Болевые синдромы различного генеза — наиболее частый повод обращения к врачу и одна из постоянно обсуждаемых тем любой неврологической конференции. Столь пристальное внимание к этой проблеме обусловлено, с одной стороны, широкой распространенностью болевых синдромов, а с другой — невозможностью найти тот единственно верный путь, который бы разрешил все споры по поводу «эффективного и безопасного способа купирования боли».
По данным исследования «Глобальное бремя болезней», в десятке лидирующих причин, которые влияют на снижение качества жизни, четыре позиции занимают болевые синдромы, а первое место — боль в спине [1]. Показано, что значительная (более 80%) часть населения мира страдают от боли в пояснице в какой-то момент жизни, в то же время колоссальны экономические потери от этой патологии, например в США потери валового внутреннего продукта оцениваются в почти в 90 млрд долларов в год [2, 3].
Важнейшая задача — облегчение состояния пациентов, испытывающих боль в спине, к сожалению, зачастую не решается адекватно, несмотря на разнообразие используемых методов лечения: от самых разных нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) и миорелаксантов до антиконвульсантов и интервенционных методик.
Хорошо известно, что во всех международных рекомендациях приоритет отдается НПВС, которые имеют как безусловные достоинства, так и существенные побочные эффекты, не позволяющие их применять у значительной группы пациентов из различных групп риска из-за опасности желудочно-кишечных и/или сердечно-сосудистых осложнений. Не всегда есть возможность полноценно использовать возможности интервенционных методик, особенно в условиях амбулаторно-поликлинического этапа купирования болевого синдрома.
В то же время неадекватное купирование боли в острый период, присоединение нейропатического компонента, сочетание личностных характеристик и социальных факторов ведут к хронификации, которая превращает хроническую боль в самостоятельную нозологическую форму, труднокурабельную и требующую особого подхода.
Все это заставляет специалистов искать дополнительные как медикаментозные, так и немедикаментозные способы облегчения страдания пациентов, среди которых можно выделить миорелаксанты, антиконвульсанты, антидепрессанты, витамины группы В, мануальную терапию и рефлексотерапию. Эти методики с разной степенью успешности применяются в стенах стационаров и поликлиник при боли в спине.
В отечественной неврологии при купировании болевых синдромов и в целом в лечении заболеваний периферической нервной системы издавна широко используются различные витаминные комплексы. При этом стоит подчеркнуть, что при всей традиционности использования витаминов в практике неврологов и терапевтов, они продолжают вызывать ожесточенные споры по поводу их эффективности. Также следует заметить, что использование витаминов группы B во врачебной практике Западной Европы показано лишь при подтверждении дефицита того или иного витамина, и витамины не входят в клинические рекомендации по лечению болевых синдромов. В то же время накоплен богатый клинический опыт, свидетельствующий о наличии анальгетического эффекта высоких доз витамина В12 и более высокой эффективности совместного использования витаминных комплексов с НПВС. Известны исследования о положительном эффекте перорального приема метилкобаламина при регенерации нерва и восстановлении миелиновой оболочки [4]. В некоторых исследованиях пероральный прием комбинации L-метилфолата, метилкоболамина и пиридоксаль-5-фосфата показал увеличение плотности нервного волокна эпидермиса, уменьшение проявления чувствительных нарушений и улучшение качества жизни [5]. В другом исследовании при применении этой комбинации была продемонстрирована клиническая эффективность в лечении болевой диабетической полинейропатии в виде улучшения качества жизни и снижения болевого синдрома на 32% [6].
Однако целью нашей публикации является не представление обзора с данными об «эффективности витаминов», а намерение наглядно продемонстрировать, что научно-практический опыт врача-невролога не всегда совпадает с имеющимися рекомендациями и руководствами.
В последние годы среди как научного сообщества, так и практикующих врачей стала разворачиваться дискуссия об эффективности новых терапевтических средств, таких как пиримидиновые нуклеотиды, в частности уридинмонофосфат и холин, в купировании боли. Несмотря на нарастающий объем данных (как экспериментальных, так и клинических), существует определенный скепсис среди врачей о возможностях использования подобных лекарственных средств в терапии болевых синдромов (возможно, связанный с недопониманием фундаментальных биохимических основ). Поэтому мы считаем необходимым остановиться на некоторых патогенетических аспектах.
В настоящее время пуринергическая сигнальная система рассматривается как одна из наиболее сложных и недостаточно изученных сигнальных систем, которая играет большую роль во многих физиологических и патологических реакциях организма человека, в том числе в формировании боли и обезболивания. Установлено, что пуринергическая сигнальная система состоит из сигнальных молекул-переносчиков (пуриновые и пиримидиновые нуклеотиды) и двух больших групп рецепторов, которые подразделяются на Р1-(аденозиновые) и Р2-рецепторы. Семейство Р2-рецепторов в свою очередь включает два класса рецепторов: Р2Х-лиганд-связывающие катионные каналы и Р2У-рецепторы, ассоциированные с G-белками. Опубликованные в последнее время данные свидетельствуют о том, что Р2У-рецепторы играют важную роль в патогенезе хронической боли и обезболивания. При этом доказано, что некоторые типы Р2У-рецепторов чувствительны и взаимодействуют с уридиновыми нуклеотидами — уридиндифосфатом, уридинтрифосфатом и уридиновыми сахарами (уридиндифосфат-глюкоза и уридинтрифосфат-глюкоза) [7—10].
Уридин является природным нуклеозидом, участвующим в биосинтезе нуклеиновых кислот и коферментов. Он имеет универсальное значение в живой природе, присутствует во всех тканях животного и растительного происхождения. Из уридинмонофосфата синтезируется уридинтрифосфат, а затем цитидинтрифосфат, который при соединении с фосфатхолином образует фосфорсодержащие соединения холина или фосфолипиды головного мозга.
Уридин — это агонист пуриновых рецепторов (в частности, Р2У-рецепторов), которые играют очень важную роль в формировании болевой реакции через высвобождение провоспалительных цитокинов, глутамата и субстанции Р, участвующих в передаче ноцицептивных сигналов (рис. 1). 
Следует выделить несколько эффектов уридина: он оказывает прямое антиноцицептивное действие, подавляя синтез провоспалительных цитокинов глиальными клетками, за счет эффекта нейропластичности (стимуляции нейрогенеза и синаптогенеза) формирует опосредованный антиноцицептивный эффект; активация миграции и адгезии шванновских клеток создает предпосылки для ремиелинизации, а влияние на ацетилхолин способствует улучшению нервно-мышечной передачи (рис. 2). 
В обзоре М.Л. Кукушкина и В.К. Решетняка [7] приведены данные по применению комбинации пиримидиновых нуклеотидов (цитидин + уридин + витамин B12) при лечении невропатической боли. В работе было подчеркнуто, что противоболевая эффективность нуклеотидов может быть усилена добавлением нейротропных витаминов группы B. Доказанные клиническая эффективность и безопасность такой комбинации позволяет говорить о перспективности ее использования в комплексной терапии болевых синдромов.
В 2017 г. Н. Goldberg и соавт. [11] в двойном слепом рандомизированном исследовании провели сравнительную оценку комплексного использования витамина В12 и пиримидиновых нуклеотидов (цитидин и уридин) при компрессионной невралгии у пациентов с дегенеративными ортопедическими изменениями и травмами (боли в нижней части спины, тазобедренных суставах и синдром карпального канала). Исследователями получены хорошие результаты по эффективному обезболиванию при данной патологии именно при комплексном использовании этих трех составляющих.
Следует также подчеркнуть, что уридинсодержащие соединения представляются в последнее время как новое направление в лечении болевых синдромов при поражении периферической нервной системы, в частности нейропатий различного генеза.
V. Gallai и соавт. [12] оценивали эффктивность уридинсодержащих соединений в лечении диабетической полинейропатии по электронейромиографическим показателям, которые через 120 дней лечения значительно улучшились [12]. В ряде работ было продемонстрировано, что уридинсодержащие соединения, влияя на механизмы миграции, пролиферации и дифференциации шванновских клеток, улучшают регенерацию поврежденного нерва, увеличивают диаметр нерва за счет увеличения толщины миелиновой оболочки и аксона, создавая этим предпосылки для ремиелинизации нерва и восстановления аксона после травмы [13, 14].
Безусловного внимания заслуживает известное исследование португальских ученых, которые оценивали уридинсодержащие соединения в комбинации с фолиевой кислотой и витамином B12. L. Negrão и соавт. [15] включили в открытое поисковое исследование более 200 пациентов с различными видами нейропатии. Общее среднее значение, полученное по данным опросника PainDetect, на исходном визите составило 17,5±5,7 балла. При оценке через 60 дней общее среднее значение снизилось до 8,8±5,2 балла. Было сделано заключение, что комбинация нуклеотида, фолиевой кислоты и витамина B12 эффективна в лечении болевых синдромов различной этиологии.
В последние годы стали накапливаться данные о возможностях использования при купировании болевых синдромов лечебных комплексов, которые наряду с пиримидиновыми нуклеотидами и витаминами группы В содержат холин.
Производное холина — цитиколин (цитидин-5′-дифосфохолин) давно известен как эффективный нейропротективный препарат, который хорошо зарекомендовал себя при лечении когнитивных нарушений, черепно-мозговых травм и острых нарушений мозгового кровообращения. В этом направлении накоплен богатый опыт, исчисляемый не одним десятком экспериментальных и клинических исследований [16—18]. При этом следует отметить, что цитидин-5’-дифосфохолин представляет собой не что иное как пропрепарат холина и уридина, преобразуясь в организме в эти две молекулы после перорального приема внутрь. Точнее говоря, цитидин-5’-дифосфохолин распадается на холин и цитидин, а цитидин затем преобразуется в уридин.
В последнее время стали появляться исследования, свидетельствующие о том, что холин эффективен не только в лечении заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). В частности, в эксперименте были продемонстрированы аналгезирующий эффект [19], улучшение функционального восстановления и регенерации нерва, улучшение сенсорных симптомов и скорости проведения по моторному нерву как при монотерапии, так и в комбинации с S-метилизотиомочевиной, улучшение регенерации и восстановления аксонов без образования рубцов при рассечении периферического нерва [19—21].
В экспериментальной работе T. Rowley и соавт. [22] был показан антиноцицептивный эффект холина при послеоперационной боли. Этому же была посвящена фундаментальная работа международного коллектива под руководством S. Sidhu [23], результаты которой также продемонстрировали влияние холина на этот вид боли. Наконец, в 2018 г. весьма любопытные результаты получили А. Ahlawat, S. Sharma [24], представив данные по редукции нейропатической боли при использовании холина.
Столь неожиданные, на первый взгляд, результаты нового, противоболевого эффекта холина заставили исследователей искать новые сочетания, новые комбинации с другими составляющими, которые могли бы создать еще более яркий анальгетический эффект. B. Caner и соавт. [25] провели исследование на экспериментальной модели животных, которые после хирургического восстановления разрезанного седалищного нерва получали внутрибрюшинно цитиколин, пиримидиновый нуклеотид цитидин, холин или комбинацию цитидина и холина. Был показан лучший эффект лечения именно при использовании комбинации пиримидинового нуклеотида цитидина и холина.
Вышеприведенные данные свидетельствуют о том, что применение пиримидиновых нуклеотидов в сочетании с холином и витаминами группы В является одним из перспективных направлений при лечении острой и хронической боли. Результаты экспериментальных и клинических работ независимых научных коллективов из разных стран постоянно пополняются, и, возможно, именно это обстоятельство позволило появиться на фармацевтическом рынке сразу нескольким соединениям, использующим описанный выше комплексный принцип.
Лекарственный препарат (ЛП) Нейроуридин (компания «Юнифарм») — один из примеров удачного сочетания упоминаемых в данной работе компонентов: уридинмонофосфата, холина и витаминов группы В и фолиевой кислоты. Необходимо обратить внимание на высокое (150 мг) содержание уридинмонофосфата, его комбинацию с холином и поддерживающими дозами В1, В6, В12 и фолиевой кислотой. Все эти составляющие синергично дополняют и усиливают действие друг друга, формируя единую цепь патогенетической терапии, в которой задействованы сразу несколько важнейших механизмов: регенерация нервных волокон, улучшение метаболизма в структурах периферической нервной системы и опосредованный противоболевой эффект. Именно патогенетический подход, на котором базируется сама идея использования этого комплексного лечебного средства, позволяет врачу ожидать должного клинического эффекта по купированию целого ряда болевых синдромов, снизить потребность пациента в использовании традиционных НПВС, таким образом уменьшая возможности возникновения желудочно-кишечных и сердечно-сосудистых осложнений на фоне приема последних. В то же время Л.П. Нейроуридин за счет разнонаправленности клинических эффектов может влиять на значительно более широкий спектр клинических проявлений патологии нервной системы, не ограничиваясь только болевой компонентой, что является поводом для дальнейших его исследований.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.
Сведения об авторах
Якупов Э.З. — https://orcid.org/0000-0003-2965-1424ed_; e-mail: yakupov@ mail.ru
Как цитировать:
Якупов Э.З. Адъювантная терапия болевых синдромов: возможности использования нуклеотидов. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(10):141-145. https://doi.org/10.17116/jnevro2019119101141
Автор, ответственный за переписку: Якупов Эдуард Закирзянович — e-mail: yakupov@mail.ru