Алкоголизм является важной медико-социальной проблемой, актуальность которой обусловлена как стабильно высоким уровнем распространенности этого заболевания [1—3], так и его выраженными негативными социальными последствиями [4—6]. Как свидетельствуют недавние метаанализы, посвященные фармакотерапии синдрома зависимости от алкоголя (СЗА), эффективность терапии этого заболевания остается весьма умеренной со значительным числом больных, плохо отвечающих на все официально зарегистрированные по данному показанию лекарственные средства — дисульфирам, налтрексон (пероральный и инъекционный), налмефен и акампросат [7—9]. Поэтому разработка новых эффективных методов терапии СЗА является важной и актуальной задачей современной наркологии.

В последние десятилетия активно развиваются представления о значительной вовлеченности системы возбуждающих аминокислот и в первую очередь глутаматергических структур мозга в развитие СЗА [10—14]. Важным практическим подтверждением данных представлений явились результаты исследования B. Mason и соавт. [15], продемонстрировавших достаточно высокую эффективность габапентина (антиконвульсанта с преимущественно глутаматергическим механизмом действия) в отношении стабилизации ремиссии у больных алкоголизмом. Прегабалин, обладающий сходным с габапентином механизммом действия (торможение высвобождения глутамата из гипервозбужденных глутаматергических нейронов) [16], имеет несколько преимуществ по сравнению с габапентином в качестве потенциального средства терапии СЗА. Прежде всего, это меньшие дозы препарата, допускающие прием его 1—2 раза в день. Кроме того, прегабалин (в отличие от габапентина) имеет в качестве зарегистрированного показания генерализованное тревожное расстройство, а препараты, обладающие анксиолитическим действием, традиционно рассматриваются в качестве потенциальных средств терапии СЗА [17—22].

Цель данного исследования — изучение эффективности и безопасности применения прегабалина для стабилизации ремиссии у больных с СЗА.

Общий дизайн исследования. В рамках двойного слепого плацебо-контролируемого исследования 100 больных с СЗА (МКБ-10) были в случайном порядке рандомизированы в две группы: больные основной группы (50 человек) получали прегабалин в дозе 150 мг/сут (на ночь), больные группы сравнения (50 человек) получали идентично выглядящее плацебо.

Исследуемый препарат назначали на 3 мес (12 нед), в течение которых испытуемые еженедельно должны были посещать исследовательский центр для контроля ремиссии, комплаенса приема препаратов (по наличию флюоресцентного рибофлавинового маркера в моче), а также для психометрических оценок.

Критериями включения больных в исследование были: возраст от 18 до 65 лет с отрицательным тестом на алкоголь в выдыхаемом воздухе, диагностированная согласно критериям МКБ-10 алкогольная зависимость, воздерживание от употребления алкоголя не менее 7 дней (купированный синдром отмены алкоголя). Критерием включения для женщин было также отсутствие текущей беременности и согласие использовать адекватные способы контрацепции в период участия в исследовании.

Всех больных включали в исследование при условии наличия контактного номера телефона для осуществления качественного катамнестического наблюдения (соблюдение еженедельного графика визитов в клинику).

Критерии невключения: использование больными каких-либо иных психотропных препаратов, кроме предписанных в исследовании; наличие органических поражений головного мозга, выраженной соматической патологии (патология печени, почек, сердечно-сосудистой, нервной систем), психотического состояния или тяжелого психического заболевания в анамнезе (шизофрения, эпилепсия, маниакально-депрессивный психоз и т. п.), иной химической зависимости (кроме зависимости от алкоголя и табака), а также получающих какую-либо иную фармако- или психотерапию в связи с зависимостью от алкоголя, включая так называемую плацебо-терапию («химзащиту»), «кодирование» и т. п.

Исследование было проведено на базе Отдела наркологии Национального медицинского исследовательского центра психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева в период с 2012 по 2017 г. Исследователи объясняли суть исследования тем, кто мог соответствовать критериям включения, и получали информированное согласие. После подписания информированного согласия больного включали в исследование.

Препараты. Фармацевты указанного центра при участии фармацевтического НПО «Биос» (Сант-Петербург) диспергировали официальные капсулы прегабалина и изготовили новые капсулы прегабалина (150 мг) и идентичные им по внешнему виду капсулы плацебо (крахмал). Как в капсулы прегабалина, так и в капсулы плацебо добавляли 50 мг рибофлавина в качестве флюоресцентного маркера для контроля приема препарата (рибофлавин выводится с мочой и светится при облучении его ультрафиолетом длиной волны 444 нм, что позволяет легко контролировать комплаенс по наличию или отсутствию флюоресценции мочи).

Методы оценки. Для оценки состояния больных перед включением в исследование были использованы данные клинического и биохимического анализов крови и общего анализа мочи.

В день включения в исследование (базовые оценки) осуществляли общесоматическое обследование больных, определяли концентрацию алкоголя в выдыхаемом воздухе с помощью газоанализатора, проводили ретроспективный анализ употребления алкоголя за последние 3 мес по методике «Time Line Follow Back» [23] для оценки числа дней употребления алкоголя и количества потребленного алкоголя, собирали анамнестические данные с помощью специально разработанного клинического структурированного интервью и на этой основе подтверждали диагноз зависимости от алкоголя по критериям МКБ-10.

Затем выполняли обследование пациентов с помощью батареи психометрических инструментов. Батарея психометрических инструментов включала: шкалу CGI общего клинического впечатления (ОКВ) [24], шкалы тревоги Гамильтона [25] и Спилбергера [26], шкалу депрессии Монтгомери—Аcберг (MADRS) [27], а также Пенсильванскую ПВА [28] шкалу, направленную на выявление и оценку обсессивно-компульсивных расстройств [29], и визуальную аналоговую шкалу оценки влечения к алкоголю (ВАШ).

Все обследования повторяли в течение 3 мес исследования. Кроме того, для объективизации сообщаемых больными данных о потреблении алкоголя еженедельно при каждом визите определяли в крови активность гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) — фермента, являющегося маркером массивного потребления алкоголя [30]. Для оценки наличия побочных эффектов проводимой терапии на всех больных при каждом из визитов заполняли специальную регистрационную форму.

Комплаенс с приемом прегабалина оценивали двумя способами — подсчетом непринятых капсул на каждом визите и наличием рибофлавина в моче (определяется по свечению при облучении ультрафиолетовым светом с длиной волны 444 нм).

Всем больным (независимо от вида терапии — прегабалин или плацебо) на каждом из еженедельных визитов проводили стандартизированный курс рациональной (когнитивно-поведенческой) психотерапии в соответствии с руководством по консультированию наркологических больных [31]. Таким образом, психотерапевтическим лечением были охвачены все без исключения больные, в том числе и те, кто получал плацебо в качестве фармакотерапии.

Общая схема проведения исследования, мониторинга состояния больных и оценки клинически значимых параметров приведена в табл. 1.

Рандомизация и организация слепого исследования. Рандомизация была проведена при помощи генератора случайных чисел на базе электронных таблиц Exсel. Препараты (прегабалин и плацебо) были помещены в пронумерованные контейнеры, их выдавали пациентам с соблюдением принципов двойного ослепления при каждом визите 1 раз в неделю на протяжении 3 мес таким образом, чтобы у них всегда был 3-недельный запас препарата (на случай пропуска 1—2 визитов). Исследователи, врачи и другой персонал, участвующий в исследовании, также, как и пациенты, не знали о принадлежности испытуемого к той или иной группе лечения. Код рандомизации хранился в соответствующих условиях и мог быть вскрыт в любой момент в случае экстренной необходимости.

Исключение больных в процессе исследования. Больных исключали из исследования в случае рецидива алкоголизма, в качестве которого рассматривали возобновление массивного ежедневного (запойного) пьянства — 4 дней и более «тяжелого пьянства» подряд (согласно международным стандартам «тяжелое пьянство» — heavy drinking —5 стандартных порций алкоголя в день и более для мужчин и 4 и более — для женщин), а также в случае пропуска 3 визитов и более подряд.

Статистическая обработка. Для составления базы данных с информацией обо всех пациентах и при каждом их визите использован статистический пакет SPSS-21. Статистический анализ данных осуществляли также с помощью статистического пакета SPSS. В целях соблюдения конфиденциальности вся информация о пациентах в базе данных была закодирована, имена и фамилии нигде не упоминались. Различия рассматривали как статистически значимые при р<0,05.

Условно статистический анализ может быть поделен на 3 части: анализ анамнестических данных, анализ показателей, измеренных в динамике, и анализ побочных эффектов.

Нормальность распределения проверяли по Колмагорову—Смирнову, в случае небольшого отклонения нормальности данные рассматривали как симметричные, что позволило использовать описанные далее алгоритмы анализа данных, так как они устойчивы к небольшим отклонениям от нормальности.

Анализ анамнестических данных проводили для оценки наличия или отсутствия статистически значимых различий между группами больных. Были проведены сравнения групп по следующим анамнестическим показателям: полу, возрасту, биографическим данным, показателям социального положения и клиническим характеристикам. Для анализа различий между группами по каждому показателю в зависимости от шкалы его измерения и характера распределения данных были использованы: точный критерий Фишера, непараметрический критерий Манна—Уитни и дисперсионный анализ. Проведенный анализ показал, что по всем измеренным показателям статистически значимые различия между группами отсутствовали.

Для анализа показателей, измеренных в динамике, использовали набор методов. Для анализа психометрических данных применяли многофакторный дисперсионный анализ (в варианте общей линейной модели) с тестом Бонферрони в качестве апостериорного (post-hoc) теста. При проведении дисперсионного анализа в качестве независимых переменных выступали вид терапии (прегабалин или плацебо) и время (неделя) с момента включения в исследование, а в качестве зависимых — показатели психометрических шкал и потребления алкоголя. Для сравнения групп по таким показателям, как причина завершения программы и эффективность по шкале ОКВ, были построены таблицы сопряженности и использован точный критерий Фишера. Для сравнения групп по удержанию в программе лечения и продолжительности ремиссии проведен анализ выживаемости Каплана—Мейера (межгрупповые сравнения по критерию лог-ранк Мантеля—Кокса).

Для анализа побочных эффектов построены таблицы частот по наличию побочных эффектов, их количеству, числу дней с побочными эффектами, числу испытуемых с побочными эффектами, и затем применен точный критерий Фишера для оценки значимости межгрупповых различий.

Этические аспекты исследования. Исследование было одобрено этическим комитетом Национального медицинского исследовательского центра психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева. Информированное согласие было подписано каждым больным до включения в исследование. Больные, получавшие плацебо, тем не менее не оставались без лечения, так как всем без исключения пациентам проводили стандартизированный курс рациональной психотерапии.

Конфиденциальность данных об участвовавших в исследовании больных обеспечивалась защищенными кодами компьютеров и баз данных, а также отсутствием фамилий и имен больных на каких-либо документах, кроме информированного согласия.

На этапе скрининга были обследованы 127 больных, соответствующих критериям МКБ-10 «Синдром зависимости от алкоголя» (F10.2х), давностью не менее 1 года, из них 100 (78,4%) человек соответствовали всем критериям включения, не имели ни одного критерия невключения и дали добровольное согласие на участие в исследовании.

Общая длительность исследования составила 24 нед, из которых 12 нед проводили активную терапию и 12 нед — последующее катамнестическое наблюдение. Этап активной терапии завершили 37% больных из числа включенных в исследование. При последующем наблюдении (24-я неделя) обследовали 71% больных, включенных в исследование.

Схема проведения исследования представлена на рис. 1.

Анамнестические данные (демографические и клинические) обобщены в табл. 2.

Показатели приверженности терапии (комплаенс с приемом препаратов), измеряемые, соответственно, по непринятым капсулам и рибофлавину в моче, в обеих группах были достаточно высокими и колебались в диапазоне 85—100%, причем на большинстве визитов они превышали 90%. Статистически значимых различий между группами по данным показателям не отмечено.

В основной группе больных программу лечения закончили в ремиссии 25 (50%) больных, у 17 (34%) наступил рецидив алкоголизма, 6 (12%) больных выбыли из исследования в связи с нарушением условий участия (пропуск более 3 визитов подряд и пр.), еще 2 (4%) больных отказались от участия в исследовании. В контрольной группе программу лечения закончили в ремиссии 12 (24%) человек, у 35 (70%) наступил рецидив алкоголизма, 2 (4%) больных выбыли из исследования в связи с нарушением условий участия и еще 1 (2%) отказался от участия в исследовании. Различия между группами по распределению больных в вышеописанные категории статистически значимы (p=0,012, точный критерий Фишера).

Результаты анализа выживаемости Каплана—Мейера также продемонстрировали статистически значимо лучшее удержание в программе терапии больных, получавших прегабалин (рис. 2).

Средняя продолжительность ремиссии в основной группе (M±SE) (9,1±0,5 нед) была значимо больше таковой в контрольной (7,1±0,5; p=0,005). Однако время до первого употребления алкоголя («срыв ремиссии») между группами достоверно не различалось: 5,4±0,6 нед в основной группе против 4,1±0,5 нед в контрольной (р=0,09).

Данные по группам в процессе лечения о количестве дней тяжелого пьянства (5 стандартных доз алкоголя и более в день у мужчин, 4 и более у женщин), количестве дней трезвости и потреблении алкоголя в граммах чистого этанола в день, верифицированные методом ретроспективного анализа, а также показатели активности ГГТ, являющейся маркером массивной алкоголизации, приведены на рис. 3—7.

Число дней тяжелого пьянства было больше в группе плацебо на 3—7-й и 9-й неделе (эффект группы: F=7,9; p=0,005). Среднее число дней тяжелого пьянства за весь период исследования в основной группе больных (M±SE) — 3,6±0,7 было значимо меньше, чем в группе сравнения — 6,4±0,8 (р=0,009). Относительно небольшое число дней тяжелого пьянства в группах обусловлено тем, что пациентов с 4 днями и более тяжелого пьянства подряд исключали из исследования в связи с рецидивом заболевания (рис. 3).

Среднее число дней трезвости было больше в группе прегабалина на 3—5, 7-й и 9-й неделе, хотя эффект группы был статистически не значим (но близок к границе статистической значимости: F=3,3; p=0,068) (рис. 4).

Среднее число дней трезвости за весь период исследования в основной группе больных (M±SE) — 55,9±3,6 было значимо больше, чем в группе сравнения, — 40,0±3,3 (р=0,001) (рис. 5).

Уровень потребления алкоголя (среднее количество граммов алкоголя в день в пересчете на одного больного) был более низким в группе прегабалина на 3, 4, 5-й и 7-й неделе (эффект группы: F=10,2; p=0,001). Следует отметить близкий к границе статистической достоверности эффект взаимодействия «группа—время» (F=1,7; p=0,06).

Среднее количество граммов этанола в день в пересчете на одного больного за весь период исследования в основной группе больных (M±SE) — 8,5±1,0 было значимо меньше, чем в группе сравнения — 12,3±1,2 (р=0,015).

При статистическом анализе данных в наркологических исследованиях часто возникает проблема отсутствующих данных, которые носят неслучайный характер. Например, в данном исследовании отсутствующие данные о потреблении этанола обусловлены выбыванием больных из исследования, которое не является случайным событием. Логично предположить, что больные, которые выбыли из исследования (в основном, в связи с рецидивом заболевания), вернулись к исходному уровню потребления алкоголя. В этом случае представляется корректным использовать метод заполнения отсутствующих данных выбывших больных исходными показателями потребления этанола (метод baseline observation carried forward). Результаты такого анализа данных представлены на рис. 6.

При таком анализе методом общей линейной модели с повторными измерениями отмечены выраженные статистически значимые различия между группами с 4-й недели исследования, причем в данном случае статистически достоверным был не только эффект группы, но и эффект взаимодействия «группа — время».

Количество граммов этанола в день за весь период исследования в основной группе больных (M±SE) — 27,6±5,2 было также значимо меньше, чем в группе сравнения — 48,7±7,6 (р=0,032).

Динамика показателей ГГТ (биохимический маркер массивной алкоголизации) в группах прегабалина и плацебо значимо не отличалась — показатели активности энзима достоверно снизились в обеих группах в процессе лечения относительно исходных величин (рис. 7). Следует, однако, отметить тенденцию эффекта группы, немного не достигающую уровня статистической значимости (F=3,1; р=0,079), с более низкими показателями активности ГГТ в группе прегабалина.

Показатели эффективности терапии по шкале ОКВ к концу курса лечения по группам больных представлены в табл. 3.

У большинства больных, участвовавших в исследовании, помимо СЗА был диагностирован также синдром зависимости от табака: 35 человек в группе прегабалина и 43 — в группе плацебо. По данным методики ретроспективного анализа в группе больных, получавших прегабалин, количество выкуриваемых в день сигарет было значимо ниже в течение исследования (рис. 8).

Следует отметить, что статистически значимый эффект группы терапии при отсутствии значимых эффектов времени и взаимодействия «группа—время» может быть обусловлен исходными различиями между группами в количестве выкуриваемых в день сигарет.

Исходно незначительно увеличенные показатели всех психометрических шкал (влечение к алкоголю, тревога и депрессия) постепенно снижались по отношению к исходным значениям и оставались на стабильно низком уровне на протяжении большей части исследования без статистически значимых различий между группами.

Частота нежелательных явлений (НЯ) была статистически незначимо выше в основной группе (20% против 8%; p=0,09), при этом все НЯ были умеренно выражены, проходили самостоятельно и не требовали какой-либо терапии. Наиболее частыми НЯ в группе прегабалина были сонливость (10%), головокружение и тяжесть в голове (8%) и головная боль (2%). Следует особо отметить, что при катамнестическом наблюдении продолжительностью 12 нед после окончания исследования ни у кого из больных не было отмечено злоупотребления прегабалином или развития зависимости от него. На визите последующего наблюдения (24-я неделя) был обследован 71 пациент (38 человек из группы прегабалина и 33 человека из группы плацебо), заключение о наличии злоупотребления прегабалином или развитии зависимости от прегабалина делалось на основании полуструктурированной клинической беседы.

Активность АЛТ и АСТ значимо снизилась у больных в ходе терапии без достоверных различий между группами (табл. 4).

Число лекарственных средств, официально зарегистрированных в настоящее время в большинстве стран Европы и в США для лечения СЗА, сравнительно невелико и включает всего четыре препарата: дисульфирам, акампросат, налтрексон и налмефен (последний зарегистрирован только в Европе) [7—9]. В строгих научных исследованиях была выявлена определенная эффективность еще нескольких препаратов, таких как топирамат, ондансетрон, баклофен и некоторые другие, но существующая на данный момент доказательная база недостаточна для их регистрации по данным показаниям [9, 32]. Однако, как следует из приведенных выше обзоров, все вышеупомянутые лекарства имеют довольно умеренную эффективность и весьма значительное число нон-респондеров — больных, у которых препараты оказываются не эффективными. Исследования, направленные на повышение эффективности фармакотерапии алкоголизма, в настоящее время развиваются в двух основных направлениях: 1) определение различных генетических и фенотипических маркеров, позволяющих индивидуализировать и персонифицировать проводимое лечение уже существующими препаратами [33, 34]; 2) разработка новых, более эффективных средств фармакотерапии алкоголизма [35]. Одним из перспективных подходов в рамках последнего направления является изучение эффективности и безопасности применения для лечения СЗА средств, воздействующих на глутаматергическую нейротрансмиссию [10, 11, 36, 37]. Так, в частности, сравнительно недавно была продемонстрирована высокая эффективность антиконвульсанта габапентина, уменьшающего высвобождение глутамата из нейронов, в отношении стабилизации СЗА [15], однако в более позднем исследовании этого препарата были получены отрицательные результаты [38]. Прегабалин, имея сходные с габапентином механизмы действия, основным из которых является связывание с кальциевыми каналами нейрональной мембраны, обусловливающее торможение высвобождения глутамата из гипервозбужденных глутаматергических нейронов [16], обладает более выраженным анксиолитическим действием, в силу чего официально зарегистрирован в Европе как средство лечения генерализованного тревожного расстройства. В отдельных небольших пилотных исследованиях были получены определенные обнадеживающие результаты в отношении применения прегабалина для лечения алкоголизма [39, 40—42]. Все это сделало целесообразным проведение строго научного (доказательного) исследования эффективности и безопасности применения прегабалина в отношении стабилизации ремиссии СЗА, результаты которого представлены в настоящей статье.

Полученные нами результаты удержания больных в программе терапии и в ремиссии (данные выбывания из исследования и анализ выживаемости Каплана—Мейера) убедительно свидетельствуют о том, что прегабалин увеличивал продолжительность ремиссии по сравнению с плацебо: средняя продолжительность ремиссии в группе прегабалина была значимо больше, и, кроме того, в группе прегабалина программу терапии завершили в ремиссии в 2 раза большее число больных (50% против 24%). Данный результат, помимо того что является первичным показателем эффективности в проведенном нами исследовании, представляет из себя, очевидно, наиболее важный вывод для практического врача психиатра-нарколога. Анализ показателей потребления этанола (количества граммов этанола в день, числа дней тяжелого пьянства и дней трезвости) также продемонстрировал определенное преимущество прегабалина относительно плацебо. Средние значения всех этих показателей за период исследования были значимо лучше в группе прегабалина. Однако при дисперсионном анализе методом общей линейной модели эффект группы терапии был статистически значим только в отношении показателей числа дней тяжелого пьянства и количества граммов этанола в день, но не числа дней трезвости, а эффект взаимодействия факторов «группа терапии—время» — только в отношении показателя количества граммов этанола в день при условии замещения данных выбывших из исследования больных их же показателями до начала лечения. Таким образом, можно полагать, что прегабалин является в большей мере препаратом для поддержания трезвости, чем средством снижения потребления этанола больными алкоголизмом. Положительная клиническая динамика клинических показателей подтверждается снижением активности ГГТ в обеих группах среди больных, удерживавшихся в терапии. Хотя показатели динамики ГГТ в группах терапии по данными дисперсионного анализа достоверно не различались, следует отметить, что различия между группами были близки к уровню статистической значимости (р=0,08). Отсутствие значимых различий между группами в динамике активности данного энзима может быть обусловлено значительной межиндивидуальной вариабельностью его активности. Следует отметить убедительное превосходство прегабалина над плацебо по данным показателей эффективности шкалы ОКВ, интегрально оценивающей эффективность лечения. Интересным и несколько неожиданным результатом оказалось умеренное, но тем не менее статистически значимое по сравнению с плацебо снижение количества выкуриваемых в день сигарет в группе прегабалина. Данный результат открывает новые перспективы исследования применения прегабалина для лечения зависимости от никотина и хорошо соотносится с результатами исследования группы B. Mason [43], показавшей эффективность применения фармакологически близкого к прегабалину габапентина для лечения зависимости от каннабиноидов.

Хотя число НЯ в группе прегабалина было больше, чем в группе плацебо, различия между группами не достигали уровня статистической достоверности. Число Н.Я. было сравнительно невелико, все они проходили самостоятельно и не требовали терапии. Ни один из больных не выбыл из исследования из-за Н.Я. Поскольку в последнее время появляются публикации о злоупотреблении прегабалином, преимущественно среди больных с синдромом зависимости от опиоидов [44—47], следует особо отметить, что в нашем исследовании в рамках 24-недельного катамнестического наблюдения ни у кого из больных не было отмечено явлений злоупотребления или зависимости от прегабалина. Очевидно, риск развития злоупотребления и зависимости от прегабалина связан, в основном, с применением этого препарата у больных, зависимых от опиоидов. Данные динамики АЛТ и АСТ, полученные в настоящем исследовании, показали, что прегабалин не оказывал какого-либо гепатотоксического действия, что важно для терапии больных с СЗА, печень которых регулярно подвергается токсическому влиянию последнего.

Таким образом, результаты настоящего исследования свидетельствуют о том, что прегабалин в дозе 150 мг/сут является эффективным методом терапии СЗА с хорошей переносимостью.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Крупицкий Е.М. — https://orcid.org/0000-0002-0529-4525; e-mail: kruenator@gmail.com

Рыбакова К.В. — https://orcid.org/0000-0003-1797-1121; e-mail: ksenia@med122.com

Скурат Е.П. — https://orcid.org/0000-0002-3913-8520; e-mail: scuratevgenia@gmail.com

Семенова Н.В — https://orcid.org/0000-0002-2798-8800; e-mail: org@bekhterev.ru

Незнанов Н.Г. — https://orcid.org/0000-0001-5618-4206; e-mail: neznanov.spbgmu@gmail.com

Автор, ответственный за переписку: Крупицкий Евгений Михайлович — e-mail: kruenator@gmail.com