Согласно дефиниции Международной противоэпилептической лиги, миоклонические приступы (МП) определяются как внезапные, короткие (<100 мс) непроизвольные одиночные или множественные сокращения мышц или групп мышц с вариабельной локализацией (аксиальная, проксимальная, дистальная мускулатура, мышцы туловища) [1]. При этом МП сопровождаются короткими диффузными разрядами комплексов полипик-волна на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) [2].

Данный тип приступов может входить в структуру многих форм эпилепсий и эпилептических синдромов, нередко диаметрально противоположных по прогнозу в отношении течения заболевания, неврологическим и когнитивным нарушениям, «набору» эпилептических приступов и ответу на противоэпилептические препараты (ПЭП) [3].

Хорошо известно, что МП встречаются при генетических генерализованных формах эпилепсии (ГГЭ), в частности в рамках юношеской миоклонической эпилепсии (ЮМЭ), доброкачественной миоклонической эпилепсии младенчества и др. [4, 5]. Указанные синдромы возникают у пациентов с отсутствием неврологической симптоматики, нормальным интеллектом [6]. Появление приступов не приводит к нарушениям в когнитивной сфере. В большинстве случаев достигается ремиссия при назначении ПЭП [7, 8].

МП нередко отмечаются как один из типов приступов у пациентов с эпилептическими энцефалопатиями (ЭЭ) младенческого и раннего детского возраста. При этом с течением заболевания наблюдается задержка или регресс психоречевого развития. По данным литературы, эти синдромы имеют неблагоприятный прогноз в отношении купирования приступов и восстановления когнитивных функций.

Также описана возможность существования данного типа приступов при структурной фокальной эпилепсии (СФЭ) в рамках феномена вторичной билатеральной синхронизации (ВБС) на ЭЭГ [9]. При этом из локального эпилептогенного очага разряды распространяются как регионально в пределах полушария, так и мгновенно диффузно и генерализованно, захватывая оба полушария головного мозга [10]. В клинической картине сочетаются фокальные и генерализованные (псевдогенерализованные) эпилептические приступы [11]. Исследования, посвященные изучению эффективности ПЭП данной формы эпилепсии, показывают большой процент резистентности в отношении приступов, а также негативное влияние эпилептиформной активности на когнитивные функции [12]. При отсутствии эффекта от применения ПЭП рекомендуется хирургическое лечение пациентов данной группы.

В последнее время появились публикации, показывающие, что МП может наблюдаться при генетических фокальных эпилепсиях при синдроме, представленном проф. К.Ю. Мухиным, — идиопатической фокальной эпилепсии (ИФЭ) с псевдогенерализованными приступами [13]. Автор отмечает хороший прогноз в отношении приступов, включая МП, на фоне ПЭП с возможностью полного выздоровления с возрастом.

Результаты назначения ПЭП у пациентов с МП показаны в многочисленных публикациях, и в основном представлены в рамках отдельных нозологий. Однако публикации, посвященные сравнительной эффективности ПЭП при разных эпилептических синдромах, ассоциированных с МП, носят единичный характер.

Широкий спектр форм эпилепсии с разным прогнозом, при которых регистрируются МП, диктует необходимость детального изучения возможностей терапии пациентов данной группы.

Цель исследования — оценить эффективность противоэпилептической терапии эпилептических синдромов, ассоциированных с МП.

Материал и методы

Обследованы 103 пациента с эпилепсией (52 (50,5%) мужского и 51 (49,5%) женского полов), у которых в ходе наблюдения были выявлены МП. Возраст пациентов при первичном приеме колебался от 2 до 18 лет.

ГГЭ диагностирована у 60 (58,2%) пациентов. Группа ГГЭ представлена 3 синдромами: ЮМЭ — 52 пациента, эпилепсия с миоклонически-атоническими приступами (синдром Дозе) — 6, доброкачественная миоклоническая эпилепсия младенчества — 2.

ИФЭ с псевдогенерализованными приступами выявлена у 6 (5,8%) пациентов, среди них 2 с доброкачественной фотосенситивной затылочной эпилепсией.

СФЭ ВБС установлена у 16 (15,5%) пациентов. Диагноз вероятной СФЭ ВБС (ВСФЭ ВБС) имели 4 (3,9%) пациента.

ЭЭ, ассоциированные с МП, отмечены у 17 (16,5%) пациентов. Группа ЭЭ представлена 6 синдромами: прогрессирующие миоклонические эпилепсии — 5 пациентов, синдром Леннокса—Гасто — 5, тяжелая миоклоническая эпилепсия младенчества (синдром Драве) — 4, синдром электрического статуса медленного сна (ESES-синдром) — 1, синдром Айкарди — 1, MISF-синдром — 1.

У пациентов проводили сбор анамнеза, оценку неврологического статуса и рутинное ЭЭГ-исследование. Также во всех случаях осуществляли продолженный видео-ЭЭГ мониторинг с включением сна (аппарат электроэнцефалограф-анализатор ЭЭГА-21/26 Энцефалан-131-03, модификация 11, Медиком МТД; видео-ЭЭГ мониторинг Нейроскоп 6.1.508, «Биола»). Всем больным была проведена магнитно-резонансная томография — МРТ (Sigma Infinity GE) с напряжением магнитного поля 1,5 Тесла.

Эффективность ПЭП оценивали как полную ремиссию при отсутствии приступов, как неполную ремиссию при снижении количества приступов на 50% и более, без эффекта при сохранении приступов.

Все пациенты, включенные в исследование, подписали информированное согласие.

Результаты

На фоне ПЭП медикаментозная ремиссия достигнута у 69 (67%) пациентов. Снижение частоты приступов на 50% и более отмечено у 24 (23,3%) больных. Отсутствие эффекта на проводимую терапию наблюдали лишь у 10 (9,7%) пациентов.

Исследование показало, что эффективность ПЭП в отношении эпилепсии, ассоциированной с МП, значительно различалась в зависимости от конкретных формы эпилепсии и группы эпилептических синдромов (табл. 1). Характеристика пациентов с ГГЭ, ассоциированных с МП, представлена в табл. 2. Основные ПЭП в монотерапии и различных комбинациях политерапии при различных эпилептических синдромах, ассоциированных с МП, перечислены в табл. 3.

Примечание. ГСП — генерализованные судорожные приступы; синдром Дозе: 2 пациента получали 1 ПЭП, 2 пациента — 2, 2 пациента — 3.

В группе ГГЭ полная ремиссия была достигнута в 93,3% случаев. В остальных 6,6% случаях было уменьшение частоты приступов в 2 раза и более (ремиссия 50%).

У 2 пациентов с доброкачественной миоклонической эпилепсией младенчества наблюдали 100% ремиссию. Приступы у обоих дебютировали в один год. У одного из них приступы были 2 раза и купировались самостоятельно. Второй пациент принимал вальпроевую кислоту с полной ремиссией в течение 1 мес.

У всех 6 пациентов с миоклонически-астатической эпилепсией в 100% случаев ремиссия наступила после адекватного назначения ПЭП. Приступы дебютировали в возрасте от 3 до 6 лет (в среднем 4,3±1,03 года). Из них 2 пациента были на монотерапии вальпроевой кислотой; 2 — принимали по 2 ПЭП (вальпроевая кислота и клобазам; топирамат и этосуксимид); 2 — по 3 ПЭП (вальпроевая кислота, этосуксимид, ламотриджин). У всех 6 пациентов в течение года наступила 100% ремиссия приступов, но интеллектуальное развитие оставалось сниженным.

Из 52 пациентов с ЮМЭ полная ремиссия отмечена у 48 (92,3%). На монотерапии находились 37 пациентов, 3 из них принимали леветирацетам, 1 — топирамат, 33 — вальпроевую кислоту. Получали 2 ПЭП 10 пациентов, из них 3 комбинацию вальпроевой кислоты с топираматом, 2 комбинацию вальпроевой кислоты с леветирацетамом, остальные — комбинации фенобарбитал и леветирацетам, фенобарбитал и вальпроевая кислота, ламотриджин и клоназепам, вальпроевая кислота и ламотриджин. У 1 пациента ремиссия достигнута при применении 3 ПЭП: вальпроевой кислоты, ламотриджина, клоназепама.

У 4 (7,7%) пациентов с ЮМЭ частота приступов снизилась на 50%, из них 2 находились на монотерапии (вальпроевая кислота, топирамат), 2 принимали по 2 ПЭП (фенобарбитал и вальпроевая кислота; вальпроевая кислота и леветирацетам).

В группе пациентов с ИФЭ с псевдогенерализованными приступами аналогично группе с ЮМЭ течение эпилепсии было в большинстве случаев благоприятным (табл. 4). Полная ремиссия приступов достигнута у 4 (66,7%) пациентов. У оставшихся 2 (33,3%) пациентов частота приступов снизилась на 50% и более. Пациентов, у которых отсутствовал эффект от приема ПЭП, не было.

Примечание. ВГСП — вторично-генерализованные судорожные приступы.

У всех пациентов с ВСФЭ ВБС спектр приступов был разнообразен. Все пациенты принимали политерапию — по 3 ПЭП. Ремиссия была достигнута у 1 пациента при приеме комбинации вальпроевой кислоты, клобазама и этосуксимида. У других пациентов с ВСФЭ ВБС, несмотря на разнообразное сочетание ПЭП, ремиссии не было (табл. 5).

Из 6 пациентов с СФЭ, достигших ремиссии (см. табл. 3), 1 получал монотерапию (вальпроевая кислота), 4 принимали 2 ПЭП, 1 — 3 ПЭП, 2 перенесли хирургическое лечение.

Все 9 пациентов с СФЭ, у которых наблюдали 50% ремиссию, находились на политерапии (см. табл. 4). У 1 пациента при применении политерапии ремиссии достичь не удалось.

Таким образом, в группе пациентов СФЭ/ВСФЭ ВБС течение приступов было менее благоприятным, чем в двух предыдущих группах (см. табл. 5). Полной ремиссии приступов достигли 7 (35%) пациентов. Частота приступов снизилась на 50% и более у 9 (45%) пациентов. Без ремиссии были 4 (20%) пациента.

Примечание. Все пациенты с ВСФЭ ВБС с трансформацией в билатеральные тонико-клонические приступы получали 3 ПЭП, 2 пациента со структурной лобной эпилепсией — 3 ПЭП, 5 пациентов с СФЭ — 3 ПЭП, 3 пациента с СФЭ — хирургическое лечение.

Группа ЭЭ в исследовании представлена 6 синдромами. Течение эпилепсии в данной группе было наиболее резистентным к ПЭП (табл. 6). Полной ремиссии приступов при применении политерапии достигли 2 (11,8%) пациента: один ребенок с синдромом Леннокса—Гасто (глюкортикостероиды, вальпроевая кислота и клобазам) и второй — с электрическим статусом медленного сна (вальпроевая кислота и этосуксимид).

Примечание. У 1 пациента с прогрессирующей миоклонической эпилепсией проведена каллозотомия.

Частота приступов снизилась на 50% и более у 9 (52,9%) пациентов, среди них 4 с болезнью Унферрихта—Лундборга, 3 с синдромом Драве и 2 с синдромом Леннокса—Гасто. Из них 5 пациентов принимали 2 ПЭП, 3 — 3 ПЭП и 1 — 5 ПЭП.

Без ремиссии были 6 (35,3%) пациентов, 5 из них принимали 2 ПЭП, 1 — 3 ПЭП, 1 пациенту с прогрессирующей миоклонической эпилепсией, болезнью Лафора проведена каллозотомия.

Отдельно сравнительно проанализировали зависимость эффективности ПЭП от возраста дебюта эпилепсии, ассоциированной с МП (табл. 7). В возрастной группе от 1 года до 3 лет наблюдали наибольший процент фармакорезистентных случаев эпилепсии, ассоциированной с МП, — 43,75. Это были пациенты с синдромом Леннокса—Гасто и СФЭ/ВСФЭ ВБС. У детей 1-го года жизни также наблюдали высокий процент резистентности к ПЭП — 31,25. Это были пациенты с ЭЭ (синдром Драве, MISF, синдром Леннокса—Гасто, синдром Айкарди) и СФЭ/ВСФЭ с феноменом вторичной билатеральной синхронизации. С дебютом в старших возрастных группах после 4 лет ремиссия достигалась более часто, в среднем в 79,62% случаев. Но встречались редкие случаи резистентности, в основном за счет прогрессирующей миоклонус-эпилепсии (болезнь Лафора) с дебютом приступов в 12 лет и СФЭ ВБС с диффузной корковой атрофией в теменно-затылочных отделах с дебютом приступов в 17 лет.

Результаты исследования показывают, что у пациентов с МП (вне зависимости от конкретной формы эпилепсии) возраст дебюта приступов играет важное значение для предварительного прогноза течения эпилепсии и ожидания эффективности ПЭП. Если первый эпилептический приступ при эпилепсии, ассоциированной с МП, дебютировал до 5 лет, то ремиссию наблюдали реже. И чем младше был пациент на момент дебюта, тем реже достигалась полная ремиссия заболевания. И, наоборот, если эпилепсия, ассоциированная с МП, дебютировала после 5 лет и в более старшем возрасте, то полную ремиссию приступов наблюдали чаще (см. рисунок).

Обсуждение

Результаты исследования показали, что у пациентов с эпилептическими синдромами, ассоциированными с МП, на фоне приема ПЭП широкого спектра действия медикаментозная ремиссия была достигнута в 67% случаев, снижение частоты приступов на 50% и более — в 23,3%, отсутствие эффекта — в 9,7%. Но следует отметить, что эффективность ПЭП значительно отличалась в разных группах эпилептических синдромов. Высокая эффективность ПЭП в общей группе пациентов в данном исследовании в основном обусловлена превалированием больных с ЮМЭ, при которой наблюдали наибольший процент достижения ремиссии.

На основании результатов исследования выявлены факторы риска развития резистентности эпилептических приступов к ПЭП у пациентов с эпилептическими синдромами, ассоциированными с МП: среди них ранний возраст дебюта МП, наличие структурных изменений при нейровизуализации, сопутствующая задержка моторного, речевого и психического развития. К одним из наиболее значимых факторов риска резистентности можно отнести наличие в клинической картине наряду с МП определенных типов приступов, таких как эпилептические спазмы, тонические приступы, атипичные абсансы, негативный миоклонус, атонические приступы. Присоединение фокальных и тонических приступов является признаком перехода эпилепсии в резистентное течение и вероятности развития ЭЭ. Неблагоприятным течением эпилепсии, ассоциированной с МП, является наличие следующих синдромов: ЭЭ, СФЭ/ВСФЭ ВБС, прогрессирующих миоклонических эпилепсий. Из ЭЭГ-прогностических признаков выделяем замедление основной биоэлектрической активности головного мозга на ЭЭГ.

Наше исследование показало, что о хорошем прогнозе в отношении достижения ремиссии может говорить наличие следующих симптомов: позднего дебюта приступов, отсутствия очаговой неврологической симптоматики, сохранного интеллекта, наличия в клинической картине, помимо МП, таких типов приступов, как генерализованные тонико-клонические приступы, типичные абсансы, формирования основной активности по возрасту на ЭЭГ, отсутствия изменений при нейровизуализации.

Большой круг эпилептических синдромов, ассоциированных с МП, с разным прогнозом в отношении приступов и когнитивных функций диктует необходимость применения всего спектра диагностического обследования пациентов с целью уточнения диагноза, который, по нашему мнению, должен включать, помимо сбора анамнеза и изучения неврологического статуса, проведение продолженного видео-ЭЭГ мониторинга с включением сна, методов нейровизуализации (с расширением показаний для проведения МРТ головного мозга по эпилептологической программе сканирования), медико-генетическое обследование.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.