С широким внедрением в практику генетических исследований стала доступной диагностика многих редких заболеваний нервной системы, в том числе альтернирующей гемиплегии. Актуальность изучения данного вопроса связана с относительно редкой частотой встречаемости заболевания — 1:100 000 [1]. Ассоциации гемиплегии с дистониями и эпилепсией являются сложными случаями как в диагностике, так и в подборе терапии.

Альтернирующая гемиплегия детского возраста (АГД) — редкое заболевание, преимущественно наблюдается в спорадических случаях, хотя также имеются сообщения об аутосомно-доминантном наследовании [2]. АГД является каналопатией. Мутацией в гене ATP1A3, который кодирует альфа-3 каталитическую субъединицу трансмембранного ионного насоса Na+/K(+) — АТФазы, обусловлено 75% случаев. Изоформа гена ATP1A3 экспрессируется исключительно в нейронах различных областей мозга, включая базальные ганглии, гиппокамп и мозжечок [3]. Данный ген отвечает также за развитие дистонии-паркинсонизма с ранним дебютом. Остальные случаи приходятся на мутации в гене ATP1A2, кодирующем альфа 2 субъединицу Na+/K+ АТФазы [4]. Недавно сообщалось о корреляции между различными мутациями и тяжестью АГД с E815K, идентифицированным в тяжелой форме, и D801N и G947R в более легких случаях [5].

Заболевание дебютирует в интервале от рождения до 4 лет жизни, в среднем с 3—5 до 18 мес [6]. Первым симптомом зачастую являются аномальные движения глазных яблок, которые могут проявиться в 1-й месяц жизни ребенка. В дебюте также возможны приступы двусторонней гемиплегии и другие пароксизмальные нарушения, такие как дистонические эпизоды, нистагм, косоглазие, одышка и другие вегетативные проявления во время приступа плегии или вне ее. Все вышеперечисленные симптомы прекращаются во сне, но могут рецидивировать через 20 мин после пробуждения.

Основными клиническими проявлениями в разгар АГД являются повторные приступы гемиплегии с участием правой и левой сторон тела. Возникают приступообразные тонические напряжения в руках и ногах и периодически — дистонические позы, ассоциированные с эпизодами альтернирующей гемиплегии. В неврологическом статусе отмечаются хореоатетоз, дистония, атаксия [7]. Симптомы обычно унилатеральны. Эпизоды гемиплегии могут длиться >1 нед. Частота их варьирует от нескольких раз в день до 1 эпизода за несколько месяцев. Наблюдается регресс психического и моторного развития [7]. Более чем у 50% пациентов с АГД наряду с приступами гемиплегии отмечаются эпилептические приступы [8].

Атаксия, нистагм, дистонии и гиперкинезы могут сохраняться и в межприступном периоде. У детей старшего возраста развитию приступа АГД предшествует аура в виде головной боли, нейровегетативные проявления, гиперпноэ и изменения поведения (вспыльчивость, агрессивность).

В большинстве случаев стресс, испуг, плач, переохлаждение, перегревание, изменение атмосферного давления, яркий свет, психоэмоциональные нагрузки способствуют провокации приступа альтернирующей гемиплегии. Пациентам, страдающим данной патологией, возможно назначение седативных препаратов и рекомендуется соблюдение охранительного режима [9].

Необходимо проводить дифференциальную диагностику с заболеваниями из различных этиологических групп приобретенного и наследственного характера: наследственными нарушениями обмена веществ, дисплазиями сосудов, заболеваниями соединительной ткани, коагулопатией, кардиопатиями (которые могут сопровождаться эмболией), инфекционными заболеваниями (бактериальный или вирусный менингит, энцефалит Расмуссена, ВИЧ-энцефалит, заболевания белого вещества головного мозга, постинфекционный лейкоэнцефалит), церебральным параличом, острым идиопатическим инсультом, параличом Тодда [10].

Специфическое лечение не разработано. Большинство назначаемых пациентам препаратов оказалось неэффективным. По данным D. Samanta [11], незначительный эффект оказывают бензодиазепины, флунаризин, кетогенная диета, тригептаноин, кортикостероиды, амантадин, мемантин, арипипразол, пероральный АТФ, коэнзим Q, ацетазоламид, декстрометорфан и стимулятор блуждающего нерва. Они были опробованы с различной эффективностью купирования приступов и уменьшения их частоты или тяжести. Положительный эффект в виде уменьшения частоты эпилептических приступов показал топирамат.

Лучший терапевтический результат для купирования приступов альтернирующей гемиплегии показал флунаризин (5—15 мг/сут). Он обладает многими механизмами действия. Является блокатором кальциевых каналов с преимущественным действием на сосуды головного мозга, а также блокирует рецепторы, чувствительные к действию гистамина. Проявляет сосудорасширяющую, антигистаминную и противосудорожную активность. По данным M. Sasaki , флунаризин у большинства пациентов снижает частоту, продолжительность и тяжесть приступов. У пациентов, у которых флунаризин не был эффективным с самого начала, применялись амантадин или ацетазоламид [12]. Во время острого эпизода АГД эффективным является применение диазепама. Данный препарат позволяет снизить риск развития повторного приступа.

Прогноз течения заболевания неблагоприятный. АГД медленно прогрессирует. Пациенты теряют приобретенные двигательные навыки, регрессирует речевое и психическое развитие.

Приводим описание клинического случая АГД, рассмотрим опыт диагностики и подбора терапии.

Клиническое наблюдение

Больной К., мальчик 2 лет, поступил в клинику с жалобами на эпизоды слабости в руках и ногах со сменой сторон продолжительностью до нескольких дней. Приступы в виде симметричного подергивания ног, прерывистого дыхания с цианозом длительностью до 20 мин. Отмечалась потеря ребенком ранее приобретенных двигательных навыков, «стал неустойчиво сидеть». Самостоятельно не ползает и не стоит у опоры.

Из анамнеза жизни известно, что ребенок от 4-й беременности, протекавшей без особенностей. Роды 3-и в срок, самопроизвольные. Вес при рождении 3580 г, рост 52 см, 7—8 баллов по Апгар. Голову удерживал с 2 мес. В 4 мес диагностирован вывих тазобедренных суставов, по поводу которого проводилось ортопедическое лечение гипсованием в течение 7 мес. Получал регулярные курсы восстановительного лечения амбулаторно. Начал самостоятельно садиться в 1 год 3 мес.

Анамнез заболевания: с рождения у ребенка родители замечали периодические подергивания глазных яблок. В 8 мес на фоне полного здоровья возникли эпизоды снижения двигательной активности (до полного ее отсутствия) в правой или левой руке продолжительностью до нескольких суток с приступами кратковременного (1—2 мин) тонического напряжения в паретичной руке. Указанные эпизоды сопровождались усилением нистагма более выраженно на стороне паретичной руки и приступами миоклоний век.

Двигательные нарушения возникали с частотой от 1 раза в 2 нед до ежедневных. В момент эпизодов слабости в руке проводилась ЭЭГ — без типичной эпилептиформной активности. Анализ крови на содержание лактата натощак — 2,9 ммоль/л, после еды — 2,0 ммоль/л, в момент пароксизма — 1,9 ммоль/л.

Двигательные нарушения учащались при перемене погоды, приеме теплой ванны. В возрасте 1 год 4 мес в поликлинике во время сеанса массажа после поворота ребенка со спины на живот, со слов мамы, ребенок внезапно обмяк, появились акроцианоз, мраморность кожи, поверхностное дыхание, горизонтальный нистагм левого глазного яблока. Продолжительность приступа составила около 30 мин.

В возрасте 1 год 9 мес во время отдыха на даче в состоянии бодрствования развился длительный приступ с потерей сознания, с вегетативным компонентом (бледность, тахикардия, прерывистое дыхание). Дебют приступа с утраты сознания и остановки двигательной активности, затем возникло билатеральное тоническое напряжение рук и ног с последующей клонической фазой. Общая продолжительность приступа 30 мин. Приступ купирован ведением диазепама.

По результатам электроэнцефалографии (ЭЭГ) выявлены эпилептиформные потенциалы в затылочной и теменной областях, слева больше, чем справа. Ребенку поставлен диагноз «детский церебральный паралич, структурная фокальная эпилепсия, полиморфные приступы, приступный период». Назначен леветирацетам 40 мг/кг/сут.

Через 1 мес отмечался приступ с прерывистым затрудненным дыханием, на обращенную речь не реагировал, отмечался цианоз лица, версия взора верх, клонии рук, продолжительностью 20 мин, купирован введением диазепама. По ЭЭГ выявлена эпилептиформная активность на фоне регионального замедления, слева больше, чем справа. Дозировка леветирацетама увеличена до 60 мг/кг/сут. Через 3 дня повторный аналогичный по семиотике приступ. В терапию вторым препаратом введен ламотриджин 1,7 мг/кг/сут (с последующей тирацией дозы до 3 мг/кг/сут). На фоне проводимой терапии аналогичные приступы сохранялись с частотой 1 раз в неделю, продолжительностью до 30 мин, купировались введением 1,5 мл диазепама.

В связи с отсутствием эффекта от проводимой терапии в декабре 2019 г. ребенок повторно госпитализирован в неврологическое отделение ДГКБ им. З.А. Башляевой с целью уточнения диагноза и подбора терапии. При осмотре соматический статус без особенностей.

В неврологическом статусе общемозговой и менингиальной симптоматики нет. Очаговая симптоматика: альтернирующее сходящееся косоглазие, непостоянный горизонтальный нистагм с ротаторным компонентом. Диффузная мышечная гипотония, мышечная слабость. Интенционный тремор. Сидит неустойчиво, с округлой спиной. В положении лежа может передвигаться по-пластунски. Самостоятельно не ползает, у опоры не стоит, не ходит. Предметы в руки берет, удерживает. Интересуется игрушками. Речь — эмоционально окрашенные звуки, единичные слова, просьбы выполняет на бытовом уровне, неустойчивый зрительный контакт, сюжетная игра не сформирована, предпочитает трансформеры, мультфильмы. Близких узнает. Экспрессивной речи нет. Нарушение психомоторного развития, тяжелая форма.

При проведении ЭЭГ, в том числе видео-ЭЭГ-мониторинга, в динамике эпилептиформные потенциалы в затылочной или теменной областях либо без регистрации эпилептической активности (рис. 1). Общий и биохимический анализы крови без патологии. Консультация офтальмолога: Косоглазие содружественное, расходящееся, врожденный нистагм. По результатам МРТ головного мозга — признаки умеренной вентрикуломегалии, перивентрикулярной лейкопатии теменной области больше слева (рис. 2). Проведено полное секвенирование генома — гетерозиготный описанный вариант в гене ATP1A3 (chr19:42474436C>T, c.248G>A, p.Glu828Lys) (рис. 3).

Рис. 1. Эпилептиформная активность в затылочных областях на ЭЭГ на фоне приема леветирацетама и ламотриджина.

Рис. 2. МРТ головного мозга (описание в тексте).

Рис. 3. Полное секвенирование генома. Гетерозиготная мутация в гене АТР1А3.

Учитывая анамнез (нистагм с 2-го месяца жизни), жалобы (два типа приступов, эпизоды слабости в руках и ногах со сменой сторон продолжительностью до нескольких дней), неврологический статус, данные обследования, нами поставлен диагноз «АТР1А3 — АГД, ассоциированная с эпилепсией». С целью купирования гемиплегических приступов назначен флунаризин по 5 мг 2 раза в сутки (10 мг/сут). С целью купирования эпилептических приступов рекомендовали ведение пациента на политерапии противоэпилептических препаратов с заменой ламотриджина на препарат другого механизма действия. В терапию введен топирамат по 25 мг 2 раза в сутки (5 мг/кг/сут) с последующей отменой ламотриджина. Продолжен прием леветирацетама 700 мг/сут (56 мг/кг/сут).

Прослежен катамнез ребенка в течение 5 мес. На фоне приема флунаризина (10 мг/сут) приступы гемиплегии стали реже возникать, частота их снизилась до 2—3 раз в месяц. Гемиплегические приступы стали менее продолжительны. На фоне приема топирамата (5 мг/кг/сут) в сочетании с леветирацетамом (56 мг/кг/сут) эпилептические приступы купировались полностью. Психическое, речевое и моторное развитие ребенка оставалось на прежнем уровне.

Обсуждение

Описанный клинический случай имеет генетически подтвержденный диагноз «ATP1A3 — альтернирующая гемиплегия, ассоциированная с эпилепсией». По данным J. Uchitel и соавт. [8], при мутации в гене АТР1А3 возникают гемиплегические приступы с последующим развитием вялого гемипареза, сохраняющегося до нескольких последующих дней, в 50% случаев возникают эпилептические приступы, а также возможно развитие дистонии, задержка моторного, психического и речевого развития. Данный клинический случай имеет идентичные, описанные выше синдромы. Сочетание у ребенка двух типов приступов обусловило трудности в постановке диагноза, с целью дифференциальной диагностики мы применили видео-ЭЭГ-мониторинг. Видео-ЭЭГ-мониторинг является обязательным методом обследования при приступах неясного генеза [13]. В нашем клиническом наблюдении результат видео-ЭЭГ-мониторинга позволил понять, что у ребенка одновременно с различной периодичностью проявлялись как эпилептические приступы, так и неэпилептические. С целью исключения структурной патологии проведена МРТ головного мозга, метаболические скрининговые тесты крови и мочи. Нами исключены митохондриальные нарушения, синдром дефицита переносчика GLUT 1, органические ацидурии, карнитиновая недостаточность. Имеются рекомендации учитывать весь дифференциально-диагностический спектр смежной патологии, проводить биохимическое исследование крови, исследовать уровень лактата и ацидоза, МРТ головного мозга по программе спектроскопии для исключения метаболической патологии. Наибольшую диагностическую значимость имеет секвенирование экзома на мутации генов ATP1A3, CACNA1A, ATP1A2, SLC1A3 [9].

В описанном случае обращает на себя внимание ранний дебют заболевания на 1-м месяце жизни с приступообразного нистагма, что нехарактерно для классического описания возраста дебюта заболевания в среднем с 3—5 до 18 мес [6] и отчасти объясняет тяжелое течение гемиплегических приступов у пациента.

Наряду с имеющимися гемиплегическими приступами у ребенка на 2-м году жизни присоединились эпилептические приступы с генерализованным началом. Приступы имели статусное течение, что потребовало введения диазепама. При этом отсутствовали структурные изменения по результатам МРТ головного мозга. В последующем по результатам ЭЭГ стал регистрироваться очаг эпилептиформной активности.

Препаратом выбора для лечения АГД является селективный блокатор кальциевых каналов флунаризин (5—15 мг/сут) [11, 14]. Проявляет антигистаминную и противосудорожную активность. Снижает частоту и тяжесть гемиплегических приступов [11, 14].

В представленном клиническом случае на фоне приема препарата частота гемиплегических приступов снизилась в 5 раз в первые месяцы начала лечения, что согласуется с данными зарубежных исследователей L. Pisciotta и соавт. [14], в которых флунаризин был наиболее часто применяемым препаратом для длительной терапии. Препарат снизил продолжительность и частоту приступов у 50% пациентов и уменьшил интенсивность гемиплегических приступов у 32,1%. У детей флунаризин оказался значительно более эффективным в снижении интенсивности приступов [11, 14].

В плане подбора терапии с целью купирования эпилептических приступов оказался интересным факт эффективности приема топирамата. В зарубежной литературе ведутся дискуссии об его эффективности. Так, M. Sweney и соавт. [2] в своей статье приводят данные о неэффективности топирамата при АГД. Однако полностью противоположное мнение публикуют G. Di Rosa и соавт. [15]. По их данным, топирамат является высокоэффективным при эпилепсии, ассоцированной с АГД, что наблюдалось в нашем примере.

Заключение

Ранняя верификация АГД методом полногеномного секвенирования позволяет своевременно применить необходимую медикаментозную терапию и научить родителей избегать провокации приступов. Необходимо провести видео-ЭЭГ-мониторинг для точной диагностики типов приступов и назначить патогенетическую терапию для каждой группы приступов. Данный клинический случай демонстрирует важность генетического обследования в дебюте заболевания для подбора терапии и разработки реабилитационной программы.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.