Одной из основных задач при прогнозировании исхода тяжелого поражения головного мозга у пациентов, находящихся в вегетативном состоянии (ВС), является разграничение функциональных и анатомических поражений мозга [1]. С помощью современных нейровизуализационных методик можно выявить благоприятные и неблагоприятные для дальнейшего восстановления сознания паттерны структурных и функциональных поражений головного мозга [2]. Сопоставление результатов различных методик формирует понятие о так называемом модуле сознания — структурах, максимально значимых для реализации феномена сознания [3]. В настоящее время к структурам, участвующим в реализации познавательных функций, относят кору лобных и теменных долей, таламусы, мезэнцефальные отделы стволовых структур [4, 5].

Применение водородной магнитно-резонансной спектроскопии (МРС) позволяет оценить биохимические изменения в нервной ткани in vivo [6]. Методика основана на явлении «химического сдвига» резонансных частот различных химических соединений с вычислением пиков холина (Cho), креатина (Cr), N-ацетиласпартата (NAA), лактата (La), инозитола (Ins), глутамата и глутамина (Glx) и некоторых более редких метаболитов [7]. В связи с ограниченными возможностями оценки перечисленных метаболитов некоторые ученые рекомендуют использовать относительные интенсивности МР-сигналов [8]. С помощью определения относительной интенсивности сигнала возможно, например, сравнить спектры, измеренные у одного пациента в здоровой и патологической ткани. В клинической практике уровень метаболитов головного мозга оценивают в виде их соотношения к Cr, так как он является наиболее стабильным из всех известных метаболитов. Пик NAA отражает степень повреждения нейрона — потерю нейрональной массы или дисфункцию нейрона; пик Cho свидетельствует о поражении клеточной мембраны, а пик Cr показывает уровень обмена веществ в тканях мозга [9].

У пациентов с длительным нарушением сознания измеряют соотношение NAA/Cr, которое в норме выше или равно 1,50, а также NAA/NAA+Cho+Cr, которое в норме составляет около 0,40 [10]. При травматическом повреждении головного мозга снижение соотношения NAA/Cr, как правило, сочетается с плохим прогнозом восстановления [11, 12]. Показано, что в первые сутки после черепно-мозговой травмы (ЧМТ) соотношения метаболитов меняются и достигают максимально низкого значения через 48 ч после травмы [13]. Наиболее информативно измерение метаболитов методом МРС приблизительно через 3 нед после ЧМТ в период регресса отека мозга, когда относительно стабильны соотношение и количество метаболитов. Однако показатели МРС могут колебаться в отдаленном периоде ЧМТ (от 6 нед до 1 года) [14]. Так, в течение первого года после ЧМТ некоторые авторы наблюдали как постоянное уменьшение отношения NAA/Cr, так и двухфазную эволюцию (фазу увеличения/уменьшения метаболитов) [15, 16]. Нестабильность соотношения NAA/Cr в различные периоды существенно ограничивает применение МРС в клинической практике для прогнозирования исхода тяжелого поражения головного мозга. С целью приведения показателей к общему знаменателя используют расчет отношения Cr к NAA и Cho, так как Cr является наиболее стабильным показателем [17].

Сопоставление данных МРС с исходом было выполнено в исследовании D. Dubowitz и соавт. у 22 детей (возраст от 6 мес до 1 года), перенесших утопление и успешно реанимированных [18]. В общей сложности за 1 мес лечения авторы выполнили 47 МРТ с программой МРС. Исследования проводились на 1—6-е сутки от момента поступления (в среднем на 2-е сутки), а также 17 детям — повторно на 2—5-е сутки от момента поступления (в среднем на 3-и сутки) и 6 детям — на 4—16-е сутки от момента поступления (в среднем на 9-е сутки). Воксели МРС устанавливали на серое вещество задних отделов теменных и затылочных долей (над шпорной бороздой), белое вещество в глубине теменных долей (данные зоны максимально страдают при гипоксии, для них был рассчитан вариант нормы у различных возрастных категорий). Изучены основные метаболиты, NAA и Cho, и их отношение к Cr, а также наличие или отсутствие лактата (La). В данном исследовании уровень спектров считали патологическим, если La был повышен и/или NAA или Cr в сером веществе были ниже на 75% от нормальных показателей для данной возрастной группы. Из 22 обследованных детей у 6 наблюдали хороший исход в виде восстановления сознания, 4 пациента перешли в ВС, 12 умерли. У пациентов с хорошим исходом наблюдали признаки «размытости» и нечеткости визуализации подкорковых ядер по данным стандартных режимов МРТ. В исследуемых зонах уровень NAA был от 79 до 93% от нормы (в среднем 83,6%), Cr — от 79 до 104% от нормы (в среднем 90%) и соотношение NAA/Cr — от 76 до 92% от нормы (в среднем 84%). Таким образом, ни один из спектров не выходил за границы нормальных значений. Отек мозга у пациентов, которые перешли из комы в ВС, был более выражен уже на 1-е сутки после гипоксии. Также у этих пациентов в Т2-режиме была выявлена гиперинтенсивность подкорковых ядер, определялись диффузные изменения сигнала от коры головного мозга, уровень NAA был снижен и составлял от 36 до 75% от нормальных показателей (в среднем 62±13%), уровень Cr составлял от 67 до 80% от нормы (в среднем 76±5%) с повышением до 92% на 16-е сутки и до 99% на 94-е сутки от момента гипоксии. Соотношение NAA/Cr было от 38 до 90% (в среднем 65±16%). La обнаружен во всех исследованиях уже в 1-й день обследования. На первом обследовании уровень спектров был ниже нормальных показателей у 10 пациентов, а у 2 пациентов на 1—2-е сутки от момента гипоксии показатели соответствовали норме, но были значительно снижены на 4-е сутки (NAA — 62%, Cr — 60%, определялось умеренное количество La; NAA — 63%, Cr — 64%), снижение показателей сохранялось при последующих исследованиях. Таким образом, была обнаружена строгая корреляция между патологическими изменениями спектров (NAA, Cr или NAA/Cr ниже 75% от нормы и/или присутствие La) и патологическими изменениями на МРТ (изменение сигнала на T2 в базальных ганглиях, отек и/или наличие ишемии в стволе мозга). Наиболее сопоставимые с исходом комы результаты были получены при выполнении МРС, после 4 сут от момента гипоксии. Авторы сделали вывод о низкой информативности МРС, выполненной до 3—4-х суток от момента гипоксии.

М. Uzan и соавт. [19] провели одновоксельную протонную МРС с исследованием области таламусов в отдаленном периоде ЧМТ у пациентов, находившихся в ВС. В исследование были включены 14 пациентов в ВС в возрасте от 12 до 65 лет (средний возраст составил 36 лет), находившихся в ВС не менее 6 мес после травмы. Авторы разделили пациентов на группы: в 1-ю отнесли пациентов, у которых сознание не восстановилось и они перешли в хроническое ВС (n=8), во 2-ю — тех, у кого в дальнейшем восстановили сознание (n=6); 3-я группа включала 5 здоровых добровольцев. Авторы исключили из исследования пациентов, у которых на стандартных МРТ были выявлены травматические и геморрагические изменения таламусов. В ходе исследования были получены соотношения NAA/Cr равные 1,17 (0,25) у пациентов 1-й группы (хроническое ВС) и 1,80 (0,26) у пациентов с положительной динамикой. В контрольной группе пациентов это соотношение составляло 2,67 (0,26). Соотношение метаболитов было значительно ниже в 1-й и 2-й группах по сравнению с контрольной группой, с максимально низкими показателями у пациентов 1-й группы, что соответствовало неблагоприятному исходу (p<0,001). Изучение соотношения Cho/Cr во всех группах не показало существенных различий. Поражение стволовых структур по данным стандартной МРТ было выявлено у пациентов как с хорошим, так и с плохим прогнозом: у 4 (50%) пациентов 1-й группы и у 4 (67%) пациентов 2-й группы. Таким образом, корреляции между поражением стволовых структур и исходом обнаружено не было (p=0,7). Резюмировать приведенную работу можно следующим образом: даже при отсутствии изменений в таламусах на стандартных режимах МРТ в них обнаруживают существенные метаболические изменения по данным МРС, изменение соотношения основных метаболитов в таламусах коррелирует с исходом комы. Можно с уверенностью сказать, что в свое время работа внесла дополнительную ясность в понимание нейроанатомии нарушения сознания у пациентов в ВС.

L. Tshibanda и соавт. [20] описали метаболические изменения методом МРС у 4 пациентов в ВС, у 2 из них в дальнейшем восстановилось сознание. Авторы отметили увеличение соотношения NAA/Cr в коре головного мозга у пациентов, которые перешли в состояние минимального сознания (СМС), и снижение данного показателя у пациентов, которые остались в ВС.

Основываясь на данных приведенных исследований, можно сделать вывод, что МРС может служить полезным методом в определении прогноза восстановления сознания у пациентов в ВС.

Цель исследования — изучение прогностической значимости метода водородной МРС у пациентов с вегетативным состоянием.

МРС была выполнена 34 пациентам с травматическим и гипоксическим (последствие остановки сердечной деятельности) вариантами поражения мозга, проходившим лечение в РНХИ им. А.Л. Поленова в период с 2008 по 2014 г. На момент выполнения обследования все пациенты соответствовали международным критериям диагноза персистирующего ВС, средняя продолжительность нахождения в ВС составила 2,3 мес.

Все пациенты были разделены на две группы в зависимости от этиологии поражения головного мозга. В 1-ю группу отнесены 22 пациента с травматическим поражением мозга, во 2-ю группу — 12 пациентов с последствием гипоксии. Группы были сопоставимы по возрасту и продолжительности В.С. Оценку неврологического статуса на момент госпитализации и через 6—12 мес проводили два невролога с использованием шкалы восстановления после комы (Сoma recovery scale revised) [21, 22], по сумме баллов, полученных по данной шкале, исход оценивали по трем категориям — хроническое ВС (ХВС), состояние минимального сознания плюс (СМС плюс) — возможность фиксации взора и выполнения простых заданий (пожми руку, показать язык, взять в руку мяч и т. д.) и выход из состояния минимального сознания (ВСМС) — с пациентом достигнут устойчивый развернутый контакт: может выбрать называемый предмет из двух показываемых, показать, как им пользоваться (расчесать волосы расческой и т. д.), произносит простые слова, хорошо удерживает внимание во время обследования. Анализ результатов проведен ретроспективно через 12 мес у пациентов с последствием ЧМТ и через 6 мес у пациентов с гипоксическим характером поражения мозга. Исходы представлены в табл. 1.

Многовоксельную МРС по водороду выполняли с помощью двухмерной последовательности создания изображений химического сдвига (2D-CSI — 2D Chemical Shift Imaging). Параметры МРС сканирования: время-эхо (TE) — 135 мс; время повторения (TR) — 1500 мс; размер вокселя — 1,3 см³; количество вокселей — 48; количество усреднений данных — 4 раза; общее время сканирования (включая шиммирование) — 9—10 мин. Воксели устанавливали на таламусы (медиальные и латеральные отделы подушки, передние таламические ядра), бледный шар и скорлупу, кору правой и левой височных и лобных долей, свод, внутренние капсулы, кору островка и мезэнцефальные отделы ствола. После сбора данных постпроцессорную обработку проводили с помощью дополнительного программного обеспечения (Spectroscopy Application), установленного производителем («Siemens»). В реконструированных спектрах получали данные о содержании следующих основных метаболитов головного мозга: Cho, Cr, NAA/Cr, Lac (см. рисунок).

Известно, что NAA является производным аминокислот, синтезируемых в нейронах и далее транспортируемых по аксонам, это достоверный маркер жизнеспособности нейронов, аксонов и дендритов. Cho входит в состав клеточных мембран и холинергических синаптических окончаний нейронов и является частью липидного обмена. Cr — основной маркер энергетических процессов в астроцитах и нейронах, образуется при преобразовании высокоэнергетического соединения АТФ в AДФ, в ткани головного мозга интенсивность сигнала во многих случаях остается постоянной даже при патологических изменениях. Lac в нормальной мозговой ткани не определяется, но содержится в цереброспинальной жидкости ~0,9 ммоль/л, является индикатором анаэробного гликолиза.

Данные представлены как средний показатель и доверительный интервал (с достоверностью отличия от нормы p<0,05). Исследование было одобрено этическим комитетом.

В табл. 2 представлены

Сравнительный анализ показал, что снижение соотношения NAA/Cr было сопоставимо у пациентов с последствием травматического поражения мозга, оставшихся в ХВС и перешедших в СМС плюс, но отличалось от данных, полученных у пациентов с лучшим вариантом исхода — ВСМС. Интересно, что у пациентов, оставшихся в ХВС после травматического поражения головного мозга, соотношение NAA/Cr в среднем мозге было выше, чем у пациентов с хорошим исходом. Возможно, это является косвенным свидетельством функциональной сохранности среднего мозга у обследованных нами больных в ХВС после ЧМТ. Проведенный корреляционный анализ выявил, что у пациентов с травматическим поражением мозга имелась прямая значимая связь между улучшением исхода и значением уровня отношения NAA/Cr в передних ядрах таламуса, левых (по критерию Спирмена r=0,53, p<0,05), своде (справа) (r=0,86), а также достоверная обратная связь между улучшением исхода и значением уровня отношения NAA/Cr в латеральных отделах подушки таламуса, правых (r=–0,61), внутренней капсуле, справа (r= –0,83) и коре левой лобной доли (r= –0,5).

Сравнительную оценку среднего показателя и доверительного интервала (с достоверностью отличия от нормы p<0,05) значения отношения NAA/Cr для пациентов 2-й группы проводили между двумя вариантами исхода ХВС и СМС плюс (табл. 3),

Проведенный корреляционный анализ выявил наличие прямой значимой связи у пациентов с гипоксическим поражением мозга между улучшением исхода и значением уровня отношения NAA/Cr в медиальных отделах подушки таламуса, левых (по критерию Спирмена r=0,73, p<0,05), бледном шаре и скорлупе, справа (r=0,99, p<0,05), а также достоверную обратную связь между улучшением исхода и значением уровня отношения NAA/Cr во внутренней капсуле, слева (r= –0,65).

Следующим этапом работы было определение значения соотношения NAA/NAA+Cho+Cr в различных структурах мозга (в норме составляет 0,40 и выше) у пациентов 1-й группы (табл. 4)

В результате было получено более значимое снижение среднего значения показателя значения NAA/NAA+Cho+Cr у пациентов с гипоксической этиологией ВС во всех исследованных структурах по сравнению с пациентами после ЧМТ. При проведении сравнительного анализа внутри групп была установлена связь исхода ВС и степени снижения данного показателя, которая наиболее отчетливо выражена в структурах таламусов, правых подкорковых ядрах, внутренней капсуле и среднем мозге.

В результате проведенного анализа полученных результатов следует, что соотношение метаболитов «большой тройки» было изменено у всех пациентов независимо от этиологии ВС. У пациентов с гипоксическим поражением наблюдали большее снижение значения отношения NAA/Cr и NAA/NAA+Cho+Cr в обследуемых структурах мозга, чем у пациентов с травматическим поражением. Полученные данные подтверждают концепцию о более выраженных метаболических нарушениях в структурах, отвечающих за поддержание состояния бодрствования и сознания, у пациентов с гипоксическим поражением мозга. У пациентов 1-й группы наиболее выраженное снижение соотношения NAA/Cr отмечено в медиальных отделах подушек таламусов, передних ядрах левого таламуса, своде мозга, коре височной доли, а также внутренней капсуле (больше левой). У пациентов 2-й группы данное соотношение было равномерно снижено в обследуемых структурах. Снижение NAA/Cr в среднем мозге не имело взаимосвязи с исходом у пациентов 1-й группы, но во 2-й группе наблюдали обратную ситуацию: у пациентов, оставшихся в ХВС, соотношение NAA/Cr в среднем мозге снижалось.

Выполнение МРС позволяет выявить выраженное снижение соотношения NAA/Cr и NAA/NAA+Cho+Cr в различных структурах мозга, что свидетельствует о их структурном поражении у пациентов в В.С. Более низкие показатели наблюдали у пациентов с последствием гипоксического поражения мозга, что, по нашим данным, сочеталось с плохим прогнозом восстановления сознания. У пациентов с последствием гипоксии прогностическое значение имеет снижение не только соотношения NAA/Cr, но и NAA/NAA+Cho+Cr, с наилучшей корреляцией с прогнозом при измерении этих соотношений в медиальных отделах подушки таламусов, передних ядрах таламусов, правом бледном шаре и скорлупе, внутренней капсуле и среднем мозге. Соотношение NAA/NAA+Cho+Cr было не значимо для прогнозирования исхода у пациентов с последствием ЧМТ.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что МРС позволяет более точно определить исход у пациентов с гипоксическим поражением мозга, а также у пациентов с травматическим поражением мозга, у которых наблюдается восстановление сознания до уровня ВСМС. Учитывая небольшое число пациентов, включенных в исследование, для получения более достоверных результатов нужны дополнительные исследования.

Протонная МРС по водороду — высокоинформативная неинвазивная методика, позволяющая количественно определить концентрацию метаболитов, а также соотношение основных метаболитов с уровнем Cr у пациентов, находящихся в ВС после ЧМТ и гипоксического поражения головного мозга. Она вносит весомый вклад в прогнозирование восстановления сознания.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Кондратьева Е.А. — https://orcid.org/0000-0003-4715-7585; e-mail: eak2003@mail.ru

Димент С.В. — https://orcid.org/0000-0002-8988-0723; e-mail: sergey.diment@gmail.com

Кондратьев С.А. — https://orcid.org/0000-001-5028-5938; e-mail: 3773717@mail.ru

Иванова Н.Е. — https://orcid.org/0000-0003-2790-0191; e-mail: ivamel@yandex.ru

Буккиева Т.А. — https://orcid.org/0000-0002-6779-0241; e-mail: taya-book25@mail.ru

Ефимцев А.Ю. — https://orcid.org/0000-0003-2249-1405; e-mail: atralf@mail.ru

Труфанов Г.Е. — https://orcid.org/0000-0002-1611-5000; e-mail: atralf@mail.ru

Кондратьев А.Н. — https://orcid.org/0000-0002-7648-2208; e-mail: anesth-neuro@rambler.ru

Лоуренс С. — https://orcid.org/0000-0002-3096-3807; e-mail: steven.laureys@ulg.ac.be

Как цитировать:

Кондратьева Е.А., Димент С.В., Кондратьев С.А., Иванова Н.Е., Буккиева Т.А., Ефимцев А.Ю., Труфанов Г.Е., Кондратьев А.Н., Лоуренс С. Прогнозирование восстановления сознания у пациентов в вегетативном состоянии с применением метода водородной магнитно-резонансной спектроскопии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(10):7-14. https://doi.org/10.17116/jnevro20191191017

Автор, ответственный за переписку: Кондратьев Анатолий Николаевич — e-mail: anesth-neuro@rambler.ru