Мышечные дистонии — это группа расстройств, которые неоднородны по своим клиническим проявлениям, этиологии и патогенетическим механизмам. Последнее определение дистонии было дано в 2013 г. международной группой экспертов, согласно которому мышечная дистония — расстройство движения, характеризующееся устойчивыми или прерывистыми мышечными сокращениями, вызывающими ненормальные, часто повторяющиеся движения, позы или то и другое. Дистонические движения обычно однотипны и имеют вращательный характер, а также могут сопровождаться дрожанием. Дистония часто инициируется или усугубляется произвольными движениями и связана с избыточной активацией мышц [1]. Данные о распространенности мышечных дистоний различны. В большинстве источников средняя распространенность составляет 15—30 случаев на 100 тыс. населения [2, 3], однако, по данным J. Müller и соавт., распространенность дистонии намного выше, у лиц старше 50 лет она достигает 732 случаев на 100 тыс. населения [4].

Ранее использовавшаяся классификация 1987 г., в основе которой лежит этиологический принцип, выделяет первичные дистонии, дистонии-плюс, дистонии при нейродегенеративных заболеваниях и вторичные дистонии; она была пересмотрена в 2013 г. [5]. Действующая в настоящее время классификация основана на 2 критериях: на клинических особенностях и этиологии [1]. Выделяют 5 пять категорий, описывающих клинические особенности дистонического синдрома у конкретного пациента: это возраст начала, распределение пораженных областей тела, временная структура, сопутствующие особенности и другие неврологические проявления. Также идентифицируются этиологические факторы: анатомические изменения и тип наследования (аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, Х-сцепленный рецессивный, митохондриальный) [1, 6].

Синдром дистонии диагностируется на основании клинических критериев, включающих 5 моторных признаков дистонии: 2 основных признака — дистонические позы и движения; 3 дополнительных признака — корригирующие жесты, или «сенсорные трюки», зеркальные движения и избыточность движения [6]. Следует уточнить, что кроме двигательных нарушений у пациентов с дистонией присутствуют немоторные симптомы, которые патогенетически могут быть связаны с моторными проявлениями. Наиболее значимыми немоторными проявлениями являются болевой синдром, тревожно-депрессивные расстройства и астения[7].

Этиология мышечных дистоний

Этиология первичных мышечных дистоний неоднородна и до настоящего времени остается темой, интересующей многих исследователей. Вторичный синдром дистонии может развиться в результате воздействия некоторых лекарственных средств, инфекций, аутоиммунных процессов, генетических факторов, однако зачастую причину установить не удается.

В последние годы в связи с появлением секвенирования нового поколения расширены знания о генетической природе дистонии. Были представлены неоспоримые доказательства роли генов TOR1A, THAP1 и GNAL в развитии изолированных форм дистоний. Причиной развития комбинированных дистоний могут являться мутации в генах GCH1, при которых формируется ДОФА-чувствительная дистония в сочетании с паркинсонизмом; мутация в гене ATP1A3, которая проявляется быстро развивающейся дистонией с паркинсонизмом с внезапным началом во взрослом возрасте или юности; мутация в гене SGCE, ассоциированная с развитием миоклонус-дистонии. Доказано, что такие гены, как PRKRA, TUBB4A, ANO3 и TAF1 также могут стать причиной развития различных форм дистоний [8]. В последние годы генетическая номенклатура дистоний претерпела существенные изменения. Предыдущая классификация каждому гену присваивала номер DYT. В настоящее время данный подход считается нецелесообразным из-за большого числа генов, ответственных за дистонические феномены, и необоснованного присвоения номера DYT заболеваниям, при которых дистония не является ведущим проявлением [1, 9].

В 2016 г. ассоциациями Task Force for the Classification and Nomenclature of Genetic Movement Disorders и Movement Disorder Society была предложена новая схема классификации и номенклатуры, основанная на определении генов, мутации в которых явились причиной дистонии. В новой системе генетической номенклатуры номер DYT заменяется названием гена. Так, название DYT1 заменяется DYT-TOR1A, что более точно отражает генетический дефект [8, 10].

Полученные на восточнославянской российской популяции данные подтвердили вклад гена TOR1A в формирование риска развития фокальной/сегментарной дистонии. Результаты этого исследования раскрывают этническую специфичность гена DRD5 в формировании риска и модификации клинического фенотипа фокальной и сегментарной дистоний [11].

Наиболее перспективными в настоящее время считаются два основных подхода для поиска новых генов: подход GWAS (genome-wide association studies) — полногеномный поиск ассоциаций для выявления генетических факторов риска развития заболевания, основанный на определении частот однонуклеотидных полиморфных вариантов; подход NGS (next generation sequencing) — секвенирование нового поколения, с помощью которого можно расшифровать структуру кодирующих экзонов всех известных генов и выявить более редкие генетические аномалии [12, 13].

Патогенез мышечных дистоний

Выделяют основные нейробиологические механизмы, потенциально приводящие к развитию дистонии: нарушения синтеза или метаболизма дофамина, наиболее значимые для развития ДОФА-чувствительной дистонии; митохондриальная дисфункция; накопление металлов в головном мозге; нарушения работы кальциевых каналов и гомеостаза кальция; нарушения регуляции транскрипции генов; изменения эндоплазматического ретикулума или ядерной оболочки.

Нарушения синтеза и метаболизма дофамина.

Дофаминергический дефицит выявляется при позитронно-эмиссионной томографии как при генерализованных, так и при фокальных формах дистоний, что свидетельствует об общности данного патогенетического пути для различных вариантов дистонии [14, 15]. Патогенез ДОФА-зависимой дистонии представляется на сегодняшний день наиболее изученным, значимость нарушения дофаминового обмена в развитии симптоматики подтверждается эффективностью препаратов леводопы при этом варианте дистонии. Как правило, ДОФА-зависимая дистония развивается в раннем возрасте с фокальной формы с дальнейшей генерализацией. Определено несколько генов, участвующих в синтезе и метаболизме дофамина и способных приводить к ДОФА-зависимой дистонии: GCH1, кодирующий фермент GTP-циклогидролазу [16]; ген, кодирующий тирозингидроксилазу [17]; SPR, кодирующий сепиаптеринредуктазу [18, 19]; PTPS, кодирующий пирувоилтетрагидроптеринсинтазу [20]; SLC18A2, кодирующий внутриклеточный везикулярный моноаминовый транспортер 2 [21], и др. Клинически эти формы заболевания проявляются дистонией в сочетании с другой неврологической симптоматикой, например, окулогирными кризами, паркинсонизмом, инфантильной энцефалопатией, кроме формы с патологическими изменениями в GCH1, которая проявляется только ДОФА-чувствительной дистонией. Разнообразие клинических проявлений может быть объяснено не только нарушением синтеза дофамина, но и вовлечением в патологический процесс других моноаминов: адреналина, норэпинефрина и серотонина [12].

Митохондриальная дисфункция и нарушения энергетического гомеостаза рассматривались в качестве потенциального патогенетического механизмы еще в конце прошлого столетия. Так, в исследовании R. Benecke и соавт. (1992) определялась активность комплекса I дыхательной цепи в тромбоцитах у 31 пациента с идиопатической формой дистонии. Было выявлено значительное снижение активности этого комплекса, тогда как активность других комплексов переноса электронов была нормальной. Тяжесть дефекта была более выраженной у пациентов с сегментарной или генерализованной формами по сравнению с фокальной дистонией, что может свидетельствовать о том, что тяжесть дистонии ассоциирована с митохондриальной дисфункцией [22]. В проведенных позднее исследованиях были получены противоречивые результаты, не дающие однозначного подтверждения патогенетической значимости митохондриальной дисфункции, что может быть связано с различиями в методологии проводимых исследований. В частности, исследования H. Reichmann и соавт. не смогли подтвердить гипотезу нарушения функционирования митохондрий при дистонии, поскольку они не выявили аномальной активности комплекса I в тромбоцитах [23]. Однако группой исследователей под руководством A. Schapira вновь были получены результаты, подтверждающие дефект комплекса I дыхательной цепи, но только у пациентов с идиопатической фокальной дистонией, при этом у пациентов с семейной генерализованной дистонией не было выявлено отклонений в функционировании дыхательной цепи. Это может указывать на различный вклад митохондриальной дисфункции при гередитарной и идиопатической формах заболевания [24]. В исследовании S. Tabrizi и соавт. было продемонстрировано, что дефект комплекса I дыхательной цепи тромбоцитов при дистонии не вызван мутацией в мтДНК [25] в отличие от болезни Паркинсона и митохондриальной миопатии. Нарушения функционирования митохондрий могут сопровождаться структурным повреждением базальных ганглиев, как, например, при синдроме Лея. Нарушения митохондриальной функции могут приводить и к функциональным, потенциально обратимым, расстройствам деятельности базальных ганглиев вследствие резких изменений метаболизма, как при дистонии, связанной с геном SLC2A, облегчающим транспорт глюкозы.

При SLC2A-ассоциированной дистонии развитие дистонических феноменов провоцируется колебаниями уровня глюкозы крови [12, 26]. Безусловно, механизмы влияния митохондриальной дисфункции и нарушений энергетического гомеостаза на развитие дистонии нуждаются в дальнейших исследованиях.

Накопление тяжелых металлов в головном мозге

Дистония часто сопровождает заболевания, связанные с накоплением металлов в головном мозге, при этом преимущественно поражаются базальные ганглии.

Причиной возникновения болезни Вильсона—Коновалова являются мутации гена ATP7B, который кодирует медьтранспортирующую АТФазу Р-типа — ATP7B, в результате чего происходит накопление меди в печени и головном мозге. Развитие тяжелых гиперкинезов торсионно-дистонического характера более характерно для аритмо-гиперкинетической формы, которая манифестирует в детском и подростковом возрасте [27].

Группу заболеваний, характеризующихся развитием дистонических феноменов в сочетании с паркинсонизмом, атаксией, когнитивными нарушениями, обозначают как нейродегенерации с накоплением железа в головном мозге (NBIA). К этой группе относятся несколько нозологических форм.

1. Пантотенаткиназа-ассоциированная нейродегенерация — аутосомно-рецессивное заболевание с накоплением в базальных ганглиях железа, вызванное мутациями в гене PANK2 [28], приводящими к образованию свободных радикалов и окислительному повреждению с формированием нерастворимых соединений железа, откладывающихся в базальных ганглиях [29]. Клинические проявления включают дистонию, когнитивные нарушения, прогрессирующую пигментную ретинопатию, иногда паркинсонизм [30].

2. Ацерулоплазминемия, вызванная мутациями гена, кодирующего синтез церулоплазмина. Церулоплазмин участвует в окислительных процессах и необходим для транспорта железа и меди. При этом редком аутосомно-рецессивном заболевании железо откладывается в базальных ядрах, а также в печени, поджелудочной железе и других внутренних органах [31]. Классические клинические проявления составляют триаду: сахарный диабет, дегенерация сетчатки и неврологические симптомы (мозжечковая атаксия, экстрапирамидные и когнитивные нарушения) [32].

3. Нейроферритинопатия — аутосомно-доминантное заболевание, которое вызывается мутациями в гене легкой цепи ферритина. Клиническая картина характеризуется возникновением различных экстрапирамидных синдромов после 40 лет. При этой форме заболевания железо может откладываться не только в базальных ганглиях, но и в таламусе, зубчатом ядре [33].

4. Нейродегенерация, связанная с геном FA2H, кодирующим гидроксилазу-2 жирных кислот; является редкой формой, с аутосомно-рецессивным типом наследования. FA2H регулирует синтез миелина ЦНС и ассоциирован с развитием лейкодистрофии, спастической параплегии и дистонии [34]. Заболевание начинается с фокальной дистонии нижний конечностей, затем прогрессирует мозжечковая недостаточность и атрофия зрительного нерва [35].

5. Нейроаксональная дистрофия (НАД). Развитие заболевания связано с мутациями в PLA2G6 — кальцийнезависимом гене фосфолипазы A2 [36]. По возрасту дебюта различают инфантильную форму НАД (до 2 лет) и атипичную форму (с более поздним дебютом) [32]. Отличительной чертой данной формы является развитие периферической нейропатии параллельно с дистонией, атаксией, когнитивным снижением и атрофией зрительного нерва.

6. Болезнь Куфор-Ракеба — аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутациями в гене ATP13A2 [37]. Характеризуется ранним началом с развитием ДОФА-чувствительного паркинсонизма, глазодвигательных нарушений и интеллектуального снижения.

7. Болезнь Вудхауса—Сакати — аутосомно-рецессивная форма NBIA. Заболевание вызвано мутациями в гене DCAF17 (ранее C2ORf37) [38]. Клиническая картина включает дистонические феномены, глухоту, алопецию, умственную отсталость, гипогонадизм и сахарный диабет.

Таким образом, различные варианты генетических дефектов, вызывающих отложение металлов в базальных ганглиях, приводят к их непосредственному повреждению, что является патогенетической основой развития нейродегенеративных процессов с дистоническими проявлениями.

Дефекты кальциевых каналов в настоящее время рассматриваются как один из возможных путей патогенеза, так как внутриклеточные уровни кальция тесно связаны с нейронной возбудимостью и нейронной пластичностью [12]. Идентифицированы гены, которые приводят к нарушению кальциевого гомеостаза и возникновению дистонии. К ним относятся: ген ANO3, кодирующий кальцийзависимый хлоридный канал [39]; ген CACNA1B, который кодирует субъединицу α1B кальциевых каналов N-типа [40]; ген KCTD17, кодирующий белок тетрамеризации калиевых каналов [41], и др. Эти генетические дефекты являются редкими причинами дистонии.

При идиопатической семейной кальцификации базальных ганглиев, характеризующейся изолированным отложением в них кальция, дистония также является частым проявлением [42].

Предпринимались попытки выявления воздействия некоторых нейротоксинов на риск развития дистонии. В частности, предполагалось, что уровень 1-метил-9H-пиридо [3,4-b] индола (HA), являющегося мощным нейротоксином, концентрации которого повышены при эссенциальном треморе и болезни Паркинсона, может быть использован для скриннингового тестирования при дистонии [43, 44]. Однако, по данным E. Louis и соавт., уровень HA у пациентов с дистонией не отличался от такового в контрольной группе [45].

В 2006 г. было проведено исследование, которое подтвердило связь между дистонией и гипергомоцистеинемией. Гипотетически нейротоксические эффекты и агонистические свойства N-метил-D-аспартата и гомоцистеина могут способствовать возникновению и прогрессированию дистонии, однако механизмы формирования двигательного дефекта при этом пока не раскрыты [46].

Нейроанатомические основы дистонии

Дистония традиционно считается расстройством функции базальных ганглиев. Однако постепенно накапливаются данные об участии в патогенезе дистонии мозжечка, среднего мозга, таламуса, коры больших полушарий, которые имеют сложные взаимосвязи [47].

Так, в исследованиях V. Neychev и соавт. было показано, что некоторые формы дистоний связаны с повреждением мозжечка и его путей [48]. Особенно четко это продемонстрировано при анализе сочетанных случаев дистонии и атаксий [49]. Считается, что в настоящее время частота дистоний при мозжечковых расстройствах недооценена.

Также есть исследования, которые выявили определенную закономерность возникновения дистонии (тортиколлиса) при опухолевом поражении задней черепной ямки и шейного отдела спинного мозга [50, 51].

Вовлеченность таламуса была продемонстрирована в случаях миоклонус-дистонии. Одним из эффективных способов лечения дистонии является глубокая стимуляция вентрального промежуточного таламического ядра [52].

Исследования при помощи функциональной МРТ показали аномальную активацию различных отделов головного мозга, в том числе и коры больших полушарий, что подтверждает вовлеченность коры в патологический процесс [53, 54]. Пока нет однозначного мнения о том, являются эти изменения причиной или следствием развития дистонии.

Таким образом, дистония в настоящее время рассматривается как нарушение функционирования сенсомоторной сети, которое может вовлекать базальные ганглии, мозжечок, кору головного мозга, таламус и другие области. Влияние корригирующих жестов на дистонический гиперкинез представляется вполне логичным с точки зрения сенсорных и моторных взаимодействий на уровне нейрональных кругов, вовлеченных в формирование дистонии.

Избирательная эффективность глубинной стимуляции бледного шара лишь при определенных формах дистоний также может быть объяснена различной степенью вовлеченности структур головного мозга при разных вариантах дистонии [9].

Нейрофизиологические механизмы развития дистонии

С точки зрения нейрофизиологии возникновение дистонических феноменов объясняется 3 основными механизмами: это аномалии нервного торможения, нарушение сенсомоторной интеграции и аномальная нейронная пластичность.

Аномалии нервного торможения — реципрокное торможение при сокращении мышц-антагонистов. Известно, что дистония — двигательное расстройство, характеризующееся избыточностью движений, при этом избыточная мышечная активность имеется не только в мышцах, осуществляющих движение, но и в мышцах-антагонистах, что было подтверждено электромиографическими исследованиями [55]. Согласно C. Ganos и соавт., выявлено снижение кортикального торможения по данным транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС) у пациентов с цервикальной дистонией [56], а также при писчем спазме [57]. У пациентов с фокальной дистонией с помощью ритмической ТМС было выявлено снижение показателей кортикального периода молчания, при этом показатели моторного порога оказались нормальными, что также говорит о снижении кортикального торможения, а не о гипервозбудимости коры [58].

Нарушение сенсомоторной интеграции. Сенсорные нарушения зачастую предшествуют развитию моторных симптомов за несколько месяцев: например, дискомфорт в шее может предшествовать цервикальной дистонии, раздражение или сухость глаз — блефароспазму, ощущение раздражения горла может быть первым признаком спазматической дисфонии [59]. Сенсомоторная интеграция способствует мониторингу и планированию произвольных движений. У пациентов с дистониями возникают дефицит временнóй и пространственной дискриминации, отклонения в восприятии сенсорной информации, нарушение соматотопической организации [60].

Впервые аномальная активация первичной соматосенсорной коры была продемонстрирована у пациентов с писчим спазмом путем регистрации электроэнцефалограммы при электрической стимуляции пальцев. Было обнаружено перекрытие соматосенсорных вызванных потенциалов у пациентов с фокальной дистонией в сравнении с контрольной группой [61].

Нарушение интеграции при дистонии имеет связь с топографическими системами. Особенно ярко нарушения продемонстрированы при цервикальной дистонии. При одностороннем вращении головы и туловища эгоцентрическая система (отношение предметов к осям тела) остается ориентированной на голову, однако, когда голова и туловище имеют разнонаправленное движение, эгоцентрическая система смещалась в сторону туловища [62]. Это говорит о том, что при дистоническом гиперкинезе нарушается проприоцептивная афферентация, это приводит к изменению восприятия тела в пространстве [63].

В исследовании S. Khosravani и соавт. показано, что инъекции ботулинического токсина имеют центральные механизмы действия и нормализуют сенсомоторный баланс за счет уменьшения патологической афферентации, что также подтверждает значимость сенсомоторных взаимодействий [64].

Аномальная нейронная пластичность. Аномальная пластичность была продемонстрирована для нескольких различных типов дистоний с помощью ТМС. Впервые изменение нейронной пластичности было выявлено для дистоний, вызванных повторяющимися движениями (задача-специфическая дистония). Ритмическая ТМС при писчем спазме выявила увеличение амплитуды вызванного моторного ответа в целевых мышцах, что свидетельствует об усиленной реакции на стимул [57, 58]. Впоследствии сходные данные были получены для других фокальных форм дистоний [65].

В исследовании D. Kroneberg и соавт. было продемонстрировано, что высокий уровень пластичности коррелирует со степенью выраженности симптомов дистонии и более выраженным эффектом после глубокой стимуляции мозга, это подчеркивает важную патогенетическую роль аномальной пластичности. Индивидуальный ответ на стимуляцию может указывать на восприимчивость к нейромодулирующим процессам и служить маркером эффективности лечения пациентов [66].

Заключение

Таким образом, вопросы этиологии и патогенеза мышечных дистоний сегодня являются активно разрабатываемым направлением. Неоднозначность результатов исследований митохондриальной дисфункции при дистониях подтверждает актуальность данной проблемы и необходимость дальнейших исследований в этой области. Высказывается предположение, что в будущем мы будем классифицировать дистонии не только по клиническим и этиологическим характеристикам, но и по основному механизму патогенеза, что позволит таргетно воздействовать на ведущий нейробиологический процесс при лечении этой патологии[9].

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.