 2015 г. и в 2016 г. пациентка лечилась по поводу тяжелых острых болей в животе, сопровождаемых рвотой, которые трактовали как обострения хронического панкреатита. При этом отмечено высокое АД (>200 мм рт.ст.). Оба указанных эпизода сопровождались преходящей неврологической симптоматикой в виде слабости в конечностях, зрительных и слуховых галлюцинаций, признаков бульбарного пареза. В обоих случаях мать пациентки отмечала потемнение мочи до темно-красного (бордового) цвета, однако не придала этому факту значения и медицинским работникам не сообщила. В неврологическом статусе по данным медицинской документации у больной выявлялись признаки проксимальной полинейропатии (в основном в ногах) в виде мышечной гипотонии, гипорефлексии и преходящего бульбарного синдрома с характерным снижением звучности голоса и дисфагией. При магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга (22.09.15) выявлен единичный очаг демиелинизации в области моста (понтинный миелинолиз), описанный в литературе [9]. Электронейромиографическое (ЭНМГ) исследование признаков полиневрального поражения не выявило. После применения нейрометаболической и антиоксидантной терапии наступало значимое улучшение состояния. Пациентка возвращалась к труду.
Последнее ухудшение самочувствия с марта 2017 г. в виде рвоты, болей в животе, повышения АД, общей слабости. Поступила в неврологическое отделение ПККБ с ухудшением состояния, нарастанием мышечной слабости. Анамнез жизни без особенностей. Образование среднее. Замужем. Беременности, роды, аборты отрицает. С декабря 2015 г. по декабрь 2016 г. находилась на 2-й группе инвалидности. С 2013 г. работала на оптико-механическом заводе, работа связана с физическим трудом (из профессиональных факторов: электрические печи, полировка стекла из поликарбоната). У пациентки 2 сестры, 1 брат, здоровы. Наследственность не отягощена. Вредные привычки отрицает.
Объективный статус при поступлении в стационар. Выявлены миалгия выраженной степени, артериальная гипертензия (АД 185/100 мм рт.ст.), тахикардия с частотой сердечных сокращений (ЧСС) 111 уд/мин, повышенная тревожность по поводу своего состояния. Очаговой неврологической симптоматики не отмечено. Показатели общего анализа крови и мочи в пределах нормы. При МРТ головного мозга очаг демиелинизации (понтинный миелинолиз), который регистрировали ранее, не обнаружен. На 5-е сутки госпитализации произошло ухудшение состояния пациентки в виде резкого усиления мышечной слабости с падением, после чего самостоятельно передвигаться не могла. С этого же времени мать пациентки отметила потемнение мочи до бордового цвета, которое связала с употреблением свеклы. При осмотре пациентка жаловалась на слабость, боль во всем теле, плохой сон. Объективно: выраженная болезненность мышц при пальпации, незначительная дисфония с сохранением акта глотания и глоточного рефлекса. В двигательной сфере активные движения в конечностях ограничены, мышечная сила диффузно снижена, грубее проксимально до пареза тяжелой степени. Мышечная гипотония. Рефлексы на ногах отсутствовали, на руках снижены, симметричны. Убедительных чувствительных расстройств не выявлено. Мочеиспускание контролировала, моча темно-бордового цвета. С 30.05.17 по 05.06.17 прогрессировало развитие дыхательных нарушений, угнетения сознания до сопора, в связи с чем пациентка была переведена в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ), затем наложена транскутанная трахеостома. Объективный статус в ОРИТ. Состояние тяжелое, стабильное. Кожные покровы естественной влажности, бледные, отечность верхних конечностей. Температура тела 36,7 °С. Тоны сердца приглушены, шумов нет. АД 150/90 мм рт.ст. ЧСС 92 уд/мин. Сатурация 99%. Дыхание через трахеостому, на ИВЛ. Дыхание проводится во все отделы, жесткое. Живот мягкий, ненапряженный, безболезненный. Питание через назогастральный зонд. Диурез по катетеру, моча желтого цвета. В сознании, доступна контакту, отвечает на простые вопросы кивком головы или смыканием век. За молоточком следит. Глазные щели s=d, объем движений глазных яблок полный, нистагма, двоения нет. При зажмуривании глаз — неполное смыкание век. Лицо симметричное. Афония. Язык по средней линии, атрофий, фасцикуляций нет. В двигательной сфере активные движения в верхних и нижних конечностях существенно ограничены. Мышечная сила в конечностях до 1 балла. Арефлексия. Атония. Поверхностная чувствительность не нарушена. Глубокую чувствительность оценить невозможно. Диурез по катетеру.
Из широкого спектра лабораторных и инструментальных исследований обращают на себя внимание результаты, часть которых представлена в таблице, 
Таким образом, у пациентки можно выделить следующие синдромы.
1. Синдром артериальной гипертензии (повышение уровня АД до 230/120 мм рт.ст. со склонностью к тахикардии).
2. Периодически абдоминальные боли.
3. Периферический тетрапарез, преимущественно в проксимальной мускулатуре ног, проявляющийся мышечной слабостью, гипотонией и выпадением глубоких рефлексов.
4. Общемозговые симптомы с угнетением сознания до сопора при текущем обострении.
5. Изменение цвета мочи до темно-коричневого (во время острого клинического проявления, на пике повышения уровня миоглобина), дальнейшее ее осветление с периодом эритрохромии до светло-желтого, положительная «подоконниковая» проба; повышение уровня копропорфирина мочи до 2708,0 нмоль/л.
6. Лабораторный синдром миолиза (повышение концентрации миоглобина в крови до 844 мг/мл с дальнейшим снижением уровня, повышение КФК до 251 Ед/л);
7. Синдром белково-клеточной диссоциации в ЦСЖ.
Таким образом, заболевание с 2009 г. носит хронический характер с периодическими обострениями в виде повышения АД, острых болей в животе, мышечной слабости, смешанной неврологической симптоматики. Все эпизоды клинического обострения сопровождались изменением цвета мочи и последующим восстановлением утраченных функций.
Изменение цвета мочи, которое наблюдали у пациентки, сопровождающееся миалгией, мышечной слабостью, является типичным проявлением рабдомиолиза [8, 10, 11]. При рабдомиолизе происходит разрушение скелетных мышц со значительным повышением уровней КФК, миоглобина, что приводит к выбросу токсического внутриклеточного содержимого миоцитов в кровь [12, 13]. Клинические проявления рабдомиолиза варьируют от бессимптомного повышения уровня КФК до тяжелой острой почечной недостаточности с развитием гиповолемического шока. При этом рабдомиолиз — крайне редкое проявление атаки порфирии [7, 8]. Поэтому у любого пациента с миалгиями исследование КФК и миоглобина должно быть обязательным.
Диагноз острой порфирии в нашем клиническом случае был установлен лишь через несколько лет после начала заболевания. Следует обратить внимание на важность выявления причины окрашивания мочи в темный (красный) цвет [12]. Возможные причины окрашивания мочи: гематурия, гемоглобинурия, обусловленная гемолизом (механическое повреждение, иммунное повреждение, структурная хрупкость эритроцитов, микроангиопатия), миоглобинурия при рабдомиолизе, пигментурия (билирубин, порфирин), присутствие метаболитов лекарственных препаратов (витамин В12, рифампицин, фенолфталеин, фенитоин), употребление в пищу красной свеклы. Рабдомиолиз может быть одним из проявлений атаки ОПП. У пациентов с рабдомиолизом следует проводить анализ мочи на порфобилиноген для исключения острой порфирии.
Принимая во внимание периодичность, остроту развития периферических парезов и сопровождающий их темный цвет мочи, при проведении дифференциальной диагностики в качестве возможных диагнозов рассматривались острая демиелинизирующая полинейропатия Гийена—Барре, острая токсическая миопатия, пароксизмальная миоглобинурия Мейера—Бетца, ОПП, интоксикация свинцом, которая провоцирует нарушение обмена порфиринов и разрушение мышечной ткани.
Несмотря на острое развитие периферического пареза, мышечные боли и повышение белка в ЦСЖ, динамика нарушения двигательных функций не была характерной для синдрома Гийена—Барре, которая нарастает в течение пролонгированного периода (часы, сутки, недели) [14]. В данном случае клиническая картина развивалась стремительно, отсутствовал провоцирующий фактор, не выявлены характерные изменения на ЭНМГ. Кроме того, изменение цвета мочи не характерно для демиелинизирующего заболевания.
Клиническая картина, состоящая из астенического синдрома, абдоминального синдрома по типу болей в животе схваткообразного характера, вялых параличей (токсический миозит или неврогенный переднероговой вариант), увеличение порфиринов в моче, характерна для свинцовой интоксикации. Однако динамика развития симптомов у данной пациентки не соответствует таковой при интоксикациии свинцом, которая бывает исключительно хронической и медленно прогрессирующей, чаще затрагивает верхние конечности с характерным симптомом свисающей кисти. Токсическое воздействие свинца направлено как на нервную систему, так и на систему крови и гемопоэза, что должно проявляться развитием гипохромной микроцитарной анемии с ретикулоцитозом — указанные изменения у пациентки отсутствовали, а концентрация свинца в крови составляла 14 мкг/100 мл, что соответствует норме.
Выявленное в данном случае повышение уровня миоглобина и КФК свидетельствовало об активном разрушении мышечной ткани. Рабдомиолиз при порфирии — состояние крайне редкое, а миоглобин сам может провоцировать изменение цвета мочи [8, 11, 15]. Поэтому стояла задача исключить все возможные причины острого поражения мышечной ткани. Аргументом в пользу первичного рабдомиолиза послужил тот факт, что наряду с биохимическими маркерами присутствовало изменение цвета мочи. Изначально измененная моча имела темно-коричневую окраску, но затем, по мере снижения концентрации миоглобина в моче, постепенно изменяла окраску до красного, светло-розового, желтого цвета. Причиной рабдомиолиза и, соответственно, изменения цвета мочи в сочетании с парезами, учитывая приступообразность клинических проявлений заболевания, может быть синдром Мейера—Бетца. Однако необходимо отметить, что пароксизмальная миоглобинурия обычно возникает на фоне высокой температуры тела и выраженных миалгий, чего у данной пациентки не отмечено.
Неоднократно была проведена так называемая подоконниковая проба, которая является достаточно достоверным маркером наличия продуктов распада порфиринов в моче, и каждый раз она была положительной. Окраска мочи при порфирии обусловлена постепенным окислением порфобилиногена в порфобилин, который под воздействием солнечного света и в зависимости от реакции среды может менять цвет мочи от светло-розового до бордового или красно-коричневого.
Суммировав все клинические и лабораторные данные, мы попытались исключить возможные варианты сочетания порфирии и рабдомиолиза. Известно, что в 2015 г. пациентку уже наблюдали с описанными симптомами (мышечная слабость, бульбарные расстройства, изменение цвета мочи). Именно тогда при МРТ-исследовании был обнаружен очаг демиелинизации моста и установлен диагноз понтинного миелинолиза. Основной причиной демиелинизации при понтинном миелинолизе является быстрая коррекция гипонатриемии. По данным литературы, гипонатриемия является частым триггером возникновения рабдомиолиза [13]. Анализ случаев рабдомиолиза при гипонатриеми, а также случаев гипонатриемии при порфирии позволил нам заподозрить у пациентки синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона. По данным литературы, ОПП более чем в 30% случаев сопровождается синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона [13]. С целью диагностики было определено содержание натрия в крови: на момент поступления — 128 ммоль/л (при норме 130—153 ммоль/л), в отделении реанимации — 137 ммоль/л, что, однако, не может полностью исключить синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, так как при этом синдроме может существовать постоянное изменение уровня натрия, а также нужно учитывать, что пациентка поступила в отделение через неделю после госпитализации по месту жительства, где проводили инфузионную терапию хлоридом натрия.
Изучая порфирию, Я. Вальденстрем назвал это заболевание «маленьким имитатором». Порфирия не имеет специфической симптоматики [5]. В классическом варианте ОПП дебютирует абдоминальным болевым синдромом различной интенсивности, вегетативными проявлениями, изменением поведения, неврологическими симптомами в виде вялых проксимальных парезов, преимущественно вовлекающих верхние конечности. В качестве решающего диагностического критерия выступает изменение окраски мочи, повышение δ-АЛК в моче. Доминирующим проявлением приступа ОПП могут быть психические расстройства, в частности тревога, депрессия, гипоманиакальное состояние, нарушения сна, делирий и угнетение сознания. Начало приступа, как правило, сопровождается артериальной гипертензией и тахикардией вследствие тоногенного влияния АЛК и ПБГ на сосудистую стенку либо демиелинизации волокон, обеспечивающих проведение ингибиторных влияний к бульбарному вазопрессорному центру от аорто-каротидного синуса [16]. Неврологические симптомы порфирии также не обладают спецификой. В большинстве случаев порфирийная полинейропатия вовлекает проксимальные отделы, прежде всего рук, реже страдают проксимальные отделы ног, однако встречаются варианты течения, когда ноги страдают в большей степени, также возможны гемипаретические варианты, варианты с чувствительными нарушениями: парестезии в дистальных отделах конечностей, лица, туловища; расстройствами мочеиспускания [1, 3, 17].
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
*e-mail: yulia.karakulova@mail.ru;
https://orcid.org/0000-0002-7536-2060