Тералиджен (алимемазин) выпускается компанией АО «Валента Фарм» с 2008 г., в настоящее время широко применяется врачами различных специальностей в психиатрии, неврологии, педиатрии, геронтологии, терапии, гастроэнтерологии, гинекологии, кардиологии, эндокринологии и др. в разных дозировках.
Цель исследования — определение дозозависимого эффекта действия препарата Тералиджен для различных нозологических форм заболеваний в психиатрической практике и общей медицине.
Материал и методы
На основе анализа 98 публикаций, входящих в базу РИНЦ (2012—2021 гг.), были выделены расстройства (по МКБ-10), при которых показан или может применяться Тералиджен (у взрослых и детей с 7 лет). При этом ряд публикаций указывает на возможность применения препарата для различных (нескольких) нозологических единиц (форм). Главным образом это тревожно-депрессивные, фобические, соматоформные, невротические, связанные со стрессом расстройства, нарушения сна и некоторые другие нарушения (табл. 1).
Таблица 1. Расстройства, при которых показан или может применяться Тералиджен (у взрослых и детей с 7 лет) (по МКБ-10)
| Расстройство | Количество публикации (%) |
| Детский аутизм (F84.0) | 16,3 |
| Шизофрения (F20) (в качестве дополнительного средства) | 15,3 |
| Фобические тревожные расстройства (F40) | 13,3 |
| Расстройства сна неорганической этиологии (F51) | 11 |
| Другие тревожные расстройства (F41) | 9,2 |
| Психические и поведенческие расстройства, вызванные употреблением алкоголя, синдром зависимости (F10) | 9,2 |
| Психические расстройства и расстройства поведения, связанные с употреблением психоактивных веществ: синдром зависимости (F11, F12, F14, F15, F16, F18, F19) | 9,2 |
| Расстройства настроения (аффективные расстройства) (F30-F39) | 7,1 |
| Вегетативная дисфункция/периферическая вегетативная недостаточность (G90) | 6,1 |
| Соматизированное (соматоформное) расстройство (F45.0) | 4,1 |
| Диссоциативные (конверсионные) расстройства (F44.0) | 4,1 |
| Специфическое расстройство личности у взрослых (F60) | 4,1 |
| Ипохондрическое расстройство (F45.2) | 3,1 |
| Другие невротические расстройства (F.48.0) | 3,1 |
| Неврастения (F.48.0) | 3,1 |
| Реакция на тяжелый стресс и нарушения адаптации (F43) | 3,1 |
Для анализа данных были использованы количественные статистические методы сводки и группировки, а также проведен расчет различных вариантов средних величин и показателей вариации выборки.
Результаты
На первом этапе исследования были рассмотрены особенности применения Тералиджена при психических расстройствах, относящихся к основным рубрикам МКБ-10 на основе 27 наиболее значимых публикаций.
F10-F19 — Психические расстройства и расстройства поведения, связанные с употреблением психоактивных веществ
Акцент применения препарата в данной группе исследований направлен на поддержание ремиссий у больных хроническим алкоголизмом [1—3]. Снижение патологического влечения достигается за счет дофаминоблокирующей активности, а наличие седативного и снотворного эффектов позволяет устранить абстинентные агрипнические расстройства. Характерное для препарата анксиолитическое действие дает возможность эффективно работать с тревожно-вегетативными проявлениями абстинентного и постабстинентного синдромов, однако при наличии в структуре заболевания психопатоподобных расстройств (агрессивная злоба в виде проявлений вербальной агрессии, внешнеобвиняющий тип реагирования на возникающие конфликтные и стрессовые ситуации) назначать препарат не рекомендуется ввиду недостаточной эффективности для коррекции поведения. Рекомендованный диапазон доз 10—30 мг/сут.
F20—F29 — Шизофрения, шизотипические и бредовые расстройства
В терапии этого спектра заболеваний, по мнению авторов [4, 5], препарат рекомендуется для повышения качества ремиссий, характеризующихся высокой тревожностью, психомоторным возбуждением (ажитацией), эмоциональной неустойчивостью, уязвимостью к стрессовым ситуациям и нарушениями сна. Кроме того, доказана эффективность препарата при псевдоневротическом варианте шизотипического расстройства — F21.3 с преобладанием патологической тревоги, сенестопатий и ипохондрических проявлений [6, 7]. Рекомендованный диапазон доз при расстройствах шизофренического спектра варьирует в широких пределах — от 5 до 400 мг/сут в 1—3 приема.
Кроме того, ряд исследователей [8] отмечают, что спектр психотропной активности Тералиджена позволяет эффективно использовать его в терапии постшизофренических депрессий (F20.4) с преобладанием тревожно-депрессивных расстройств; расстройств восприятия, протекающих на тревожном фоне («сенситивный бред отношения» — F22.03; F23.хх); а также при различных бредовых конструкциях с выраженным тревожным аффектом (паранойяльный этап параноидной шизофрении, инволюционный параноид — F22.8).
F30—F39 — Расстройства настроения (аффективные расстройства)
У пациентов с аффективной патологией Тералиджен продемонстрировал высокую эффективность как препарат, усиливающий классическую антидепрессивную терапию, особенно при тревожных депрессиях [9, 10]. Применение препарата вкупе с антидепрессантами позволяет достичь синергического эффекта и ускорить выход из депрессивного состояния, устранить резидуальную тревожно-депрессивную симптоматику и значительно повысить качество ремиссии, восстановив сон и улучшив качество жизни пациентов. Рекомендованный диапазон доз Тералиджена при различных аффективных расстройствах следующий: купирование тревожной симптоматики и агрипнических расстройств — 15—40 мг/сут в 3 приема в течение 20—30 дней с последующей постепенной отменой (по мере развития эффекта антидепрессивной терапии); повышение эффективности лечения антидепрессантами при пролонгированных тревожно-депрессивных состояниях — 15 мг/сут в 3 приема в течение 30—60 дней. В указанных дозировках препарат может применяться при следующих состояниях: биполярное аффективное расстройство, текущий эпизод легкой или умеренной депрессии (F31.3), депрессивный эпизод легкой степени (F32.0), депрессивный эпизод средней степени (F32.1), рекуррентное депрессивное расстройство, текущий эпизод легкой степени (F33.0), рекуррентное депрессивное расстройство, текущий эпизод средней степени (F33.1), циклотимия (F34.0), дистимия (F34.1), при наличии в структуре депрессии доминирующего тревожного аффекта и агрипнических расстройств. Кроме того, Тералиджен является препаратом выбора для амбулаторного лечения легких эндогенных депрессий, в клинической картине которых доминирует тревожный компонент, являющийся основной мишенью психофармакотерапии. Также Тералиджен проявил высокую эффективность в монотерапии генерализованной тревоги и в меньшей степени — фобических расстройств [11].
F40.0 — Фобические тревожные расстройства
При лечении фобических расстройств авторы [12] предлагают использовать препарат в комбинации с антидепрессантами (СИОЗС), что позволяет получить наиболее быстрый эффект, связанный с редукцией тревожно-фобической симптоматики. При этом наблюдается меньший объем побочных явлений (головные боли, диспепсические явления, увеличение спектра тревожных переживаний в дебюте терапии) по сравнению с монотерапией антидепрессантами. Рекомендованные дозы 5—40 мг на ночь. Особый эффект Тералиджена был установлен при лечении генерализованного тревожного расстройства (ГТР) (F41.1), как в монотерапии, так и в комбинации с СИОЗС. Кроме того, монотерапия ГТР (15—40 мг/сут) может проводиться при неэффективности и/или плохой переносимости антидепрессантов. При смешанном тревожном и депрессивном расстройстве (F41.2) препарат рекомендуется применять так же, как и при ГТР. Неоднократные факты успешности монотерапии этих состояний Тералидженом у разных исследователей еще раз говорят о наличии вторичного (по отношению к базовой тревоге) характера депрессивной симптоматики при невротических расстройствах.
F43 — Реакция на тяжелый стресс и нарушения адаптации
Эффективное купирование этой симптоматики Тералидженом ряд авторов [13, 14] объясняют действием препарата на тревожные стрессовые проявления, дисфории, эмоциональную неустойчивость и вторичные депрессивные расстройства. Кроме того, действие препарата направлено на предотвращение хронификации невротического заболевания и редукцию вторичных проявлений. При этом препарат может применяться для взрослых и детей начиная с 7 лет. Рекомендованные дозы: для взрослых — 15—20 мг/сут, для детей — 2,5—15 мг/сут в зависимости от массы тела и выраженности реакции на стрессовую ситуацию и нарушения адаптации. По данным авторов, соматизированное расстройство (F45.0), ипохондрическое расстройство (F45.2), соматоформная дисфункция вегетативной нервной системы (F45.3) и устойчивое соматоформное болевое расстройство (F45.4) относятся к состояниям, не отвечающим на терапию Тералидженом. Однако отмечается, что при пролонгации курсового лечения происходит редукция вегетативных дисфункций, сенестопатического синдрома, сенесталгий, а также существенная дезактуализация расстройств мышления, связанных с соматической патологией [15]. Несомненным преимуществом препарата для больных с данной патологией является высокий уровень безопасности и хорошей переносимости. Авторы [16] указывают на возможную предпочтительность длительной монотерапии средними курсовыми дозами препарата (15—20 мг/сут в 1—2 приема).
F70—F79 — Умственная отсталость
Применение препарата у пациентов с умственной отсталостью показало свою эффективность в отношении сопутствующих расстройств поведения, сопровождающихся повышенной раздражительностью, тревожностью, фобическими проявлениями, эмоциональными переживаниями, трудностями в коммуникациях с внешним окружением, обусловленными высокой степенью тревожных расстройств, а также агрипническими состояниями. Препарат может назначаться детям, начиная с 7 лет. Рекомендованные дозировки: для детей — 2,5—15 мг/сут, для взрослых — 15—40 мг/сут.
F90—F98 — Эмоциональные расстройства и расстройства поведения, обычно начинающиеся в детском и подростковом возрасте
Исследователи [3] выделяют основное показание к назначению Тералиджена в рамках данных нозологий — нарушение активности и внимания (F90.0). В этих случаях Тералиджен способствует снижению выраженности уровня возбудимости, дисфорических проявлений, нарушений сна. Препарат может использоваться в лечении детей с 7 лет. В исследованиях [17—22] отдается предпочтение терапии малыми дозами Тералиджена (2,5—5 мг на ночь), короткими курсами, по возможности во время школьных каникул в комбинации с ноотропными препаратами. При наличии психопатоподобной симптоматики на фоне гиперкинетических расстройств поведения, агрессивного и вызывающего поведения, а также его аномалий в рамках несоциализированного расстройства поведения, социализированного расстройства поведения и расстройства поведения, ограниченного рамками семьи, эффективность препарата довольно низкая.
Проведенный обзор исследований позволил сформировать статистическую выборку основных нозологических форм (диагнозы по МКБ-10) и определить статистические показатели применяемых дозировок (среднее значение, стандартное отклонение, коэффициент вариации) (табл. 2).
Таблица 2. Анализ статистических показателей применяемых дозировок Тералиджена (среднее значение, стандартное отклонение, коэффициент вариации) для основных нозологических форм (диагнозы по МКБ-10)
| Диагноз | Количество публикаций, (размах вариации дозировки) | Рекомендуемая средневзвешенная дозировка (мг/сут) | Стандартное отклонение | Коэффициент вариации (станд. откл./ ср. значение) |
| Психические и поведенческие расстройства, вызванные употреблением алкоголя, синдром зависимости (F10). Психические расстройства и расстройства поведения, связанные с употреблением психоактивных веществ, синдром зависимости (F11, F12, F14, F15, F16, F18, F19) | 9 (10—30 мг/сут) | 18 | ±3,2 | 17,8% |
| Шизофрения, шизотипические и бредовые расстройства (F20—F29) | 15 (5—400 мг/сут) | 190 | ±58 | 30,5% |
| Расстройства настроения (аффективные расстройства) F30—F39: Депрессивный эпизод (F32); Депрессивный эпизод легкой, средней и тяжелой степени с психотическими симптомами (F32.0—32.3); Другие депрессивные эпизоды (F32.8); Рекуррентное депрессивное расстройство (F33). Биполярное аффективное расстройство (F31). В качестве комбинации с антидепрессантами (АД) — терапия прикрытия АД (вместо бензодиазепиновых транквилизаторов, для редукции тревоги, нарушений сна и соматоформных расстройств) | 7 (15—40 мг/сут) | 25 | ±4,1 | 16,4% |
| Фобические тревожные расстройства (F40): Социальная фобия (F40.1); Агорафобия (F40.0); Специфические (изолированные) фобии (F40.2); Другие фобические тревожные расстройства (F40.8); Фобическое тревожное расстройство неуточненное (F40.9) | 13 (5—40 мг/сут) | 17 | ±3,6 | 21,1% |
| Таблица 2. Анализ статистических показателей применяемых дозировок Тералиджена (среднее значение, стандартное отклонение, коэффициент вариации) для основных нозологических форм (диагнозы по МКБ-10). (Окончание) | ||||
| Диагноз | Количество публикаций (размах вариации дозировки) | Рекомендуемая средневзвешенная дозировка (мг/сут) | Стандартное отклонение | Коэффициент вариации (станд. откл./ ср. значение) |
| Другие тревожные расстройства (F41): Паническое расстройство (эпизодическая пароксизмальная тревожность) (F41.0); Генерализованное тревожное расстройство (F41.1); Смешанное тревожное и депрессивное расстройство (F41.2); Другие смешанные тревожные расстройства (F41.3); Другие уточненные тревожные расстройства Тревожная истерия (F41.8); Тревожное расстройство, неуточненное (F41.9) | 14 (5—50 мг/сут) | 29 | ±6,4 | 22,1% |
| Реакция на тяжелый стресс и нарушения адаптации (F43): Острая реакция на стресс (F43.0; Посттравматическое стрессовое расстройство (F43.1); Расстройство приспособительных реакций F43.2; Другие реакции на тяжелый стресс F43.8; Реакция на тяжелый стресс неуточненная (F43.9) | 3 (15—20 мг/сут) | 17,5 | ±1,2 | 6,7% |
| Расстройства сна неорганической этиологии (F51): Бессонница неорганической этиологии (F51.0); Расстройство режима сна и бодрствования неорганической этиологии (F51.2) | 10 (5—15 мг/сут) | 8,5 | ±1,3 | 15,3% |
| Соматизированное расстройство (соматоформное) (F45.0): Недифференцированное соматоформное расстройство (F45.1); Соматоформная дисфункция вегетативной нервной системы (F45.3); Устойчивое соматоформное болевое расстройство (F45.4); Другие соматоформные расстройства (F45.8); Соматоформное расстройство неуточненное (F45.9) | 4 (5—15 мг/сут) | 10 | ±1,9 | 19% |
| Детский аутизм (F84.0) | 16 (2,5—15 мг/сут) | 8 | ±2,1 | 26,2% |
| Вегетативная дисфункция/периферическая вегетативная недостаточность (G90): Первичная (G90.0); Вторичная (G99.1); Другие расстройства ВНС (G90.8); Расстройство ВНС неуточненное (G90.9) | 6 (5—20 мг/сут) | 15 | ±1,9 | 12,7% |
| Ипохондрическое расстройство (F45.2). Другие невротические расстройства (F.48): Неврастения (F.48.0) | 3 (5—15 мг/сут) | 7,5 | ±1,4 | 18,7% |
| Специфическое расстройство личности у взрослых (F60) | 4 (5—15 мг/сут) | 9 | ±2,1 | 23,3% |
| Диссоциативные (конверсионные) расстройства (F44.0) | 4 (5—15 мг/сут) | 10 | ±1,9 | 19% |
Обсуждение
В большинстве проведенных исследований Тералиджен применяется в суточных дозировках 15 мг/сут и более. В ряде работ предлагается клинически апробированная схема восходящего титрования (по Е.С. Акарачковой) [23], которая изменена нами с учетом возможности применения препарата Тералиджен ретард (табл. 3).
Таблица 3. Схема титрации дозы препарата Тералиджен, таблетки 5 мг с переходом на Тералиджен ретард, таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг
| День приема | Дозировка препарата Тералиджен (таблетки 5 мг и ретард таблетки 20 мг) |
| 1—4 | Тералиджен (таблетки 5 мг): 2,5 мг (1/2 таблетки вечером за 30—40 мин до сна) |
| 5—8 | Тералиджен (таблетки 5 мг): 5 мг (1 таблетка вечером за 30—40 мин до сна) |
| 9—11 | Тералиджен (таблетки 5 мг): 10 мг (1 таблетка утром и вечером за 30—40 мин до сна) |
| 12—14 | Тералиджен (таблетки 5 мг): 15 мг (1 таблетка утром, днем и вечером) |
| 15 и далее | Тералиджен ретард (таблетки 20 мг): 20 мг/сут и более (1 таблетка вечером или более 1—2 таблеток утром и вечером) |
В рамках рекомендуемой схемы происходит постепенное титрование от 2,5 мг/сут и выход за 2 нед на терапевтическую дозу 15 мг/сут для получения анксиолитического и вегетостабилизирующего эффектов. Однако необходимо выделить отмеченный многими авторами дозозависимый эффект действия препарата [24—27]. Ожидаемые противотревожный и вегетостабилизирующий эффекты, для которых он чаще всего и назначается, наступают только при достижении дозировки 15 мг/сут и более. Исходя из этого, далее рекомендуется переход на прием (1—2 раза в день) пролонгированной формы Тералиджен ретард (таблетки 20 мг), которая создает более плавную и постоянную плазменную концентрацию алимемазина в течение суток (чем таблетки 5 мг в режиме приема 3—4 раза в день) и клинически доказанную эффективность в течение 24 ч, что способствует снижению частоты нежелательных явлений до уровня, сравнимого с плацебо, обеспечивая, как правило, хорошую переносимость (см. табл. 3). Она также более удобна для пациентов, что в совокупности способствует повышению уровня комплаенса и эффективности терапии. Заслуживает внимания опыт применения ретардированной формы Тералиджена для лечения фобических тревожных расстройств (F40) и других тревожных расстройств (F41). Установлено, что ретардная форма комплементарна по силе эффекта 3—4 таблеткам Тералиджена 5 мг и рекомендуется к применению для лечения тревожных и фобических расстройств после выхода на суточную дозировку в 15 мг как 1 таблетка в день, взамен 3 применяемых ранее. Кроме того, отмечается лучшая переносимость и безопасность в диапазоне рекомендуемых доз — 1 таблетка 20 мг 1—2 раза в день, а также показаны хорошее сочетание данной формы препарата с другими лекарственными средствами при наличии коморбидной патологии и низкий риск межлекарственных взаимодействий, что обеспечивает повышение комплаенса и расширяет возможность применения препарата при наличии тяжелой коморбидной психической и соматической патологии. Дозы в диапазоне 2,5—10 мг/сут, как правило, обеспечивают только снотворный и седативные эффекты.
Зарубежные клинические практические рекомендации по лечению тревожных расстройств свидетельствуют, что тревожные и связанные с ними расстройства часто являются хроническими, в связи с чем систематический подход к лечению должен включать адекватную продолжительность терапии и динамический мониторинг. Обоснованием к длительной многомесячной терапии явилась доказательная база многочисленных клинических исследований, показавших в том числе, что при лечении часто отмечается задержка облегчения симптоматики, начинающаяся на 2—8-й неделе, а полный ответ на терапию занимает до 12 нед и более. Для большинства пациентов терапию следует продолжать не менее 12—24 мес, так как убедительно доказано, что длительная терапия ассоциируется с продолжающимся постоянным снижением симптоматики, улучшением состояния и предотвращением рецидивов [28—34].
Отечественные клинические рекомендации также предписывают установку на длительную курсовую терапию. Например, пациентам с тревожно-фобическими, в том числе ГТР, паническим и другими расстройствами фармакотерапия рекомендуется в течение 6—12 мес после наступления терапевтического эффекта с целью стабилизации состояния и профилактики рецидивов. Кроме этого, из-за высокого риска рецидивирования в большинстве случаев целесообразен более длительный период лечения — 12 мес и более [35—38].
Заключение
Короткие курсы Тералиджена в 1—2 мес недостаточно эффективны, в то время как продолжительные курсы (препарат не имеет ограничений по длительности применения) предпочтительны, безопасны и хорошо переносятся (низкий риск возникновения и невыраженные нежелательные явления, не вызывает привыкания).
Статья подготовлена при поддержке фармацевтической компании «Валента Фарм».
The article was prepared with the support of the pharmaceutical company «Valenta Pharm JSC».