Тики и синдром Туретта (СТ) представляют актуальную проблему психоневрологии. Распространенность транзиторных тиков среди детей Московского региона составляет 6%, хронических форм заболевания — 1%, а СТ встречается с частотой 1 случай на 1000 детского населения [1]. В Южной Корее заболеваемость хронических тикозных расстройств (ХТР) у населения в возрасте 2—19 лет составила 2,6 на 1000 в год, между 2009 и 2016 г. наблюдалось некоторое увеличение заболеваемости ХТР — с 1,9 до 2,9 на 1000 населения в год [2]. В Норвегии, по данным исследований 2008—2016 гг., распространенность СТ по стране варьировала от 0,15 до 1,23%, а в среднем к 12 годам диагноз СТ устанавливался у 0,43% детей, мальчики в 4 раза преобладают над девочками [3]. Вероятно, врачами используются неодинаковые критерии СТ, в результате хронические моторные и вокальные тики интерпретируются как СТ. ХТР остаются у 50% взрослых [4], а М. Bloch и соавт. [5], указывают, что 25% тиков сохраняется у взрослой популяции. У взрослых СТ встречается в 5—10 раз реже, чем у детей, по разным оценкам, от 50 до 659 случаев на 1 000 000 взрослого населения [6]. Таким образом, именно в детском возрасте наблюдается максимальная обращаемость к врачам больных тиками и СТ, и для таких пациентов отрабатываются индивидуальные подходы к медикаментозной, поведенческой терапии, алгоритмы наблюдения.

В основе заболевания лежит тикозный гиперкинез — быстрые стереотипные движения, напоминают произвольные, затрагивают мышцы лица, тела и конечностей, меняются по выраженности в течение дня, провоцируются волнением, умственной и физической нагрузкой, исчезают во сне. Основными коморбидными синдромами тиков и СТ являются синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), обсессивно-компульсивное расстройство (ОКС), тревожность, перепады настроения, нарушения сна. По мнению D. Martino и соавт. [7], изолированные тики встречаются в 10—15% случаев. В Международной классификации болезней 11-го пересмотра (МКБ-11), которая заменит МКБ-10 с 2022 г., тики и СТ поместили в раздел заболеваний нервной системы, что соответствует действительности, так как обращаются к детскому неврологу в первую очередь родители c детьми, больными тиками [8].

Этиология и патогенез

Значительную роль отводят нарушению обмена дофамина (ДА), а именно избыточному выбросу ДА в синапсах полосатого тела, что в свою очередь нарушает нейромедиаторный баланс в системе кора — стриатум — таламус — кора. На примере взрослых больных с СТ при помощи позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) не установлено признаков достоверного повышения ДА в ДА2-ДА3-рецепторах, а проведенный анализ изменений дофаминергической активности в области хвостатого ядра с учетом возраста больных не показал достоверных отличий от контрольной группы [9]. Генетические исследования ассоциации СТ с мутациями генов ДА-рецепторов (DRA2, DRA4), генов нейротрансмиттера ДА показали неоднозначные результаты. Так, например, в группе из 674 больных СТ обнаружены положительные связи с мутациями генов, а в других исследованиях у 343 больных СТ данные не подтвердились. С клинических позиций такие результаты позволяют объяснить отсутствие эффекта от нейролептиков у 40—60% больных СТ, вероятно, при мутациях генов ДА2-рецепторов нейролептики не оказывают блокирующего действия на избыточную ДА-активность. Мутацию гена DAT1 — переносчика ДА — наблюдали у 574 больных СТ против 266 больных СТ, у которых эти данные не подтвердились [10]. Согласно модели СТ, предложенной V. Tiago и соавт. [11], взаимодействия ДА1- и ДА2-рецепторов, реализующих прямое и косвенное воздействие сигналов из «материнской нейросети» в произвольные движения, выбросы ДА носят фазический и тонический характер, выбросы могут иметь паузы, отсюда и концентрация медиатора не может быть постоянно повышена, что позволяет объяснить разноречивые данные исследования обмена ДА в базальных ганглиях при помощи ПЭТ. Не исключается роль в патогенезе СТ субталамического ядра, которое может тормозить импульсацию из орбито-фронатальной коры, дополнительной моторной коры на базальные ганглии, миндалины и прилежащие ядра. Остается неясным ключевой механизм выбора доминирующего стимула при постоянном взаимодействии сенсорных и моторных сигналов [12]. Вероятно, на уровне стриарной системы происходит ошибка счета информации, что ведет к непроизвольному движению, воспринимаемому в КСТКП как произвольное. В связи с этим предполагается возможность глубокой стимуляции мозга селективно воздействовать на подкорковые структуры и менять патологическую программу выбора доминирующего стимула. Дофаминергическая КСТКП находится в постоянном взаимодействии с тормозной функцией гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и серотонина. Роль серотонина в развитии тиков и СТ стала обсуждаться после того, как были обнаружены мутации генов рецепторов 5-HTTLPR, HTR2C и полиморфизмы гена транспортера медиатора SLC6A4 [13—15]. В наших исследованиях [16], посвященных нейромедиаторному обмену ДА, норадреналина и серотонина у больных СТ детского возраста, была показана связь серотонина с вокальными тиками, а ДА — с моторными, что позволяет проводить дифференцированную терапию в зависимости от выраженности вокальных и двигательных симптомов. Рассматривается патогенетическая роль мутации аденозин 2A — рецептора, играющего важную роль в регуляции глутамата и высвобождении ДА, который в свою очередь активизирует Д2-рецепторы [17]. Регулятором активности дофаминергических структур является гистамин, синтезируемый в туберомаммиллярном ядре. Восходящие проекции гистамина (сотни тысяч) направляются в нейрогипофиз, ДА-содержащие области вентральной покрышки среднего мозга и черной субстанции, базальную область переднего мозга (крупноклеточные ядра безымянной субстанции, содержащие ацетилхолин и ГАМК, стриатум, неокортекс, гиппокамп, миндалину и таламические ядра средней линии). Выведена порода мышей с тикоподобным поведением с мутацией гистидингидроксилазы, которая в норме обеспечивает синтез гистамина из гистидина. Авторы постулируют гистаминовую гипотезу патогенеза СТ, что не исключает разработку вариантов лечения на данной модели животных [18]. Особый интерес вызывает рецептор гистамина-3 (H3R) из-за клинических эффектов для лечения психоневрологических расстройств (нарушения сна, СТ, паркинсонизм, СДВГ, ОКС) и высокой экспрессии в головном мозге. Гистамин модулирует через гистаминовые рецепторы H3R высвобождение нейротрансмиттеров в области полосатого тела мозга. H3R классически описываются как связанные с G-белком рецепторы, хотя имеются данные, свидетельствующие о том, что H3R образует гетеромеры с ДА-рецепторами 1-го и 2-го типов в средних шиповидных нейронах, что изменяет сигнализацию в таламокортикальной петле. Впервые представлена подробная в зависимости от времени сигнализация в двух типах рецепторов ДА1 и ДА2 шиповидных нейронов среднего размера после активации H3R [19]. Гипотеза нарушений норадренергетических рецепторных систем при СТ проверялась в исследованиях [20, 21] на примере популяции 180 больных СТ и группы контроля из 83 человек, достоверных различий полиморфизмов генов рецепторов норадреналина ADRA2A и ADRA2C выявлено не было, что является предпосылкой дальнейшего изучения норэпинефриновых комплексов в патогенезе заболевания. Дисфункция тормозной системы мозга рассматривается как одна из приоритетных гипотез патогенеза тиков и СТ. Рецепторы ГАМК составляют до 40% от всех нейромедиаторных рецепторов центральной нервной системы (ЦНС), включая тормозные интернейроны коры, полосатого тела, мозжечка и спинного мозга. Предпринято исследование для поиска доказательств концепции тормозной дисфункции, в результате получены данные о связи мутаций рецепторов ГАМК1, ГАМК4, ацетилхолинового рецептора (ACh) с тяжестью клинических проявлений СТ. Было предсказано, что несколько генов, связанных с рецепторами ГАМК4 и ГАМК1 и никотиновым рецептором ACh CHRNA4, у больных СТ сплайсируются аномально по сравнению с контрольной группой [22]. Влияние цитокинов изучалось на мышах с определением экспрессии генов пути BDNF/NF-kB (мозговой нейротрофический фактор/нуклеарный фактор транскрипции); при снижении экспрессии BDNF в клетках микроглии полосатого тела снижались ДА и количество ДА2-рецепторов. Данные результаты позволили авторам предположить влияние цитокинов на ДА-активность в базальных ганглиях [23]. ДАергическая нейротрансмиссия тесно связана с эндогенной опиоидной системой. Так, на примере 170 пациентов при секвенировании экзома обнаружены редкие, возможно, патологические варианты 3041 генов, 54 из которых были преимущественно экспрессированы в базальных ганглиях. Сравнение вариантов частот выбранных генов-кандидатов показало избыток потенциально разрушающих вариантов в гене OPRK1, кодирующем опиоидный каппа-рецептор у пациентов с СТ [24]. Среди генов-кандидатов в развитии СТ рассматривается ген SLITRK1 на хромосоме 13q31.1, кодирующий SLITRK1-трансмембранный белок, который регулирует рост нейритов, экспрессируется в эмбриональном и постнатальном мозге, включая кору больших полушарий, таламус и базальные ганглии, которые связаны с нейроанатомическими областями, наиболее часто вовлеченными в СТ [25]. Представляется важным обсудить мутации de novo при спорадических случаях тиков и СТ. Так, в работе [26] рассмотрен вариант мутаций полиморфизмов RPTOR, который кодирует часть клеточного роста регулирования сигнального пути и отвечает за питание клетки. RPTOR является эволюционно консервативным белком с несколькими ролями в MTOR-пути. RPTOR также играет важную роль в поддержании размера клеток и MTOR-экспрессии белка. Возможно, полиморфизмы RPTOR приводят к формированию нейронов с аномальной гипервозбудимостью на уровне соматосенсорной коры и полосатого тела. Обнаружена мутация гена ASH1L, отвечающая за экспрессию лизин-специфическую метилтрансферазы 2H, которая влияет на развитие мозга и повышает риск развития аутических расстройств, дефекты школьного обучения, социальной адаптации и СТ. Некоторые мутации гена ASH1L, связанные с заболеваниями аутистического спектра, изменяют один строительный блок (аминокислоту) в ферменте лизин-специфической метилтрансферазы 2H, другие удаляют генетический материал в последовательности гена ASH1L или приводят к аномально короткому ферменту. В результате этих мутаций фермент становится нефункциональным, а его отсутствие нарушает метилирование гистонов. Изменения в экспрессии генов, регулируемых лизин-специфической метилтрансферазой 2H, влияют на развитие мозга и повышают риск развития аутических расстройств. Обследованы 524 больных СТ, у которых обнаружены точковые мутации гена ASH1L, затем была создана трансгенная линия мышей, получена модель тикоподобного поведения, на которое лечебное действие оказал галоперидол [27]. Мутация гена ASH1L приводила к снижению активности фермента в дорсальной области полосатого тела и повышению высвобождения ДА [27]. Вероятно, на этапах онтогенеза формирования стриарной системы возникают нарушения роста и размеров нейронов, что приводит к аномальному строению таламо-стриарно-кортикальной петли в целом.

Нейробиологические и нейрофизиологические аспекты тиков и СТ

Функциональная активность соматосенсорной коры вызывает повышенный интерес неврологов, так как ее изучение открывает возможность психотерапевтического и волевого контроля над тиками. Исследование связей соматосенсорной коры и базальных ганглиев при помощи функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) привело к уникальным результатам: оказалось, что метаболическая активация левой соматосенсорной коры, задней области теменной коры, путамена и амигдалы достоверно выше и длительней у больных во время тиков, чем в контрольной группе лиц, которые воспроизводили аналогичные тикам произвольные движения [28]. Нейроанатомия патогенеза тиков соответствует гипотезам стрессовой провокации через лимбическую систему с гипер-ДА-активизацией сенсомоторной коры. Исследования при помощи фМРТ подтверждают участие в патофизиологии тиков дополнительной зоны сенсомоторной коры в тесной взаимосвязи с инсулярной областью при стрессовой ситуации (проба просмотра угрюмых лиц) с активизацией таламуса и путамен. Изучение связей базальных ганглиев и коры продемонстрировало стойкую и функциональную дезорганизацию нейрональных сетей у больных СТ [29]. По данным исследований с использованием фМРТ стало возможным уточнить нарушение связей в базальных ганглиях, таламусе и мозжечке у больных СТ. Наиболее заметные изменения обнаружены в базальных ганглиях (моторный контроль), островковой коре (жажда, обработка эмоций), прилежащем ядре (тики, вызыванные эмоциональным дистрессом) и мозжечке (координация, точность, обучение). Полученные результаты отражают очень сложный процесс, ведущий к образованию тика: базальные ганглии — инсула — прилежащее ядро — мозжечок [30]. Дополнила данные по фМРТ следующая работа с выводами о том, что CТ характеризуется повышенной функциональной интеграцией нескольких базальных ганглиев-таламокортикальных цепей, что свидетельствует о преобладании возбуждающей нейротрансмиссии и недостаточном созревании мозга при снижении кортикально-церебеллярных связей. Сопоставление клинической синдромологии тиков и феноменов «предчувствия» гиперкинеза со стороны больного показало тесную связь инсулярной и соматосенсорной коры. У пациентов с ХТР с двигательной импульсивностью определены высокие функциональные связи лобно-височно-базальных ганглиев — мозжечкового пути, которые тормозились при назначении атипичных антипсихотических препаратов [31, 32]. У больных СТ с ОКС расширена топография функциональных связей структур мозга. В недавней работе показана заинтересованность не только области инсулярной и сенсомоторной коры, но и супрамаргинальной, нижней лобной извилин, прекунеуса. Надо отметить, что выраженность ОКС соответствовала активации именно этих областей головного мозга [33, 34]. Тяжесть гиперкинеза в большей мере коррелировала с активностью в передних отделах поясной извилины [35]. Использование МРТ-спектроскопии с оценкой спектра ГАМК в соматосенсорной коре показало повышенное скопление этого медиатора, что было расценено как компенсаторная реакция тормозного характера в ответ на ДА-гиперактивацию [36]. Исследования с применением вызванных соматосенсорных потенциалов у больных СТ позволили установить связь гиперамплитудных сигналов в сенсомоторной коре с тяжестью тикозных гиперкинезов, такая находка рассматривается авторами как нейрофизиологический маркер тяжести течения и прогноза заболевания [37]. Таким образом, полученные данные отражают сложный процесс формирования гиперкинезов и психоэмоциональных реакций у больных СТ, при котором можно выделить основную (моторную) петлю: сенсомоторная кора — стриатум — таламус — сенсомоторная кора, дополнительную (эмоционально-стрессорную) петлю: сенсомоторная кора — поясная извилина — инсула — прилежащее ядро — мозжечок — сенсомоторная кора. При комбинации ОКС и СТ вовлекаются супрамаргинальная извилина и прекунеус теменной доли, нижняя лобная извилина.

Клинические симптомы, течение и исходы

Тики дебютируют у детей в возрасте от 3 до 7 лет, экспрессия симптомов наблюдается с 8 до 12 лет с максимальным обострением симптомов в 10—11 лет, именно в этот возрастной период происходит трансформация тиков в СТ.

СТ характеризуется ежедневными множественными моторными тиками с одним вокальным симптомом и более в течение 12 мес, не связан с приемом препаратов и заболеваниями ЦНС, проявляется до 18 лет, обусловлен нарушением развития ЦНС, по версии DSM-V [38]. На наш взгляд, критерии СТ в DSM-V упрощаются в сравнении с версиями DSM-III и IV, в которых диагноз СТ устанавливается в случаях генерализованных моторных гиперкинезов, подразумевая под генерализацией участие в гиперкинезах мышц нижних конечностей: подпрыгивания, скручивания пальцев стоп, движения тазом. Другим важным критерием диагностики СТ у взрослых пациентов в DSM-III было нарушение выполнения профессиональной деятельности в результате тиков, что у детей можно приравнять к обучению в школе или колледже. На основании многолетних исследований нами разработана классификация тиков по этиологическому и топическому принципам с указанием тяжести и стадийности процесса [39].

Классификация тикозных гиперкинезов

I. Этиология:

1. Первичные (наследственные).

2. Вторичные, симптоматические, лекарственные (психостимуляторы, вальпроаты).

3. Криптогенные (без установленной этиологии или спорадические).

II. Топико-клиническое проявление тиков:

1. Локальные — в одной мышечной группе.

2. Распространенные — более двух мышечных групп.

3. Генерализованные, вовлечение мышц нижних конечностей в сочетании с вокальными тиками. — СТ.

3.1. Инфантильная доброкачественная форма СТ.

III. Тяжесть (подсчет исследователем за 20 мин наблюдения):

1. Единичные — <10.

2. Серийные — >10<50.

3. Статусные — от >50 до 600—1200.

IV. Течение:

1. Транзиторное — полная обратимость гиперкинезов, наблюдение за больным в течение 3 лет.

2. Ремиттирующее — снижение до единичных тиков или полный регресс на недели и месяцы.

3. Cтационарное — хронические гиперкинезы постоянно присутствуют.

4. Прогредиентное — нарастание симптомов, ремиссии отсутствуют, резистентность к препаратам.

V. Стадии:

1. Дебют (3 года — 7 лет).

2. Экспрессия симптомов (8—12 лет) — обострения заболевания в виде статусных моторно-вокальных гиперкинезов.

3. Резидуальная (13—15 лет) — регресс симптомов или полное их исчезновение.

В дебюте заболевания у большинства детей наблюдаются локальные моторные тики: моргание, зажмуривание, заведение взора, наклоны и повороты головы. Простые вокальные тики подкашливания и шмыганья носом до 20% случаев могут быть первыми симптомами, которые не воспринимаются родителями как навязчивые движения, и в ряде случаев месяцами дети проходят лечение у аллергологов и педиатров. У большинства больных вокальные тики присоединяются к моторным тикам в стадии экспрессии симптомов. К сложным вокальным тикам относятся копролалия, палилалия, эхолалия, в наших наблюдениях они отмечены в 6% случаев и характерны только для СТ. Тяжесть тиков определяется подсчетом гиперкинезов за 20 мин врачом на приеме или родителями в домашней обстановке, объективная картина складывается из 3 подсчетов за 1 нед. Тяжелые обострения мы охарактеризовали как тикозный статус, когда общее количество тиков достигает более 50, может достигать 600—1000 за 20 мин, они истощают ребенка, от частых движений головой появляются боли в шейной и затылочной областях [39]. В кинематике тиков можно выделить клонические (быстрые) и дистонические (медленные) гиперкинезы (табл. 1) [40].

Таблица 1. Семиотика тикозных гиперкинезов

Быстрые — клонические тики представлены морганиями, вздрагиваниями плечевого пояса, подергиваниями уголка рта и крыльев носа, сокращением мышц живота, подергиваниями кистей рук (9,3%). Медленные — дистонические тики проявлялись в виде зажмуривания, приподнимания плеч, поворотов головы в сторону, открывания рта с выдвижением вперед нижней челюсти, гримас, запрокидывания головы, движения в плечевом поясе — приведения плеч, выбрасывания руки в сторону, сгибания и разгибания кисти и пальцев. Трудно классифицировать ритуальные движения, особенно приседания (4,6%) и подпрыгивание (3,8%), которые наблюдаются только у больных СТ. При электромиографии накожными электродами с мышц лица и плечевого пояса записаны различные сигналы в зависимости от семиотики гиперкинезов: для клонических тиков характерны веретенообразные залпы длительностью 10—30 мс с амплитудой 500—2500 мкВ, а для дистонических — ромбовидные залпы длительностью 100—1000 мс с амплитудой 1000—3000 мкВ [37].

Дистонические тики наблюдаются у 76% детей и взрослых с СТ и являются неблагоприятными прогностическими признаками хронического течения заболевания [40, 41]. В возрасте 10—11 лет у больных появляются жалобы на чувство дискомфорта, стягивания в определенной группе мышц, предчувствие тика, которое проходит после гиперкинеза на короткое время, затем предчувствие опять появляется в той же области вместе с желанием «сделать тик» [42]. Гипотетически этот факт можно объяснить избыточной импульсацией в сенсомоторной коре и локальным дефицитом тормозных влияний. Предполагается роль инсулярной коры в патофизиологии «предчувствия» тиков, произвольного подавления гиперкинезов, используемого в поведенческой терапии. Роль височной доли в патофизиологии тиков также важна. Так, было отмечено, что при упоминании вслух о тикозных расстройствах у больного появлялись симптомы заболевания [43]. Сложная феноменология тиков и стереотипий постоянно обогащается характеристиками новых вариантов, например наблюдаются тики, вызванные слуховыми стимулами в сочетании с мизофонией (нетерпимость к звукам жевания, шума, скрипа и т.д.) и стереотипиями, связанными с интенсивной образовательной активностью. Распознать тики и двигательные стереотипии можно по локализации и длительности двигательного акта. Стереотипии — медленные движения (открывание рта, облизывание губ, обкусывание ногтей и кутикул) — лучше контролируются ребенком, практически не возникают во время выполнения заданий и увлеченных действий. Исследования на животных и фМРТ головного мозга больных с СТ с выраженными стереотипиями подтверждают участие всех трех основных петель: сенсомоторной, ассоциативной и лимбической [44]. Сложным вопросом остается дифференциальная диагностика СТ и хронических моторных тиков при отсутствии вокализмов. Предложено учитывать тяжесть тиков, многообразную семиотику гиперкинезов, коморбидность с СДВГ и ОКС, копропраксию — они достоверно преобладали у детей с СТ [45]. Эти данные полезны в случаях отсутствия вокальных проявлений болезни для определения прогноза и решения вопроса о длительности терапии. Коморбидные синдромы у больных с тиками и СТ включают СДВГ, ОКР и тревожные расстройства [46]. В детской популяции СДВГ сочетается в 56% случаев, тревожные проявления — в 90%, у ¹/₂ пациентов СДВГ сочетается с тревогой, причем выявлена прямая корреляция тяжести тикозных гиперкинезов и выраженности коморбидных симптомов [41]. В связи с этим мы выработали следующую терапевтическую стратегию: 1-й шаг — медикаментозная коррекция тиков; 2-й шаг — решение вопросов о лечении коморбидной патологии. Эмоциональная гипервозбудимость у больных тиками и СТ проявляется в ощущениях запахов и вкуса, были показаны различия в пищевой избирательности больных СТ относительно здоровых детей при выборе еды и фруктов [47].

По данным долгосрочных (от 25 до 32 лет от дебюта тиков) наблюдений больных СТ, исходы в целом положительные, наблюдаются в 82% случаев. В критерии оценки включили академическую успеваемость, оплачиваемую работу, брак и качество жизни, 20—40% больных имели легкий дискомфорт от гиперкинезов [48]. Предикторами хронического течения СТ у взрослых является раннее начало тиков, статусных гиперкинезов, наличие СДВГ, ОКР, эмоциональных нарушений [49]. Мы выделяем доброкачественную детскую форму СТ с регрессом тикозных расстройств после 15 лет по следующим критериям: 1) аутосомно-доминантный тип наследования моторных тиков по мужской линии; 2) высокий клинический эффект от применения нейролептиков; 3) отсутствие СДВГ, ОКР и когнитивных нарушений [39].

Лечение

Целью терапии является получение ребенком с тиками и СТ образования, в связи с чем учитель должен создать комфортную среду вокруг ребенка; медикаментозная терапия в настоящее время не способна полностью избавить больных от гиперкинезов. Поведенческая терапия — это лечение первой линии. Поведенческая терапия находит применение у подростков, когда у ребенка имеется опыт предчувствовать тики. Наиболее распространенной методикой поведенческого вмешательства, направленной на снижение тиков, является тренировка с изменением привычек, основанная на концепции, согласно которой пациенты учатся воспринимать предчувствие тика и применять антагонистическую, конкурирующую мышечную активность (движение или напряжение) для подавления или противодействия возникновению гиперкинеза. В работе V. Petruo и соавт. [58] доказаны эффективность снижения тяжести тиков по этой методике, а также повышение уровня внимания до показателей контрольной группы. Примечательно, что в исследованиях С. Hall и соавт. [59] доказана возможность проведения поведенческой терапии на удалении с аналогичным эффектом, как при очных занятиях. Задача врача — подготовить родителей к длительному пути адаптации ребенка с тиками к учебе и выполнению школьных заданий. Врач подбирает схему медикаментозного лечения, чтобы уменьшить тяжесть и частоту моторных и вокальных гиперкинезов. Актуальна терапия коморбидных синдромов, таких как СДВГ, ОКС, тревожность, расстройства настроения, деструктивное поведение, шизотипические черты, суицидальное поведение, личностное расстройство, антиобщественные действия и нарушения сна, которые могут быть важнее, чем моторные и вокальные симптомы [50]. Модель регуляции моторного поведения предусматривает два пути: прямой и непрямой. Оба пути оказывают противоположный эффект на самопроизвольно запускающие таламокортикальные нейроны и гиперкинетическую активность, т.е. активация прямого пути облегчает двигательную активность посредством дезингибирования таламокортикальных нейронов, тогда как активация непрямого пути снижает двигательную активность за счет увеличения торможения таламокортикальных нейронов [51]. Сложность нарушений моторного поведения проявляется многоуровневой системой регуляции движений, включая сенсомоторную кору, таламус, субталамическое ядро, прилежащее ядро, амигдалярный комплекс. В табл. 2 представлены препараты, как имеющие давний опыт применения в терапии тиков и СТ, так и нового поколения [51].

Таблица 2. Фармакологические препараты и рецепторы-мишени в лечении тиков и СТ [51]

Примечание. * — препараты, зарегистрированные в России для применения в детском возрасте. Рецепторы: DA — дофаминовый, Glut — глутаматный, GABA — гамма-аминомасляной кислоты, Hist — гистаминовый, 5-HT — серотониновый, Ach — ацетилхолиновый, Opiod Rs — опиоидный, CB Rs — каннабиоидный.

Наш опыт показывает, что баклофен наиболее эффективен при моторных фациальных тиках, топирамат — при статусных гиперкинезах, включая моргание, блефароспазм, вздрагивания, повороты головы [52]. Галоперидол снижает в большей степени моторные симптомы болезни у больных СТ, а рисполепт — вокальные тики и обссесивно-компульсивные симптомы [53]. У детей в возрасте 5—8 лет начальную терапию целесообразно начинать с гопантеновой кислоты 50 мг/кг/сут в двукратном приеме курсом 4—6 мес; после 1 мес приема наряду с регрессом тиков наблюдается снижение уровня тревожности и тяжести проявлений СДВГ. В ряде случаев эффективен тиаприд в дозах 100—300 мг/сут [54]. С учетом патогенетической концепции тиков и СТ как результата нарушений неврологического развития представляет большой интерес исследование Л.С. Чутко и соавт. [55], посвященное использованию курсов введения Кортексина в возрастных дозировках у больных тикозными гиперкинезами. Исследование выполнено в двух группах, в 1-й группе были пациенты с моторными тиками, которым назначали фенибут, а во 2-й группе, сопоставимой по возрасту и тяжести гиперкинезов, к фенибуту присоединили Кортексин. При оценке результатов в 1-й группе был отмечен эффект в 60% случаев, а во 2-й группе — в 83%. Вероятно, пептиды препарата, взаимодействуя с молекулярными партнерами мозга (тубулин β5, белок 14-3-3 α/β, актин, креатинкиназа типа В)[56] — оказывают влияние на нейропластичность и нейромедиаторный обмен. Наши данные многоцентрового исследования оценки эффективности Кортексина в лечении когнитивных дисфункций позволяют использовать препарат в случаях коморбидности тикозных расстройств и синдрома дефицита вниманиях [57]. Перспективным методом, по мнению К. Dyke и соавт. [60], является транскраниальная магнитная стимуляция. На примере пациентов в возрасте 16—33 лет с СТ получены результаты, в которых после однократной стимуляции дополнительной моторной коры определено снижение тяжести гиперкинезов без возбудимости первичной моторной коры. Значительную роль играют режимные мероприятия, достаточный сон и физическая нагрузка. Физическая активность позволяет снизить вокальные феномены, повысить социальную адаптацию; нагрузка должна быть не менее 12 000 шагов в день [61]. Для понимания волевого контроля тиков и совершенствования поведенческой терапии необходимы дальнейшие исследования в этой области, особенно важным является выделение формы «добровольного» волевого контроля и «предчувствия» гиперкинеза [62]. В этом отношении интерес представляют данные об использовании релаксирующей терапии, особенно у пациентов с обострением заболевания после стрессовой ситуации, однако сравнительный анализ с другими методиками показал, что релаксирующая терапия является наименее эффективным вмешательством, так как снижает количество тиков на 32% по сравнению с 44% при самоконтроле и 55% с изменением привычки [63]. Дентальные шины, которые применяются при лечении патологии височно-челюстного сустава и бруксизме, могут быть полезными в снижении тяжести звуковых и моторных лицевых тиков. Эффект объясняют дополнительным сенсорным воздействием на инсулярную кору и феноменом плацебо. Так, снижение тяжести гиперкинезов продемонстрировали 72% участников общей группы наблюдения (средний возраст 17 лет) [64].

В литературе активно обсуждаются возможности ботулинотерапии в лечении больных хроническими моторными тиками и СТ. В Кохрановском обзоре 2020 г. по этому вопросу имеется следующее заключение: уровень доказательств С, рекомендованы дополнительные исследования. В то же время врачи могут использовать ботулинотерапию при тяжелых локальных инвалидизирующих тиках у взрослых и пациентов юношеского возраста, но больной должен быть предупрежден, что эффект временный и вероятны побочные эффекты, такие как слабость и дисфония [65].

Таким образом, по данным современной литературы, посвященной тикозным гиперкинезам и СТ, отмечается прогресс в проведении исследований: поиск мутаций рецепторов нейромедиаторов, использование методов функциональной нейровизуализации. Конечной целью исследований является обоснование медикаментозного воздействия на рецепторы-мишени нейромедиаторов. ПЭТ-исследования дофаминовой медиации в полосатом теле головного мозга не показали достоверных различий с контрольной группой, в то же время спектр ГАМК был достоверно повышен в сенсомоторной коре, в которой имеется гиперактивация и локальный избыток тормозного медиатора является компенсаторной реакцией. Важным этапом является доказательство участия в патогенезе тиков инсулярной коры, прилежащего ядра, ответственных за психоэмоциональную сферу, что позволило объяснить значимую роль стрессовых факторов в дебюте и обострении заболевания. Изучены нейромедиаторы — участники кортико-таламо-стриатум-базальные ганглии-кортикальных связей, такие как ДА, глутамат, ГАМК, норэпинефрин, серотонин, гистамин, ацетилхолин, эндогенные опиоиды и каннабиноиды. Исследования выполнены по конкретным нейромедиаторам, однако никогда не изучались взаимосвязи всей панели нейромедиации, хотя гипотетически понятно, что изменение торможения и гиперактивации в одном звене приводит к десинхронизации всей сети. Вероятно, необходимо создать программу обработки научной информации по изучению СТ на основе искусственного интеллекта. В практическом плане важным этапом была разработка компьютерного анализа накожной электромиографии, которая позволяет классифицировать клонические и дистонические тики. В терапии сформулирована концепция базисной поведенческой терапии с возможностью медикаментозной коррекции тяжелых гиперкинезов. В то же время методы поведенческой терапии могут использоваться у подростков, а тики дебютируют с 3 лет и достигают максимального пика к 10—11 годам. Методы ботулинотерапии рекомендуются только в юношеском возрасте, но имеют низкий уровень доказательности к настоящему времени. Прогресс в терапии СТ представлен каннабиноидами и блокаторами везикулярного транспорта ДА, которые не зарегистрированы для применения в детском возрасте. По мере накопления данных на стыке нейрогенетики, нейромедиации и функциональной нейровизуализации с учетом неврологии развития появятся новые подходы для лечения тиков и СТ у детей.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.