Наиболее известным в педиатрической практике синдромом, ассоциированным с мутацией гена FMR1, является синдром умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой Х, или синдром Мартина—Белл (далее — синдром FX (англ.: fragile X syndrome). Ген FMR1 расположен на длинном плече X-хромосомы. Наиболее частые мутации гена связаны с экспансией числа копий тринуклеотидных CGG-повторов в его промоторе. При увеличении количества повторов более 200 запускается ряд эпигенетических механизмов, которые приводят к ингибированию транскрипции этого гена и нарушению экспрессии белка FMRP. Синдром FX характеризуется тяжелой умственной отсталостью, расстройствами аутистического спектра, нарушениями социальной адаптации. Клиническая картина заболевания намного тяжелее в гемизиготном состоянии, т. е. у лиц мужского пола, что связано с наличием у женщин второй копии X-хромосомы. Частота в популяции синдрома FX составляет приблизительно 1 случай на 4000. Характерно, что среди детей с недифференцированными формами умственной отсталости и аутизмом распространенность синдрома очень высока и составляет 6% [1].

Состояние, при котором количество CGG-повторов превышает нормативные показатели (больше 55), но не достигает порогового значения (200), принято называть премутацией. Распространенность премутации очень высока и по различным оценкам составляет от 1:130 до 1:250 среди лиц женского пола, от 1:280 до 1:810 среди лиц мужского пола [2]. Количество повторов при премутации является нестабильным, имеет тенденцию к увеличению в последующих поколениях, что и становится причиной появления полной мутации и развития картины синдрома FX. Долгое время считалось, что премутация сама по себе не несет никаких патологических последствий, а лишь является источником нестабильности гена. Однако в последние десятилетия было показано, что при премутации имеется свой профиль нарушений, симптомы которого можно условно разделить на четыре группы: нарушения развития детского возраста (негрубые отклонения когнитивного развития, расстройства аутистического спектра — РАС, синдром дефицита внимания и гиперактивности — СДВГ), нарушения репродуктивной функции и другие соматические проблемы у женщин (синдром первичной овариальной недостаточности — FXPOI, гипотиреоз), нейродегенеративные нарушения в старшем возрасте (синдром тремора и атаксии — FXTAS, чаще у мужчин), психоэмоциональные проблемы (депрессия, тревожные расстройства, обсессивно-компульсивное расстройство).

Характерно, что в последнее время когнитивные и поведенческие изменения при премутации и полной мутации стали описывать как некоторый континуум [3]. Несмотря на то что нарушения развития при полной мутации несравнимо тяжелее, чем при премутации, профиль развития отдельных симптомов может быть сходным. Сближают эти два состояния также сдвиг поведения в сторону спектра аутизма. Особняком стоят нейродегенеративные и соматические нарушения, возникающие во взрослом возрасте у людей с премутацией и совершенно нехарактерные для людей с полной мутацией. Предполагается, что развитие этих заболеваний не связано со снижением экспрессии белка FMRP, а обусловлено другим патогенетическим механизмом (возможно, увеличением транскрипта гена FMR1).

Настоящая статья посвящена описанию полиморфизма клинической картины при состояниях, ассоциированных с динамическими мутациями гена FMR1. Сначала мы остановимся на синдроме FX, вызванном полной мутацией гена FMR1. Поскольку считается, что нарушения развития при этом синдроме обусловлены отсутствием или грубым дефицитом белка FMRP, его проявления можно считать ядерными для данного патогенетического механизма. Далее мы перейдем к описанию фенотипа премутации и связанных с ней проблем со здоровьем и развитием. На наш взгляд, такое единое, «сквозное» описание состояний, ассоциированных с мутациями гена FMR1, имеет свои преимущества. Во-первых, такой подход открывает возможность для оценки фенотипических проявлений при различной степени действия патогенетического механизма. Помимо этого, следует помнить, что случаи премутации и полной мутации обычно встречаются внутри одной семьи в разных ее поколениях. При этом все симптомы, наблюдаемые в расширенной семье, удается связать воедино только при рождении мальчика с полной мутацией. С этой точки зрения большое значение приобретает знание тех признаков, сочетание которых может свидетельствовать о наличии наследуемой генетической мутации в семейном анамнезе, даже если каждый из симптомов по отдельности не имеет большого диагностического веса.

Повышение осведомленности врачей разных профилей о синдромах, ассоциированных с мутациями гена FMR1, будет в значительной мере способствовать своевременной постановке правильного диагноза, первичной профилактике рождения ребенка с тяжелой формой нарушения развития.

Синдром FX является первым описанным синдромом, вызываемым нестабильностью гена FMR1. Механизм развития заболевания связан с локальным гиперметилированием промотора гена FMR1, что в свою очередь становится причиной дефицита белка FMRP и, как следствие, нарушения нейрогенеза.

FMRP-белок представляет собой РНК-связывающий белок, циркулирующий в клетке между ядром и цитоплазмой. Наибольшая экспрессия FMRP отмечается в тканях мозга, в первую очередь в дендритных шипиках. Считается, что FMRP регулирует трансляцию приблизительно 1/3 всех белков пост- и пресинаптического протеома [4]. Это указывает на его важную роль в развитии и поддержании нейронных контактов. При его отсутствии имеет место избыточная дендритная (локальная) трансляция, которая отрицательно влияет на работу синапсов.

К фенотипическим особенностям людей с синдромом FX следует относить удлиненное лицо, большие уши, выступающий лоб, загнутый кончик носа, высокое арочное небо, страбизм и астигматизм, макроорхизм после пубертата, гиперэластичность кожи [1].

Когнитивное развитие. Главным клиническим проявлением синдрома являются интеллектуальное недоразвитие и РАС. У большинства пациентов мужского пола IQ не превышает 50 баллов. При этом когнитивное развитие имеет свой специфический профиль, характерный для всех детей с FXS и не меняющийся с возрастом. Так, значительные трудности вызывают задания на зрительно-пространственную и зрительно-моторную координацию, числовые операции, субтесты, выполнение которых построено на сукцессивном способе обработки информации, задачи на планирование и переключение внимания [5, 6]. На этом фоне относительно сохранными могут являться словарный запас, долговременная память, способности к распознаванию лиц и эмоций, незавершенных изображений. Разброс показателей интеллектуального развития среди людей с полной мутацией невелик. Исключение составляют случаи мозаицизма. Различают два вида мозаицизма — количественный и «мозаицизм по метилированию». Количественный мозаицизм означает, что в части клеток число повторов увеличено до состояния полной мутации, в части — до премутации (20—40% пациентов с синдромом FX). Мозаицизм по метилированию предполагает, что в каких-то клетках ген метилирован, а в каких-то нет, хотя во всех клетках имеется полная мутация гена (3%). В целом для людей с мозаичным синдромом FX характерны более высокие показатели интеллекта (70 и выше). Случаи количественного мозаицизма сближают этих пациентов с людьми с премутацией [7, 8].

Более вариативной является картина когнитивных нарушений у женщин—носительниц синдрома. Так, в исследовании B. de Vries и соавт. (1996) было показано, что средний показатель общего интеллекта в группе женщин с полной мутацией составил 74 балла. Среди женщин с полной мутацией 71% имели индекс интеллекта менее 85 баллов, 50% — менее 70 баллов [9]. По результатам другого исследования [10], только 15% девочек 7—15 лет, имеющих полную мутацию, имеют индекс невербального интеллекта более 85 баллов, 40% — между 70 и 85, 45% — менее 70. Вместе с тем, несмотря на различия в степени интеллектуальных нарушений у лиц мужского и женского пола, профиль нарушений достаточно схожий. К слабым сторонам развития следует относить кратковременную слухоречевую память, абстрактное мышление, исполнительные функции, пространственные представления, арифметические операции. Относительно сохранными могут оказаться симультанный способ обработки информации, зрительное восприятие, ситуативная память.

Речевое развитие. Динамика речевого развития наряду с аутистическими симптомами является одним из наиболее нестабильных признаков синдрома. У большинства детей, имеющих полную мутацию, в той или иной степени наблюдаются речевые нарушения. Фразовая речь обычно появляется с выраженной задержкой, к 4 годам. Вместе с тем степень нарушений может быть различной. У части детей экспрессивная, рецептивная и прагматическая стороны речи соответствуют аналогичным показателям у детей более младшего возраста или детей с другими формами интеллектуальной недостаточности аналогичного уровня развития ментальных способностей [11, 12].

В других исследованиях были получены противоположные результаты, согласно которым речевое развитие может расходиться с тем уровнем, который можно ожидать, исходя из ментального возраста ребенка. В целом было показано, что нарушения речевого развития ассоциированы с выраженностью аутистической симптоматики [13—15]. Чем сильнее выражены аутистические проявления, тем хуже развита речь. В исследовании [16] было показано, что при выполнении заданий, инструкции к которым были намеренно неадекватными, подростки и юноши с синдромом FX намного реже, чем здоровые дети более младшего возраста, сообщали собеседнику о своем непонимании задания. Эти особенности коррелировали с уровнем понимания речи. Чем лучше испытуемые понимали обращенную речь, тем чаще они сообщали о затруднениях, с которыми сталкивались. Связь с аутистическим профилем в данной работе не рассматривалась, но в качестве гипотезы можно предположить, что фактором, оказывающим взаимное влияние на эти два речевых аспекта, могут быть именно нарушения коммуникации, характерные для аутизма. Подтверждением этой гипотезы могут служить исследования, показавшие корреляцию между степенью аутистических расстройств и уровнем рецептивной речи [17].

Важно также отметить, что речь людей с синдромом FX в большинстве случаев обладает рядом специфических особенностей. Сюда относятся ускоренный темп, тенденции к автоматическим повторам отдельных слов, персеверациям. С чем связаны различия в речевом развитии, от чего зависит степень, в которой ребенок овладевает речью, на настоящий момент неизвестно [1].

Аутистические расстройства. Синдром FX принято считать коморбидным аутизму. По различным оценкам от 60 до 90% случаев дети с этим синдромом демонстрируют поведенческие признаки, достаточные для диагноза «расстройства аутистического спектра» или «аутизм» [18].

Интересной является динамика аутистической симптоматики в течение жизни. Так, в лонгитюдинальном исследовании [19] при диагностике аутистических расстройств (с помощью методики ADOS) в возрасте 8,5—9 лет 54,8% мальчиков и 41,5% девочек с полной мутацией были отнесены к диагностической группе РАС. При повторной диагностике (через 2,5 года) уже 80,6% мальчиков были отнесены к этой диагностической группе. При этом число девочек в группе РАС значимо не изменилось. Общий процент детей, которые при повторном измерении были отнесены к группе РАС, составил 60. При этом отрицательная динамика в наибольшей степени касалась социально-коммуникативных навыков и не затрагивала стереотипные формы поведения и интересов. В этом было наиболее значимое отличие между детьми с синдромом FX, попавшими в группу РАС, и детьми с идиопатическим аутизмом. У последних, напротив, обнаруживалось усиление симптоматики в разделе стереотипных форм поведения. Данные результаты частично могут объясняться техникой проведения обследования. Если при первичном тестировании в 50% случаев использовался ADOS модуль 2, а в 50% — ADOS модуль 3, то при повторной диагностике 80% детей обследованы при помощи модуля 3. Модуль 3 опирается на более развитую фразовую речь, в связи с чем навыки социального обмена также в большей степени начинают рассматриваться в контексте речевой коммуникации. В связи с этим акцент в диагностике сдвигается с невербальных форм общения на вербальные. cледовательно, в данном случае мы опять подходим к мысли о связанности и взаимозависимости нарушений речевого развития и аутистического профиля в картине синдрома FX.

Особенности поведения. Лица мужского пола, имеющие синдром FX, часто демонстрируют выраженную гиперактивность, импульсивность и нарушения внимания [20]. Однако степень нарушений регуляции поведения также неодинакова. У части детей наблюдается выраженная гиперактивность, которая становится существенным препятствием для обучения и овладения различными навыками. У других детей подобный симптомокомплекс не так выражен.

Эмоционально-личностные особенности. Для детей с FXS характерен высокий уровень социальной тревожности. Часто они испытывают трудности при удержании глазного контакта, демонстрируют избегающее поведение в социальных ситуациях. Характерно, что в отличие от идиопатического аутизма при синдроме FX стабильность глазного контакта во многом зависит от привычности обстановки, в которой находится ребенок, степени его комфорта и доверия человеку, с которым он взаимодействует. В ряде случаев избегание зрительного контакта носит характер чрезмерной застенчивости, вызванной высокой социальной тревогой [20].

Было показано, что среди детей, подростков и взрослых обоих полов с FXS 82,5% соответствуют критериям, по крайней мере, одного тревожного расстройства, а 58,3% — нескольких таких расстройств. Гораздо большее число испытуемых имели те или иные проявления тревожных расстройств, не достигающие, однако, клинической выраженности. Наиболее частыми тревожными расстройствами среди испытуемых были специфические фобии (64,9% мужчин и 51,4% женщин), социальная фобия (34,5% мужчин и 39,5% женщин) и селективный мутизм (28,1% мужчин и 25,3% женщин) [21].

Таким образом, на настоящий момент считается, что клиническая картина синдрома FX определяется отсутствием или выраженным дефицитом белка FMRP. Поскольку ген FMR1, отвечающий за синтез FMRP, расположен в X-хромосоме, синдром тяжелее проявляется у лиц мужского пола. Клиническая картина заболевания определяется умственным снижением, аутистическими признаками и рядом особенностей физического фенотипа. Коэффициент интеллекта у мальчиков и мужчин с FXS варьирует в диапазоне от 45 до 55 баллов. Известные на сегодняшний день случаи более мягкой картины интеллектуального недоразвития связаны с мозаичным характером заболевания. У женщин разброс по уровню развития когнитивной сферы существенно больше за счет наличия второй копии X-хромосомы. Гораздо менее однозначным является социальное и речевое развитие у людей с FXS. До 60% детей с FXS полностью удовлетворяют критериям для постановки диагноза аутизма. Еще 30% могут быть отнесены к группе РАС. Как оказалось, степень аутистических расстройств коррелирует с уровнем речевого развития у детей с FXS. В целом следует отметить, что разброс показателей речевого развития также достаточно велик. У части детей речь не формируется вовсе, у части — уровень вербальной коммуникации соответствует невербальному интеллекту. Однако приблизительно 20% детей с FXS не имеют нарушений общения и социального взаимодействия, что ставит перед исследователями вопрос о том, какие факторы влияют на формирование клинической картины и ее тяжести в этой области.

Премутацией гена FMR1 называется увеличение количества CGG-повторов в промоторе гена FMR1 в диапазоне от 55 до 199. Как уже отмечалось выше, это состояние крайне нестабильно, имеет тенденцию к увеличению числа повторов при передаче из поколения в поколение по женской линии. Чем больше количество повторов у женщины, тем выше риск экспансии до состояния полной мутации в следующем поколении. Иными словами, премутация представляет собой как бы промежуточное, переходное состояние между нормой и болезнью. В табл. 1 представлен

В случае наличия премутации у отца передача заболевания по наследству также возможна. Однако при наследовании мутантной Х-хромосомы от мужчины не происходит увеличения количества CGG-повторов. Поэтому существует только риск рождения девочки с премутацией. Возможность рождения детей с полной мутацией сохраняется в следующих поколениях. Исключение составляют аллели в так называемой серой зоне (49—54 повторов). Было показано, что в отличие от премутационных аллелей нестабильность серой зоны (тенденция к увеличению количества повторов) выше при передаче от мужчины (16% против 4% у женщин) [23].

Долгое время считалось, что премутационное состояние аллелей не ассоциировано с клинической картиной, и рассматривалось как переходное звено между нормальным состоянием гена и его полной мутацией. Однако в середине 90-х годов XX века впервые была описана связь между генетическими нарушениями и формированием первичной овариальной недостаточности у женщин (синдром FXPOI) [24]. Чуть позже была установлена роль премутации гена FMR1 в клинической картине паркинсоноподных нарушений у мужчин в пожилом возрасте [1]. Этот синдром получил название «синдром тремора и атаксии» (FXTAS — fragile X tremor ataxia syndrome). Важно также учитывать очень высокую распространенность премутации: 1:180 среди женщин, 1:230 среди мужчин. Это делает крайне важной задачу изучения всех аспектов здоровья людей—носителей премутации.

Этиология нарушений, связанных с премутацией гена FMR1, не так однозначна, как при полной мутации. Выделяется как минимум три патогенетических фактора, которые могут влиять на формирование клинической картины.

1. При премутации гена FMR1 возникает умеренный дефицит белка FMRP (в среднем 85% от нормативного содержания в периферической крови) [25].

2. Повышение уровня FMR1 мРНК. Увеличение CGG-повторов до значений, находящихся в интервале от 55 до 200, является причиной сверхэкспрессии гена FMR1, в результате которой количество соответствующей мРНК будет повышено в 2—10 раз в сравнении с нормой. Механизм, отвечающий за высокую транскрипционную активность гена, еще не найден, но известно, что чем больше количество повторов, тем больше образуется копий мРНК [26]. Эти мРНК обладают цитотоксическими свойствами и могут вызывать атрофию мозга, разрушение белого вещества, образование специфических включений в нейронах и астроцитах мозга [27].

3. RAN-трансляция (repeat associated non-AUG translation) на участке 5′ UTR матричной РНК гена FMR1, в результате которой образуются полиглицинсодержащие пептиды (FMRpolyG), накопление которых имеет нейротоксический эффект. Данный механизм исследуется относительно недавно, его роль была показана в патогенезе ряда нейродегенеративных заболеваний, таких как амиотрофический склероз и лобно-височная деменция [28].

Премутация гена FMR1 может вызывать целый ряд неврологических, соматических, эмоционально-личностных и когнитивных нарушений [1]. Их наличие и степень выраженности определяются сочетанием описанных выше патогенетических механизмов. Характерно, что клиническая картина в данном случае крайне неоднородна. У части людей проблемы со здоровьем обнаруживаются уже в детском и подростковом возрасте. В первую очередь речь идет о легких когнитивных дисфункциях, гиперактивности, аутистических чертах. В ряде случаев может наблюдаться повышенная тревожность, эмоциональная неустойчивость. Чаще всего, однако, эти особенности не препятствуют социальной адаптации, и дети обучаются в массовой школе, получают высшее образование. Во взрослом возрасте наиболее частыми проблемами являются эмоционально-личностные особенности, которые включают депрессивные эпизоды, обсессивно-компульсивные черты, тревожность. Соматические проблемы, которые также могут наблюдаться начиная с подросткового возраста, включают проблемы с щитовидной железой, нарушения менструального цикла. В более старшем возрасте женщины могут столкнуться с трудностями зачатия, ранним (до 40 лет) наступлением климакса. Наиболее яркими проявлениями в пожилом возрасте считаются паркинсоноподобные расстройства, которые были объединены в так называемый синдром тремора и атаксии (FXTAS). Далее будут более подробно разобраны различные варианты функциональных нарушений у лиц с премутацией гена FMR1.

Синдром тремора и атаксии (FXTAS). По различным оценкам синдром развивается у 40% мужчин—носителей премутации FMR1 в возрасте после 50 лет и у 8% женщин в возрасте после 40 лет. Синдром характеризуется прогрессирующим тремором при произвольных движениях, нарушениями походки, паркинсонизмом, периферической невропатией, апноэ, мигренями [29].

У 71% людей с FXTAS отмечаются умеренные признаки ригидности верхних конечностей, в 57% наблюдается брадикинезия. В начале заболевания атаксия походки проявляется в виде нарушений тандемной ходьбы. По мере прогрессирования нарушений пациент может терять способность самостоятельно передвигаться. Тремор чаще всего наблюдается в верхних конечностях, на начальных этапах речь идет о постуральном треморе и треморе действия. На поздних этапах появляется тремор покоя.

Кроме вышеперечисленных неврологических симптомов, в 50% случаев FXTAS возникают когнитивные нарушения, приводящие с возрастом к деменции. Характерно, что на начальных стадиях заболевания уровень IQ обычно соответствует нормативным показателям. Специфические трудности вызывают задания, направленные на оценку исполнительных функций: рабочая память, планирование, тормозной контроль. Среди субтестов теста Векслера хуже всего пациенты справляются с субтестами «арифметическая шкала» и «цифровая последовательность», в то время как другие показатели вербального интеллекта на этой стадии болезни не снижены [30, 31]. Типичными для начала болезни являются также изменения личности (тревожность, депрессивное расстройство, обсессивно-компульсивные проявления). Сочетание этих двух групп симптомов характеризует начальную стадию заболевания [32, 33]. На поздних этапах отмечается выраженное «диффузное» снижение интеллектуальных способностей по типу деменции [33]. Функциональная магнитно-резонансная томография, проведенная во время выполнения заданий на вербальную рабочую память, у носителей премутации выявляет снижение активации в префронтальной коре по сравнению с нормативными испытуемыми. У подгруппы людей с премутацией, у которых стоял диагноз FXTAS, также отмечалось снижение активации в правой вентральной нижней лобной коре [34].

Симптомы, наблюдаемые при синдроме тремора и атаксии, принято делить на большие и малые. К большим симптомам относятся интенционный тремор, мозжечковая атаксия (клинические симптомы), патология белого вещества (радиологические симптомы), убиквитин-положительные внутриядерные включения (нейропатологические симптомы). К малым симптомам принято относить паркинсонизм, умеренные нарушения кратковременной памяти, нарушения исполнительных функций (клинические симптомы), умеренную генерализованную атрофию мозговой ткани (радиологические симптомы). При наличии 1 большого клинического симптома и 1 большого радиологического или нейропатологического симптома диагноз считается подтвержденным. При наличии 2 больших клинических симптомов или одного малого клинического и одного большого радиологического симптомов диагноз считается вероятным. При сочетании одного большого клинического и одного малого радиологического симптомов диагноз считается возможным [35]. Для оценки уровня функционирования моторной сферы используются ранговая шкала Синдрома тремора и атаксии (FXTAS rating scale) [36], невропатологическая скрининговая шкала (The Neuropathy screening scale) и система CATSYS для оценки ранних, продромальных признаков заболевания [37].

Нейрокогнитивные нарушения во взрослом возрасте. У лиц—носителей премутации, которые не имеют выраженных симптомов нейродегенеративных нарушений, также отмечается снижение исполнительных функций [32, 38]. У мужчин в первую очередь страдают функции планирования, тормозный контроль и рабочая память. В женской популяции отмечается дефицит зрительно-пространственных представлений, конструктивных особенностей. Существенные трудности может вызывать решение математических задач [3]. По предварительным данным, женщины с премутацией значимо хуже справляются с задачами на восприятие незавершенных изображений, что может говорить в пользу дефицита функций дорсального зрительного пути, характерного для людей с полной мутацией.

Синдром первичной овариальной недостаточности у женщин (FXPOI — fragile X-associated primary ovarian insufficiency) наблюдается примерно у 20% женщин с премутацией. Первичной овариальной недостаточностью называют форму эндокринного бесплодия, характеризующуюся отсутствием фолликулов или нарушением их созревания. Данная патология развивается у 20% женщин с премутацией, причем наиболее подвержены риску лица с количеством повторов от 70 до 100. Основными симптомами являются нерегулярный менструальный цикл, наступление ранней менопаузы, бесплодие, повышенный уровень фолликулостимулирующего гормона [39, 40].

Эмоционально-личностные нарушения. Нарушения эмоционально-личностной сферы являются еще одним достаточно типичным проявлением премутации. Было показано, что нарушения настроения, депрессия, тревожное расстройство, панические атаки, социофобии встречаются среди лиц с премутацией значительно чаще, чем в среднем по популяции и среди людей, воспитывающих детей с умственной отсталостью, не ассоциированной с мутацией гена FMR1. Так, в исследовании J. Roberts [41] было установлено, что у женщин с премутацией в сравнении с группой женщин, имевших на протяжении жизни эпизоды тревожного и депрессивного состояния, существенно повышен риск развития депрессии (43% — премутация, 31% — контрольная группа), панических атак (8,6% — премутация, 3,2% — контрольная группа). Примечательно, что, согласно результатам этого исследования, риск развития заболеваний был выше у людей с низким количеством повторов, что ставит под сомнение связь между дефицитом FMRP и эмоционально-личностными расстройствами.

Нарушения развития в детском возрасте. До настоящего момента мы говорили о проблемах со здоровьем у взрослых людей с премутацией. Возникает закономерный вопрос о том, имеются ли какие-то нарушения развития в детском возрасте? В первую очередь речь идет о когнитивном профиле, поведенческих и эмоционально-личностных особенностях. Было показано, что дети с премутацией имеют повышенный риск развития симптомов аутизма [18, 42], СДВГ [43] и эпилепсии [44]. Так, РАС встречаются у 14—19% мальчиков и 1—5% девочек, что существенно превышает риск РАС в целом по популяции. Наибольший риск развития эпилепсии отмечается у мальчиков с премутацией, имеющих симптомы аутизма. Характерно также, что определенные особенности развития у части детей обнаруживаются с рождения. В первую очередь они касаются снижения уровня развития невербальной коммуникации, гиперчувствительности к сенсорным стимулам [45, 46] и аномалий перцептивных процессов [47]. Перечисленные нарушения детского возраста могут рассматриваться как более мягкий вариант симптомов, характерных для полной мутации FMR1.

Таким образом, для людей с премутацией характерен широкий спектр возможных симптомов и состояний. Сюда относится своеобразный когнитивный профиль, включающий снижение исполнительных функций и пространственных представлений, синдром FXTAS, синдром первичной овариальной недостаточности (FXPOI), эмоционально-личностные нарушения, расстройства аутистического спектра.

Люди с синдромом FX, ассоциированным с полной мутацией гена FMR1, имеют выраженные черты физического и поведенческого фенотипа. Синдром может быть заподозрен по сочетанию определенных признаков, касающихся особенностей внешности, развития и семейного анамнеза. Несмотря на это, выявляемость синдрома остается низкой. Средний возраст постановки диагноза FXS у мальчиков в Европе и Северной Америке составляет 35—37 мес, у девочек диагностируется позже. По статистике 50% семей, в которых воспитывается мальчик с синдромом FX, успевают родить второго ребенка до постановки правильного диагноза старшему. Приблизительно в ½ случаев младший ребенок также является носителем полной мутации [48]. В нашей стране средний возраст постановки диагноза значительно старше, нередки случаи, когда дети остаются недиагностированными до подросткового возраста. В отсутствие полномасштабного популяционного генетического скрининга огромное значение приобретает точечная диагностика при наличии жалоб, характерных для состояния полной мутации или премутации.

Ранней постановке диагноза будет способствовать осведомленность врачей общей практики, врачей-неврологов и психоневрологов о синдроме. Также существенный сдвиг стал бы возможен, если бы врачи, участвующие в обследовании женщины на этапе планирования беременности, могли грамотно оценить риски наличия премутации. В особенности это касается случаев первичной овариальной недостаточности. Напомним, что около 6—8% всех случаев первичной овариальной недостаточности составляет как раз премутация гена FMR1 [49].

Для удобства клиницистов существует несколько диагностических шкал, позволяющих на основе простого клинического наблюдения и опроса родителей оценить риск наличия синдрома FX у ребенка. Дети, попадающие в группу высокого риска, должны направляться на генетическое обследование.

В США наибольшей популярностью пользуется Fragile X Checklist (R. Hagerman, 1991) [50]. Опросник состоит из 13 пунктов, каждый из которых указывает на один из признаков FXS. Степень выраженности симптомов оценивается по 3-балльной шкале (0, 1 или 2). Авторы данной анкеты указывают на пороговое значение — 16 баллов — для включения ребенка в группу риска по FXS и направления на генетическое обследование.

На русском языке в настоящий момент представлена одна методика — Модифицированная ранговая шкала количественной оценки основных клинических симптомов у детей с синдромом умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой Х, разработанная на базе ФГУ МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологии С.А. Тюшкевич и соавт. [6]. Оценка включает 14 клинических признаков, экспрессивность каждого из которых оценивается в баллах. Отсутствию клинического признака соответствует оценка 0 баллов, а наибольшей степени выраженности симптома — 3 балла.

Недостатком данных методик является трудоемкость заполнения: многие признаки сложно оценить в рамках краткого, неразвернутого осмотра ребенка. Это также делает оценку очень субъективной. Для упрощения процедуры предпринимаются попытки выяснить, какие признаки синдрома обладают наибольшим диагностическим весом, и уже на их основе составить максимально краткий и быстрый опросник. На основе метаанализа данных [51] было показано, что самыми значимыми признаками синдрома являются следующие: мягкая, «вельветовая» кожа на ладонях рук, избыточная кожа на тыльной стороне ладони (можно собрать в «складку»), плоскостопие, большие оттопыренные ушные раковины, подошвенная складка, большие яички у мальчиков после наступления пубертата, случаи интеллектуальной недостаточности в семье, аутистическое поведение. Эти симптомы легли в основу скрининговой анкеты. Три первых признака считаются наиболее сильными, за каждый из них при положительной оценке начисляется 2 балла. Все они связаны с гиперэластичностью соединительной ткани, вызванной нарушением строения эластина. Остальные пункты оцениваются как 0 или 1 (табл. 2).

Помимо этого, рекомендуется опрашивать родителей относительно наличия у членов семьи признаков, характерных для премутации. В группу риска по премутации в первую очередь попадают мать ребенка, бабушка и дедушка по материнской линии, братья и сестры матери. В табл. 3 перечислены

Мутации гена FMR1, заключающиеся в увеличении количества тринуклеотидных повторов в его промоторе, являются очень распространенным явлением. Наиболее часто встречается состояние, получившее название премутации (по различным оценкам до 1:130 в популяции). Премутация может вызывать эндокринные, гинекологические, нейродегенеративные нарушения. Наряду с этим в детском возрасте отмечаются легкие когнитивные нарушения, высокий по сравнению с нормативной популяцией риск РАС и СДВГ. При передаче из поколения в поколение происходит увеличение количества CGG-повторов, что может стать причиной рождения ребенка с полной мутацией и развитием синдрома FX. Синдром характеризуется тяжелой умственной отсталостью, расстройствами аутистического спектра, поведенческими нарушениями. Несмотря на дост