Одним из основных инвалидизирующих симптомов болезни Паркинсона (БП) является постуральная неустойчивость (ПН). Данный симптом легко выявляется на поздних стадиях заболевания, но иногда требуется применение специальных дополнительных методов обследования для проведения дифференциальной диагностики БП с другими нейродегенеративными заболеваниями. В частности, для таких целей применяются стабилометрические комплексы и аппаратно-программный комплекс «Взор» (предназначен для регистрации координации движений человека) [1, 2]. Для объективной оценки ПН в клинике используются простая и усложненная проба Ромберга, тесты устойчивости стояния, «Встань и иди» и «Встань и иди тест» с учетом затраченного времени. К многокомпонентным полуколичественным инструментам относятся шкала равновесия Берга, шкала, ориентированная на выполнение задания мобильности, шкала эффективности падений, шкала оценки баланса в положении сидя. Для объективной оценки состояния функции равновесия применяются стабилометрия с использованием стабилометрических, пододинамометрических платформ и инерциальные сенсоры [3].
По мнению большинства исследователей, диагностика ПН остается сложной клинической задачей, зачастую она оказывается резистентной к оперативному и медикаментозному лечению, физиотерапии. Скрининг дефицита витамина D и мутаций гена LRRK2 может помочь оценить риск развития ПН у пациентов с БП. Измерение центра тяжести, центра давления, страха падения и аномалий проприоцепции позволяет оценить тяжесть ПН. Выявление при помощи МРТ головного мозга гиперинтенсивности белого вещества, атрофии серого вещества и аномалий структуры базальных ганглиев является доступным диагностическим инструментом для установления характера патологических изменений ЦНС у больных с ПН [4].
Активная разработка методов реабилитации пациентов с БП, основанных на указанных выше способах обследования, ведется и в настоящее время, так как, несмотря на многочисленные исследования, нет единого инструмента для борьбы с ПН. Эта проблема актуальна и для пациентов, страдающих ПН вследствие других нейродегенераций [5]. Предложен новый способ диагностики нарушений позы при БП — в сыворотке крови определяют концентрацию нейропептида галанина, его концентрация 26 пг/мл и выше свидетельствует об отсутствии позных нарушений, а уровень <25 пг/мл — об их наличии [6].
Для коррекции ПН используется большое количество немедикаментозных методов лечения, к наиболее современным относится метод виртуальной реальности (ВР). Занятия на тренажере с блоком ВР привели к уменьшению выраженности нарушений ходьбы на 6,0% в состоянии выключения (с 55,13 до 51,81 балла по унифицированной рейтинговой шкале болезни Паркинсона, UPDRS) и на 5,6% — включения (с 43,69 до 41,25 балла) прежде всего за счет влияния на застывания и постуральную неустойчивость. Кроме того, отмечалось улучшение субъективной оценки собственного состояния у пациентов по опроснику FoG-Q (с 9,44 до 7,38 балла). В группе сравнения статистически значимой динамики не наблюдалось [7].
Подготовлены программы реабилитации пациентов с БП для улучшения постуральной функции, в частности два протокола тренировки равновесия (стоя на движущейся платформе и традиционные упражнения на равновесие). Платформа периодически перемещалась в переднезаднем, латеролатеральном и косом направлениях, упражнения выполнялись как с контролем зрения, так и без него. Упражнения на поддержание равновесия основаны на программе упражнений Отаго. Четырехнедельный курс лечения без тренировки походки, но с выполнением усложненных задач на поддержание равновесия приводил к значительному улучшению походки у пациентов с легкой и средней степенью тяжести БП. Нарушения ходьбы при БП обусловлены ПН и успешно устраняются целенаправленной реабилитацией [8].
Также проведено рандомизированное одностороннее слепое пилотное исследование применения роботизированной платформы для улучшения постуральной стабильности. Двадцать два пациента с легкой формой БП (I—II ст. по шкале Hoehn&Yahr; H&Y). Каждый пациент получил 20 процедур (45 мин/сеанс, 5 раз в неделю). Первичные показатели у пациентов основной и контрольной групп значительно улучшились после проведенного лечения [9].
Имеются данные о применении ботулинотерапии для коррекции камптокормии, приводящей к ПН. Представлен протокол введения ботулотоксина в подвздошно-поясничные мышцы посредством КТ-навигации. Применение ботулинотерапии оказалось эффективным методом лечения ПН [10]. Также для коррекции ПН применялось кинезиотейпирование, для оценки его эффекивности использовалась UPDRS. В исследовании приняли участие 5 пациентов с III ст. заболевания по H&Y. После проведенной терапии наблюдалось клиническое улучшение, что позволило сделать вывод о доступности и эффективности кинезиотейпирования в качестве вспомогательного средства коррекции ПН при БП [11].
Основой лечения пациентов с БП является заместительная терапия леводопой, однако эффективность ее со временем ослабевает по мере прогрессирования заболевания, у пациентов часто возникают двигательные флюктуации и ПН. Недостатки традиционных препаратов для симптоматического лечения привели к необходимости поиска дополнительных методов лечения для облегчения моторных и немоторных симптомов БП. Проведены исследования, в которых оценивалась эффективность дополнительного лечения пациентов с применением акупунктуры, гимнастик тайцзи, цигун, йоги и пр. [12].
Препаратами первой линии терапии являются агонисты дофаминовых рецепторов (АДР). Считается целесообразным раннее назначение дофаминергических препаратов (чаще АДР или леводопы), обеспечивающее возможность быстрой, пусть и неполной, коррекции двигательного дефицита, которая может быть достаточной для сохранения двигательной активности больного, включая его профессиональную деятельность. По мере нарастания симптомов необходима эскалация противопаркинсонической терапии с последовательным добавлением леводопы (или АДР), ингибиторов моноаминоксидазы B (МАО-B), амантадинов [13]. Лечение АДР может быть более эффективным, чем ингибиторами МАО-B или катехол-О-метилтрансферазы, в симптоматическом лечении БП [14]. Результаты анализа 79 клинических испытаний с участием 20 773 пациентов показали, что как АДР, так и ингибиторы МАО-B эффективны в качестве монотерапии для пациентов с БП. Обнаружены значительные различия эффективности лечения для каждой группы препаратов [15].
Неэрголиновые агонисты дофамина (NEDA) эффективны при лечении пациентов как на ранних, так и на поздних стадиях БП. Их применение сопровождается значительным купированием моторных симптомов у пациентов на ранних стадиях БП, и моторных флюктуаций — на поздних стадиях. Нежелательные явления при применении NEDA имеют многофакторный генез и являются результатом взаимодействия между генетической предрасположенностью, нейробиологическими изменениями, сопровождающими БП, общим состоянием здоровья и проводимой терапией дофамином [16].
Пирибедил представляет собой производное пиперазина, которое действует как АДР D2 и D3. Он также обладает свойствами антагониста α2-адренорецепторов. Пирибедил является прямым агонистом дофамина, применяемым в клинической практике для лечения дисфункции дофаминергической системы. Препарат селективен в отношении подтипа рецепторов D3, сродство к которому в 20 раз выше, чем к D2, и не обладает значимым сродством к рецепторам D1. Результаты метаанализа показали, что клиническая эффективность пирибедила значительно выше, чем у препаратов сравнения (p<0,05) [17]. Эффективность терапии у пациентов с БП может быть значительно повышена за счет добавления пирибедила, комбинированное лечение сопровождается более значительным снижением показателей по шкале UPDRS, чем в группе сравнения. Комбинированное лечение не повышало токсичность, связанную с лекарственными средствами, включая желудочно-кишечные, психические и другие расстройства. Пирибедил в сочетании с леводопой в терапии БП оказался более эффективен, чем монотерапия леводопой, без увеличения токсичности, связанной с препаратом.
Такие NEDA, как прамипексол и пирибедил, часто рассматриваются в качестве терапии первой линии у пациентов с ранней стадией БП, однако проведено ограниченное количество рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) применения агонистов дофамина в этой популяции. Во всех временных точках проведенных исследований не было обнаружено существенных различий между прамипексолом и пирибедилом в отношении изменения значений по шкале UPDRS по сравнению с исходным уровнем. Пирибедил и прамипексол продемонстрировали превосходство, по сравнению с плацебо, в изменении UPDRS (разделы II/III) на 22-й и 30-й неделях лечения [18]. Не было отмечено существенных различий между двумя типами лечения на 20-й и 35-й неделях в отношении частоты и выраженности беспокойства, запоров, артериальной гипотензии, тошноты и сонливости. Анализы чувствительности при корректировке периодов титрования дозы и исходного продемонстрировали сопоставимые результаты. Таким образом, между прамипексолом и пирибедилом не было обнаружено существенных различий в отношении динамики значений по шкале UPDRS (разделы II/III), по сравнению с исходным уровнем на ранних стадиях БП, при сходном профиле безопасности.
Помимо хорошо известных противопаркинсонических свойств, пирибедил может оказывать антидементный, ноотропный, антиамнестический, антидепрессивный, анксиолитический, обезболивающий и сосудорасширяющий эффекты. Сосудорасширяющий эффект пирибедила наиболее выражен в отношении мелких сосудов головного мозга. Пирибедил также может снижать секрецию пролактина и некоторых других гормонов стресса. Эти свойства могут определять эффективность препарата в составе комбинированной терапии при различных формах деменции, легких и умеренных когнитивных нарушениях, депрессивных расстройствах [19].
Пирибедил обладает специфическим спектром активности, который характеризуется трехкомпонентным профилем связывания с рецепторами: сбалансированное сродство к D2- и D3-дофаминовым рецепторам; избирательный антагонизм в отношении α2-адренорецепторов; минимальное взаимодействие с серотонинергическими рецепторами. D2-рецепторы сверхчувствительны при БП, поэтому частичного агонизма к ним достаточно для купирования двигательной дисфункции. Отсутствие сродства пирибедила к D1-рецепторам и умеренная активность в отношении D3-рецепторов обусловливают меньший риск развития импульсивно-компульсивных расстройств в отличие от других препаратов группы АДР [20].
Антагонизм в отношении α2-адренорецепторов усиливает адренергическую, дофаминергическую и холинергическую нейротрансмиссию, благоприятно влияя на двигательные и когнитивные функции, настроение [20, 21]. С адреномиметическим эффектом препарата связывают его дополнительный положительный эффект на аксиальные симптомы (туловищная акинезия, застывание при ходьбе, ПН), традиционно малочувствительные к дофаминзаместительной терапии, а также на механизмы развития дискинезии [22], что важно для пациентов с ПН и падениями. В отличие от прамипексола в литературе нет сведений об усилении или развитии камптокормии на фоне лечения пирибедилом [23, 24]. В экспериментах на животных были показаны его антиоксидантные свойства, что проявляется способностью уменьшать образование свободных радикалов [25]. Нейропротективный потенциал препарата связан с его антиоксидантным эффектом, а также с торможением избыточной активности субталамического ядра, снижением выделения глутамата, активацией продукции факторов роста новых нейронов [26].
Эффективность пирибедила в лечении ранних стадий БП показана в плацебо-контролируемом РКИ REGAIN [27]. В течение 7 мес пациенты с недавно диагностированной БП получали пирибедил в суточной дозе 300 мг или плацебо. Выявлено снижение суммарных значений по шкале UPDRS на 4,9 балла в основной группе и их увеличение на 2,6 балла в группе плацебо. Достоверные различия между группами также отмечались по субшкалам двигательной и повседневной активности.
Существуют удачные комбинации применения фармакотерапии и нелекарственных методов коррекции нарушений ходьбы у пациентов с БП. Так, у 180 больных БП (II и III ст. по H&Y) проводилась оценка эффективности применения темпоритмовой коррекции ходьбы (ТРКХ) в отношении замедления прогрессирования заболевания [28]. Было установлено, что ТРКХ позволяет улучшить ходьбу пациентов с БП, повысить качество их жизни, снизить расходы на медикаментозное лечение.
Заключение
БП является хроническим прогрессирующим заболеванием, значительно затрудняющим повседневную активность пациента и снижающим качество жизни. Благодаря большому количеству препаратов для медикаментозной терапии и разнообразию методов нелекарственной реабилитации, у значительной части пациентов с БП можно добиться сохранения активности и даже способности к трудовой деятельности.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.