Алкогольный делирий (ДА) представляет собой неотложное, иногда угрожающее жизни состояние, развивающееся у пациентов с алкогольной зависимостью после длительных запоев, как правило, на высоте синдрома отмены алкоголя (СОА). Выделяют различные клинические варианты алкогольного делирия, в том числе легкие, редуцированные и тяжелые формы. Неклассические формы алкогольного делирия отличаются отсутствием специфического делириозного помрачения сознания (или оно носит кратковременный, преходящий характер), что может привести к диагностическим ошибкам. Патогенез ДА до настоящего времени не раскрыт [1].
Поиск объективных признаков или (возможно) предикторов развития ДА вызывает несомненный интерес. Такого рода исследования начали проводиться еще в прошлом веке и проводятся в настоящее время, тем не менее полученные данные все еще не вполне объяснимы, иногда противоречат друг другу. В табл. 1 приведены результаты наиболее значимых научных исследований в данной области [2—13].
Таблица 1. Результаты исследований признаков алкогольного делирия
| Автор | СОА (абс.) | ДА (абс.) | Выявленные статистически значимые клинические и лабораторные отличия у пациентов с ДА от пациентов с СОА |
| J. Wadstein, G. Skude, 1978 [2] | 11 | 26 | Ниже уровень калия |
| Л.Н. Галанкин, Ливанов Г.А. 2004 [3] | 30 | 818 | Выше частота сердечных сокращений (ЧСС), нестабильное артериальное давление (АД), ниже уровень натрия и калия крови |
| J. Lee и соавт, 2005 [4] | 88 | 59 | Выше ЧСС |
| Е.С. Забродина и соавт., 2008 [5] | 100 | 50 | Ниже уровень глюкозы и общего белка и ниже значения аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) крови |
| R. Monte и соавт, 2009 [6] | 156 | 147 | Выше систолическое АД; выше температура тела |
| U. Berggren и соавт., 2009 [7] | 324 | 10 | Выше уровень АЛТ и ГГТ крови, ниже АД, ниже уровень тромбоцитов |
| F. Eyer и соавт., 2011 [8] | 781 | 46 | Выше уровень ГГТ крови, ниже уровень натрия крови, калия крови, тромбоцитов |
| K. Ko и соавт., 2012 [9] | 97 | 74 | Выше температура тела, уровень ГГТ крови и билирубина крови, ниже уровень калия крови, хлорида крови и тромбоцитов |
| S. Chandini и соавт., 2013 [10] | 30 | 30 | Выше уровень билирубина и АСТ крови, ниже уровень глюкозы |
| D. Kim и соавт., 2015 [11] | 63 | 34 | Выше уровень гомоцистеина крови, ниже уровень пиридоксина крови и тромбоцитов |
| D. Harshe и соавт., 2017 [12] | 23 | 17 | Ниже уровень тромбоцитов |
| A. Silczuk и соавт., 2019 [13] | 150 | 150 | Ниже уровень тромбоцитов |
В 2014 г. был опубликован систематический обзор и метаанализ 226 научных работ по данной теме, в котором был сделан вывод о том, что наиболее вероятными предикторами развития ДА являются низкий уровень калия в крови и низкий уровень тромбоцитов [14].
Анализ метаболических нарушений, наблюдающихся у пациентов с неосложненным СОА и ДА, представляет несомненную научную и практическую значимость. Существенное отличие клинических и лабораторных показателей может свидетельствовать о количественных и качественных изменениях обмена веществ у пациентов с ДА, которые могут иметь диагностическую ценность и способствовать в раскрытии патогенеза этого тяжелого расстройства.
С учетом возможных особенностей течения ДА и СОА у пациентов с алкогольной зависимостью в России расширенное сравнительное исследование метаболизма у данных групп пациентов представляет несомненный интерес.
Цель исследования — определить объективные диагностические маркеры ДА у пациентов с алкогольной зависимостью на основе физиологических и метаболических показателей.
Задачи исследования
Изучить особенности нарушений гемодинамики, водно-электролитного баланса, газового состава крови, кислотно-основного состояния (КОС), основных биохимических показателей у пациентов с неосложненным СОА и алкогольным делирием.
Определить ключевые отличия данных показателей у пациентов с неосложненным СОА и синдромом отмены алкоголя с делирием.
Выделить объективные показатели, которые с высокой вероятностью могут сопровождать развитие ДА у пациентов с алкогольной зависимостью.
Материал и методы
Проводилась сплошная выборка медицинских карт пациентов отделений реанимации и неотложной наркологической помощи ГБУЗ «МНПЦ наркологии ДЗМ» в 2017—2018 гг.
В исследование включались пациенты с диагнозами «синдром отмены алкоголя неосложненный» (F10.3X) (группа СОА) и «синдром отмены алкоголя с делирием» (F10.4X) (группа ДА).
Исключались пациенты с:
— эндокринными и онкозаболеваниями;
— эндогенными психическими заболеваниями;
— зависимостью от других, кроме алкоголя, психоактивных веществ (ПАВ) и острой интоксикацией другими ПАВ;
— острыми травмами, острыми инфекциями, острой органной недостаточностью.
Общее число включенных пациентов 506, из них в группу ДА включено 393, в группу СОА — 113.
Был проведен анализ следующих показателей.
Клинические показатели: температура тела (Т); среднее артериальное давление (САД); частота сердечных сокращений (ЧСС).
Показатели кислотно-щелочного состояния (КЩС) и газового состава венозной крови: водородный показатель (pH); парциальное напряжение углекислого газа (pCO2v); парциальное напряжение кислорода (pO2v).
Показатели клеточного состава крови: гемоглобин крови; эритроциты крови; лейкоциты крови; тромбоциты крови.
Биохимические показатели: уровень натрия крови; уровень калия крови; уровень хлоридов крови; уровень белка крови; уровень глюкозы крови; уровень АЛТ крови; уровень АСТ крови; уровень мочевины крови; уровень креатинина крови; уровень амилазы крови.
Регистрация клинических показателей и забор крови для проведения лабораторных анализов проводились до назначения пациентам фармакотерапии.
Описательная статистика полученных качественных данных представлена в виде процентов, количественных — в виде медианы (Me) и значений 25% (q) и 75% (Q) квартилей (поскольку распределение перечисленных выше данных отличалось от нормального). Отличным от нормального принималось распределение, для которого рассчитанный критерий Колмогорова—Смирнова был <0,05. Качественные данные между двумя группами сравнивались с помощью критерия χ2. Количественные данные сравнивались с помощью критерия Манна—Уитни (MU). Задача поиска наиболее чувствительных и специфичных предикторов развития ДА решалась с помощью логистического регрессионного анализа и ROC-анализа [16—21].
В табл. 2 приведены характеристики исследуемых групп.
Таблица 2. Характеристики исследуемых групп
| Характеристика | Группа ДА | Группа СОА | Критерий, значимость отличий |
| Возраст, годы | 50 (q39,Q62) | 46 (q37,Q56) | MU (13242) p=0,003** |
| Распределение по полу (м/ж), % | 91,9/8,1 | 82,3/17,7 | χ2 (7,836) p=0,005** |
| Курящие, % | 97,2 | 92,1 | χ2 (0,863) p 0,435 |
| Социальный статус (хороший/ удовлетворительный/неудовлетворительный)*, % | 32,4/63,9/3,7 | 23,4/70,3/6,3 | χ2 (3,917) p 0,141 |
| ЧМТ в анамнезе, % | 56,8 | 47,7 | χ2 (0,663) p=0,415 |
| ДА в анамнезе, % | 57,8 | 43,4 | χ2 (0,689) p=0,536 |
| Количество алкоголя в 1 сут,мл абс. алкоголя | 200 (q140,Q280) | 140 (q140,Q280) | MU (14472) p 0,052 |
| Продолжительность запоя, дни | 30 (q14,Q90) | 12 (q7,Q30) | MU (9675) p<0,001** |
Примечание. * — хороший социальный статус — наличие жилья, семьи и работы, удовлетворительный — наличие жилья, семьи или работы, неудовлетворительный — отсутствие жилья, семьи и работы; ** — различия статистически значимы.
Как видно из представленных данных, в группе ДА пациенты были старше, в ней было больше мужчин, запои в этой группе были гораздо более продолжительными. По остальным параметрам группы достоверно не отличались. В целом полученные данные согласуются с общепринятыми представлениями [14, 15], следует лишь отметить, что в нашем исследовании не была отмечена большая представленность пациентов с ранее перенесенным алкогольным делирием в группе ДА.
Все пациенты были обследованы терапевтом, на рис. 1 показана представленность сопутствующей соматической патологии в сравниваемых группах.
Рис. 1. Сопутствующая соматическая патология.
В группе ДА было значительно меньше пациентов без манифестирующих соматических заболеваний (9,1% в группе ДА и 24,3% в группе СОА) и больше — с полиорганной патологией (в эту группу в основном были включены пациенты с сочетанной патологией сердца и печени, было выявлено 25,7% таких пациентов в группе ДА и 8,1% — в группе СОА).
Результаты
В табл. 3 приведены результаты исследования, их сравнение и значимость различий.
Таблица 3. Результаты проведенного исследования
| Показатель | Диагноз | ||
| Алк. делирий Me (q25/Q75) | Синдром отмены алкоголя Me (q25/Q75) | Значимость теста Манна—Уитни | |
| Температура (°C) | 36,5 (36,3/36,8) | 36,5 (36,3/36,6) | 0,38 |
| САД (n) | 114 (101/128) | 107 (98/114) | 0,6 |
| ЧСС (уд. в мин) | 103 (86/118) | 80 (79/92) | 0,001 |
| pH | 7,41 (7,36/7,45) | 7,4 (7,37/7,44) | 0,73 |
| pPO2v | 45 (35/57,7) | 41 (32/55) | 0,17 |
| pPCO2v | 37,9 (33,6/42,9) | 41 (32/55) | <0,001 |
| Гемоглобин (г/л) | 134 (122/145) | 141 (131/153) | <0,001 |
| Эритроциты (×1012/л) | 4,1 (3,7/4,5) | 4,44 (4,17/4,82) | <0,001 |
| Тромбоциты (×109/л) | 123 (90/171) | 202,5 (161,7/234,2) | <0,001 |
| Лейкоциты (×109/л) | 7,8 (6,2/9,1) | 8,1 (6,1/10,6) | 0,7 |
| Натрий (ммоль/л) | 137 (133/140) | 142 (139,7/145) | <0,001 |
| Калий (ммоль/л) | 3,86 (3,52/4,3) | 4,33 (4,11/4,62) | <0,001 |
| Хлориды (ммоль/л) | 98 (94,1/101,8) | 101,6 (96,7/103,7) | <0,001 |
| ALT (Ед/л) | 54 (29/96,8) | 33 (19/57) | <0,001 |
| AST (Ед/л) | 85,6 (49/158,3) | 45 (30,3/69,7) | <0,001 |
| Глюкоза (ммоль/л) | 6,2 (5,3/7,2) | 4,9 (4,25/5,7) | <0,001 |
| Белок (г/л) | 69,1 (63/75) | 70,2 (63,1/74,2) | 0,072 |
| Мочевина (ммоль/л) | 4,34 (2,9/6,3) | 3,88 (2,72/5,29) | 0,09 |
| Креатинин (мкмоль/л) | 86 (72,3/101) | 87 (78/99) | 0,34 |
| Амилаза (Ед/л) | 52 (35/70,3) | 53,25 (35,28/63,5) | 0,92 |
Целый ряд физиологических и метаболических показателей в исследуемых группах значительно отличался, причем отличия статистически были высоко значимы (p<0,001).
Для прогнозирования вероятности возникновения ДА был применен логистический регрессионный анализ по значениям всех факторов, статистически значимо отличающихся в исследуемых группах. Были введены следующие переменные: на шаге 1 — натрий, на шаге 2 — тромбоциты, на шаге 3 — ЧСС. Дальнейшие итерации не проводились, так как оценки параметров изменились менее чем на 0,001.
После анализа полученных результатов был сделан вывод о том, что вероятность развития делирия повышается при снижении уровня натрия крови, уровня тромбоцитов крови и повышении ЧСС, остальные параметры менее чувствительны и их введение не было способно улучшить качество модели.
Для оценки диагностической ценности каждого из трех наиболее чувствительных параметров был проведен ROC-анализ, его результаты представлены на рис. 2.
Рис. 2. Соотношение чувствительности и специфичности изменений выявленных показателей для диагностики ДА.
На основании полученных кривых были определены пороговые значения (точки отсечения), при которых соотношение чувствительности и специфичности является наилучшим. Другими словами, при достижении данных значений вероятность постановки правильного диагноза достаточно велика, а вероятность гипердиагностики достаточно мала. Пороговое значение уровня натрия крови составило 130 ммоль/л (чувствительность 0,83; специфичность 0,22). Прогностическую ценность имели также снижение уровня тромбоцитов ниже порогового значения 163·109/л (чувствительность 0,82; специфичность 0,26) и повышение ЧСС (пороговое значение 115 уд/мин, чувствительность 0,75; специфичность 0,26). Изменение данных показателей ниже (натрий, тромбоциты) или выше (ЧСС) пороговых значений может помочь практикующим специалистам для установления диагноза ДА в сложных диагностических случаях.
Был также проведен ROC-анализ с целью оценки ценности прогностической модели, включающей все три параметра — уровней натрия крови, тромбоцитов крови и ЧСС, его результаты представлены на рис. 3.
Рис. 3. Соотношение чувствительности и специфичности диагностической модели, учитывающей все три показателя.
Площадь под ROC-кривой (кривой ошибок) составила 0,931, что свидетельствует об очень высокой ценности данной прогностической модели.
Таблица 4. Результаты логистического анализа статистически значимых данных
| Шаг | Переменная | В | Среднеквадратичная ошибка | Вальд | Степень свободы | Значение | Exp (В) |
| 1a | Натрий | 0,281 | 0,079 | 12,586 | 1 | 0,000 | 1,325 |
| Константа | –38,852 | 11,155 | 12,131 | 1 | 0,000 | 0,000 | |
| 1b | Тромбоциты | 0,014 | 0,006 | 6,578 | 1 | 0,010 | 1,014 |
| Натрий | 0,233 | 0,081 | 8,194 | 1 | 0,004 | 1,262 | |
| Константа | –34,229 | 11,409 | 9,001 | 1 | 0,003 | 0,000 | |
| 1c | ЧСС | –0,070 | 0,025 | 7,895 | 1 | 0,005 | ,933 |
| Тромбоциты | 0,020 | 0,007 | 7,793 | 1 | 0,005 | 1,020 | |
| Натрий | 0,202 | 0,087 | 5,404 | 1 | 0,020 | 1,224 | |
| Константа | –24,324 | 12,281 | 3,923 | 1 | 0,048 | 0,000 |
Обсуждение
Полученные результаты свидетельствуют, что ряд показателей, которые традиционно связывали с развитием алкогольного делирия, не получил в данном исследовании клинического подтверждения. В частности, гипертермия у пациентов в группе ДА не выявлялась, можно предположить, что температура повышается при развитии сопутствующих нарушений инфекционной природы или тяжелой энцефалопатии. Несмотря на наблюдающуюся тахикардию, повышение артериального давления не было характерно для ДА, что можно объяснить снижением у пациентов этой группы объема циркулирующей крови. Данное предположение подтверждает выраженная гипонатриемия у пациентов с ДА, которая всегда приводит к снижению онкотического давления и уходу воды в интерстициальное пространство. Одновременно было отмечено снижение уровня калия, которое, возможно, также влияет на рост ЧСС.
Также у пациентов с алкогольным делирием снижалось количество тромбоцитов и эритроцитов, причем количество последних, как правило, не выходило за нижнюю границу референсных значений, в то время как количество тромбоцитов часто снижалось в 2—3 раза и более. Причины данного феномена не до конца понятны и требуют дальнейшего изучения.
Очень интересны данные анализа КОС крови. У пациентов с алкогольным делирием наблюдался значимый рост концентрации углекислого газа в венозной крови, что свидетельствует о высоком катаболизме. При этом водородный показатель в среднем был практически таким же, как при СОА, не выходя за рамки нормальных значений, уровень кислорода также значимо в обеих группах не отличался. Нормальный pH при высоком напряжении углекислого газа можно было бы объяснить компенсацией ацидоза буферными системами крови, но, возможно, у пациентов с ДА может развиться как метаболический ацидоз, так и алкалоз, что «в среднем» дает картину нормального КОС. Эти процессы также нуждаются в дополнительном изучении.
Заключение
Таким образом, проведенное исследование показало, что многие клинически важные физиологические и биохимические показатели (уровень pCO2v, ЧСС, уровень гемоглобина крови, количество эритроцитов и тромбоцитов, уровни натрия, калия, хлоридов, АСТ, АЛТ, глюкозы) у пациентов с ДА и неосложненным СОА существенно отличаются. Данные отличия свидетельствуют о значительных изменениях энергетического обмена, водно-электролитного баланса и кислотно-основного состояния, являющихся признаками, а возможно, и предикторами развития ДА. Наиболее значимые изменения включают гипонатриемию, тромбоцитопению и тахикардию, которые могут использоваться в качестве объективных диагностических маркеров ДА.
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.