В общей структуре аффективных нарушений адинамические депрессивные расстройства различного генеза занимают особое место. Детальное клиническое изучение психомоторных адинамических расстройств показало, что в основном они имеют аффективную природу. Даже в случаях малой выраженности тимического компонента, при адинамии часто выявляются депрессивная триада, суточная ритмика, депрессивное мировоззрение и наличие идей малоценности. В соответствии с типом преобладающего торможения выделяют три психопатологических параметра адинамии: моторный, идеаторный и волевой компоненты. В случаях, когда при депрессии присутствуют два или все три этих компонента, можно констатировать факт наличия адинамии в структуре депрессивного симптомокомплекса [1].

Адинамические аффективные расстройства по динамике ответа на терапию соответствуют критериям резистентной депрессии с отсутствием или недостаточностью клинического эффекта (редукция симптоматики по шкале Гамильтона или Монтгомери <50%) в течение двух последовательных курсов (3—4 нед) адекватной монотерапии фармакологически различными препаратами [2]. Общим подходом к лечению адинамических депрессий различного генеза являются мероприятия, направленные на преодоление лекарственной резистентности.

Учитывая спорную клиническую эффективность и недостаточную безопасность известных медикаментозных противорезистентных тактик, все большую актуальность приобретают немедикаментозные неинвазивные технологии, направленные на модуляцию нейронной возбудимости и активности. К ним относятся в том числе транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) и высокоинформационные технологии с использованием сред виртуальной реальности (ВР), которые гипотетически могут влиять на когнитивные, аффективные и двигательные нарушения при адинамических депрессиях.

В соответствии с нейрофизиологической патогенетической концепцией при депрессиях наблюдается нарушение функциональной связности между различными регионами головного мозга — «functional disconnectivity» [3—6]. В число основных регионов, изменение активности в которых ассоциировано с развитием депрессии, входят префронтальная кора (ПФК), элементы лимбической системы (гиппокамп, поясная извилина, миндалина), а также островковая кора и таламус, входящие в состав нейронных сетей, а именно сети по умолчанию Default Mode Network (DMN), исполнительной сети Central Executive Network (CEN) и выпуклой сети Salience network (SN) [7].

ТМС посредством модуляции левой префронтальной коры (lPFC) позволяет навязывать мозгу новый ритм, минуя периферические отделы сенсорных систем, тем самым меняя функциональную активность нейронов и, соответственно, меняя реактивность нейрональных сетей, таких как выпуклой сети SN и сети по умолчанию DMN.

В соответствии с нейробиологической концепцией депрессии происходит нарушение нейрональной пластичности гиппокампа, ПФК, амигдалы вследствие снижения нейрогенеза, энергетического метаболизма и синаптической пластичности, апоптоза [8]. Авторы рассматривают обучение и «физическую стимуляцию организма» как индукторы нейрогенеза. Концептуальным оказалось понятие «обогащенной среды» организма («enriched environment»), включающей количественные и качественные факторы социального окружения, а также индивидуальную слуховую, визуальную и тактильную стимуляцию. Визуальная, слуховая, тактильная стимуляция способствуют выработке нейротрофического фактора BDNF и нейротрофинов, которые при депрессии находятся в дефиците. Использование сенсорного взаимодействия с виртуальными объектами может рассматриваться в качестве метода, активизирующего нейропластичность центральной нервной системы.

В обзоре научных публикаций демонстрируется использование технологий ВР преимущественно при тревожных и фобических расстройствах, было всего одно исследование об эффективности применения ВР при большом депрессивном расстройстве [9].

В соответствии с концепцией активность-зависимой стимуляции, основанной на понятии гомеостатической метапластичности нейронов, перспективным является подход с комбинацией разных методов стимуляции мозга [10]. В реабилитации инсультов используют ТМС в сочетании с нейрокогнитивным тренингом или обучение воображаемому движению для восстановления когнитивных и двигательных функций.

В одном из немногих исследований получены положительные результаты сочетанного применения электрической краниальной стимуляции (tDCS) и ТМС интермиттирующими тета-вспышками (iTBS) у пожилой пациентки с рекуррентной фармакорезистентной депрессией [11]. Однако работ по сочетанному применению ТМС и технологий ВР в терапии депрессий на текущий момент нет. ТМС в качестве прайминга стимуляции мультимодальными параметрами ВР может изменять эффекты последней.

Описание методов

ТМС — метод неинвазивной стимуляции головного мозга, впервые предложен A. Barker и соавт. в 1985 г. [12]. ТМС основана на законе электромагнитной индукции, согласно которому переменное магнитное поле индуцирует электрический ток в находящемся рядом проводнике. Магнитные стимуляторы содержат системы конденсаторов, которые разряжаются через медную катушку, генерирующую магнитное поле напряженностью до 1,25 Тл и длительностью 1—2 мс. Вследствие быстрых изменений магнитного поля, безболезненно проникающего через кожу и кости черепа, в головном мозге генерируется электрический ток. Это приводит к возникновению потенциала действия в нейронах, расположенных в области стимуляции [13, 14]. Конечный эффект стимуляции зависит от особенностей нейронального фенотипа, текущего функционального состояния нейронов [15], определяется временны́м и пространственным репертуаром активированных нейронов и их отростков, что зависит от таких показателей, как межстимульный интервал, направление индуцированного электрического поля и др. [16].

Для достижения эффекта нейромодуляции в терапии депрессий используется протокол Theta Burst ТМС (iTBS) на дорсолатеральную ПФК (DLPFC) с использованием двойного восьмеркообразного койла, что позволяет достигать оптимальной площади и глубины воздействия. Протоколы Theta Burst обладают потенциальным преимуществом, заключающемся в том, что они оказывают сходное (если не большее) воздействие на возбудимость и пластичность коры головного мозга, чем обычные протоколы высокочастотной/низкочастотной ритмической транскраниальной магнитной стимуляции (HF/LF-rTMS), но при значительно меньшей продолжительности сеанса (например, 3 мин для протокола iTBS против более чем 20 мин для стандартного сеанса ритмической ТМС — rTMS).

Важное значение имеет способ нацеливания или таргетирования DLPFC, используемый для лечения депрессии. На сегодняшний день большинство исследований было выполнено с использованием «стандартной процедуры» нацеливания, определяющей DLPFC как расположенную на 5 см впереди моторной зоны Abductor Pollicis Brevis (APB) («правило 5 см») [17, 18]. В инструкции по использованию ТМС рекомендуется проводить контрольное определение точки APB 1 раз в 2 нед с учетом данных о вариабельности расположения и миграции, так как параметры высоты моторного ответа (ВМО) зависят от всех уровней двигательной системы — от коры до мышцы. Другим алгоритмом нацеливания являлся «Beam F3» с определением местоположения левого/правого DLPFC в точках F4/F3 международной системы расположения электродов при электроэнцефалографии (ЭЭГ) «10—20» по трем наружным измерениям черепа [19]. Авторы разработали калькулятор веб-интерфейса, основанный на их методе¹.

Однако исследования с использованием индивидуальных данных магнитно-резонансной томографии и системы нейронавигации продемонстрировали, что указанные способы таргетирования были анатомически некорректны, поскольку DLPFC располагался более латерально, примерно в 7 см от моторной зоны APB, что соответствует точке F5 системы ЭЭГ [20—24]. Также навигационная система является дорогостоящей и доступна не всем лечебным учреждениям. Наконец, принимая во внимание функциональную взаимосвязь между DLPFC и вегетативной нервной системой, недавно было предложено другое целевое местоположение DLPFC (FC3/FC4), основанное на месте стимуляции, где короткие последовательности ритмов 10 Гц приводили к наибольшему замедлению сердечного ритма [25].

Учитывая анатомическую и функциональную вариабельность расположения моторной зоны APB, которая достаточно велика [26], в ходе исследования учитывались индивидуальные особенности каждого пациента. С этой целью ежедневно проводилось определение точки APB и DLPFC, что определяло бóльшую эффективность антидепрессивного ответа на нейромодуляцию.

ВР представляет компьютерно-генерированное симуляционное пространство, в котором стимулы окружающей внешней оффлайн-среды заменяются цифровыми стимулами, что позволяет человеку взаимодействовать с искусственной 3D-визуальной средой или другими сенсорными средами. Следовательно, между человеком и окружающей средой возникает технологический посредник — ВР, которая экранирует нервную систему, сенсорные импульсы от окружающей среды. Ключевым свойством компьютерно-опосредованной ВР являются иммерсивность и мультимодальность.

Иммерсивная виртуальная среда способствует активному вовлечению тела пользователя в человеко-машинное взаимодействие и предоставляет уникальные возможности телесной репрезентации в искусственных мирах. Тем самым ВР способствует формированию новой культурной модели человеческого тела — тело-интерфейс. В рамках этой модели главной функцией тела становится передача сигналов от внешних раздражителей к мозгу, что запускает привычный динамический стереотип, например ходьбы, который при адинамических депрессивных расстройствах находится в дисфункциональном подавленном состоянии.

Система ВР, используемая в исследовании, представляет программно-аппаратный комплекс, который состоит из программного обеспечения, т.е. из модуля визуализации с лечебными виртуальными средами, модуля управления пневмоманжетами, непосредственно шлема виртуальной реальности Oculus rift и прибора активации тактильных ощущений. Это прежде всего компрессор и пневмосандали, посредством которых осуществляется тактильное воздействие на стопы пациентов при процессе имитации ходьбы. Виртуальные среды, применяемые в исследовании, представляют интерактивное симуляционное ландшафтное пространство, насыщенное личностно-значимыми положительными образами, отображенное в естественных ярких цветах, сопровождающееся интегрированным актуальным звуковым сопровождением, в котором актуализируется виртуальный динамический двигательный процесс ходьбы. Пациентам в ВР демонстрируется ходьба по горизонтальной поверхности от первого лица с проприоцептивным подтверждением совершаемого шага. Данное имплицитное сенсорное подтверждение совершаемого шага осуществляется с помощью воздействия на подошвенную поверхность стоп с помощью надуваемых компрессоров многокамерных манжет в частоте и интенсивности физиологического шага пациента весом 70—80 кг.

Апробация использования ВР в терапии депрессий показала, что значительно усилить нейромодуляцию можно при сочетанном проведении зависимость-активной стимуляции с использованием iТМС.

Цель исследования — изучение эффективности и безопасности iTBS в качестве прайминга стимуляции мультимодальными параметрами ВР для лечения адинамических депрессий в сравнении с психофармакотерапией (ПФТ).

Материал и методы

Клиническую выборку составили 85 больных, находившихся на стационарном лечении в клинике аффективных и суицидальных расстройств ГБУЗ «ПКБ №4 ДЗМ» в период с сентября 2020 г. по сентябрь 2022 г.

Критерии включения: возраст от 18 до 85 лет; наличие депрессивного состояния с преобладанием адинамического компонента, удовлетворяющего диагностическим критериям следующих рубрик МКБ-10: рекуррентное депрессивное расстройство (F33), депрессивный эпизод (F32), биполярное аффективное расстройство (F31), дистимия (F34); умеренная или тяжелая степень глубины депрессии (от 14 до 36 баллов по шкале Гамильтона), обусловливающая необходимость госпитализации.

Критерии исключения: психотические расстройства галлюцинаторно-бредового или кататонического регистров на момент исследования; расстройства шизофренического спектра; иные эндогенные депрессии (тревожные, бредовые, ипохондрические, ажитированные и др.); суицидальные тенденции; ситуационно-средовое (психогенное) происхождение аффективных расстройств; депрессии при расстройствах личности; депрессии органического происхождения; а также адинамические расстройства, не обнаружившие клинической связи с депрессивным состоянием.

Исследование соответствовало всем параметрам Хельсинкской декларации и было одобрено локальным Этическим комитетом.

В соответствии с задачами исследования выборка была разделена на сопоставимые по демографическим и клиническим параметрам группы. Основную группу составили 19 пациентов, получавших сочетанную терапию с использованием технологий ТМС, ВР и ПФТ (iTBS+ВР+ПФТ). Первую группу сравнения составили 19 пациентов, получавших стандартную медикаментозную терапию и лечение с использованием ТМС (iTBS+ПФТ). Во вторую группу сравнения вошли 23 пациента, получавшие стандартную медикаментозную терапию и лечение с использованием технологий ВР (ВР+ПФТ). Контрольная группа была представлена 24 пациентами, получавшими только медикаментозную терапию психотропными средствами в соответствии со стандартами оказания медицинской помощи (ПФТ).

На этапе включения в исследование с 1-го по 3-й день от момента поступления в стационар (визит 1) проводились клиническая и психометрическая оценка психического состояния и сбор анамнеза.

На 4—5-й день от момента поступления в стационар (визит 2) проводилось распределение пациентов в группы сравнения по случайному принципу. Все пациенты получали психофармакотерпию в соответствии со стандартами оказания медицинской помощи. С данного визита в течении 28 дней пациентам основной и сравниваемых подгруппах дополнительно проводилось лечение с использованием технологий ВР и/или лечение с использованием iTBS.

Лечение с использованием технологий ВР и/или с применением iTBS проводилось непосредственно лечащим врачом-психиатром. Процедуры проводили с информированного добровольного согласия пациентов и после оценки противопоказаний с помощью Скринингового опросника. Все процедуры проводились в кабинете реабилитации, оборудованном средствами оказания первой медицинской помощи. Процедура iTBS проводилась магнитным стимулятором MagPro R30. Параметры стимуляции определялись протоколом Theta Burst стимуляции, в котором 1 стимул состоит из 3 импульсов, интервал между которыми 20 мс (т.е. частота 50 Гц), пачка из 10 таких стимулов с частотой 5 Гц повторялась 20 раз с интервалом 8 с. Общее количество тэта-стимулов 200. Длительность терапии составляла 20 дней, процедуры проводились ежедневно, с перерывом на выходные дни, с продолжительностью каждого сеанса 4 мин, с последующей оценкой нежелательных эффектов и контролем над соблюдением питьевого режима пациентом.

Воздействие с использованием технологий ВР осуществлялось на мультисенсорном нейротренажере пассивной реабилитации. Длительность терапии составляла 20 дней, сессии проводились ежедневно, с перерывом на выходные дни, с продолжительностью каждого сеанса в 15 мин, с последующей оценкой нежелательных эффектов.

В период с 30-го по 35-й день от момента поступления в стационар (Визит 3) проводилась оценка эффективности лечения по клиническим показателям и психометрическим шкалам.

Для катамнестической оценки психического состояния пациентов применялись психометрические методы с использованием шкалы Гамильтона для оценки депрессии (Hamilton psychiatric rating scale for depression, HDRS), шкалы оценки ангедонии Снайта—Гамильтона (Snaith-Hamilton Pleasure Scale, SHAPS), шкалы депрессии Бека (Beck Depression Inventory, BDI), шкалы поведенческой активации при депресии (Behavioral Activation for Depression Scale (BADS), шкалы общего клинического впечатления (Clinical global impression scale, CGI: динамики заболевания CGI-I и его тяжести CGI-S).

Обработку клинического материала проводили с использованием программного пакета Microsoft Excel 2013, статистических программ IBM SPSS Statistics версии 23.0. Для выполнения статистического анализа и оценки достоверности полученных результатов применяли U-критерий Манна—Уитни и t-критерий Стьюдента.

Результаты

Выборку составили 85 пациентов, в том числе 15 (17,6%) лиц мужского и 70 (82,4%) — женского пола в возрасте от 18 до 82 лет (средний — 42,08±18,2 года), с длительностью заболевания от 1 года до 30 лет (средняя — 8,15±7,8 года).

При изучении клинико-динамических показателей 63 (75%) пациента имели депрессию средней степени тяжести, 21 (25%) — тяжелой степени.

После слепого распределения пациентов в группы сравнения оказалось, что соотношение долей представленности депрессий с различным длинником заболевания и тяжести текущей депрессии было сопоставимым.

Распределение больных по диагностическим рубрикам представлено следующим образом: 33 (38,8%) больных — биполярное аффективное расстройство (БАР) (F31.3-4); 13 (15,3%) — депрессивный эпизод (ДЭ) (F32.1-2); 39 (45,9%) — рекуррентное депрессивное расстройство (РДР) (F33.1-2).

Клиническая структура депрессий (табл. 1) характеризовалась апатоадинамической симптоматикой — 33 (38,8%) пациента, тоскливо-адинамической — 31 (36,5%), тревожно-адинамической — 21 (24,7%). Причем апатоадинамические нарушения преобладали в структуре БАР, а тоскливо-адинамические — в рамках РДР.

Таблица 1. Соотношение депрессий с различным доминирующим аффектом и диагнозом по МКБ-10

На этапе включения в исследование пациенты всех групп находились в депрессивном состоянии умеренной или тяжелой степени тяжести. При этом значение баллов по шкалам HDRS, SHAPS, BDI, BADS, CGI у пациентов основной группы наблюдения оказалось несколько выше (различия недостоверны) и составило по шкале депрессии Гамильтона 20,53 балла против 20,0 балла для контрольной группы пациентов, получавших только ПФТ, 17,37 балла для группы пациентов, получавших iTBS+ПФТ, 19,74 балла для группы пациентов, получавших ВР+ПФТ (табл. 2). Различия между группами статистически не были достоверны (p>0,05) как по шкале HDRS, так и по другим психометрическим шкалам.

Таблица 2. Результаты оценки психического состояния пациентов исследованных групп при включении в исследование по основным шкалам, баллы

Результаты лечения в основной группе (iTBS+ВР+ПФТ). В результате проведенной комплексной терапии iTBS+ВР на фоне продолжавшейся ПФТ у пациентов основной группы наблюдения отмечалось достоверное снижение (p<0,05) параметров по шкале HDRS с 20,53 до 4,73 балла (на 76%), по шкале BADS с 86,37 до 61,16 балла (на 29%), по шкале CGI-S — с 5,89 до 2,05 балла (на 65%), динамика CGI-I с 5,84 до 1,41 балла (на 76%).

В контрольной группе использование только ПФТ для купирования адинамических симптомов у пациентов с аффективным спектром расстройств также достоверно снизило (p<0,05) значения параметров по шкале HDRS с 20 до 8,96 балла (на 55%), по шкале BDI с 28,23 до 17,58 балла (на 37%), по шкале BADS с 87,54 до 71,63 балла (на 18%), по шкале CGI-S — по степени тяжести расстройства с 5,75 до 3,6 балла (на 37%), CGI-I с 6,36 до 3,6 балла (на 43%).

Однако сопоставление результатов лечения в основной и контрольной группах по всем используемым психометрическим шкалам (табл. 3) показало большую эффективность комбинированной терапии iTBS+ВР+ПФТ с высокой статистической достоверностью.

Таблица 3. Результаты оценки психического состояния пациентов исследованных групп по основным шкалам через 4 нед терапии, баллы

Примечание. * — достоверность отличий между группами iTBS+ВР+ПФТ и ПФТ: p<0,05; ** — достоверность отличий между группами iTBS+ ПФТ и ПФТ: p<0,05; *** — достоверность отличий между группами ВР+ПФТ и ПФТ: p<0,05.

При практически равной интенсивности активной симптоматики у пациентов исследованных групп на Визите 1 сочетанное использование iTBS+ВР позволило добиться большего клинического эффекта по всему профилю симптомов: степень выраженности редукции патологических симптомов у пациентов основной группы в 2 раза превышала таковую у пациентов группы сравнения по шкале HDRS, в 2 раза — по шкале CGI-I; в 1,5 раза — по шкале CGI-S.

Результаты лечения в первой группе сравнения (iTBS+ПФТ). В результате проведенной комплексной терапии iTBS на фоне продолжающейся ПФТ у пациентов данной группы наблюдения отмечалось достоверно большее, чем в контрольной группе, снижение (p<0,05) параметров по шкале HDRS с 17,37 до 5,73 балла (на 67%), по шкале CGI-S с 5,47 до 2,05 балла (на 62%), динамика CGI-I с 5,89 до 1,75 балла (на 70%) (см. табл. 3).

При практически равной интенсивности активной симптоматики у пациентов исследованных групп при включении в исследование присоединение iTBS позволило добиться большего клинического эффекта по всему профилю симптомов: степень выраженности редукции патологических симптомов у пациентов группы iTBS+ПФТ в 1,5 раза превышала таковую у пациентов контрольной группы по шкале HDRS, в 1,5 раза — по шкале CGI-S и в 2 раза — по шкале CGI-I.

Результаты лечения во второй группе сравнения (ВР+ПФТ). В результате проведенной комплексной терапии ВР на фоне продолжающейся ПФТ у пациентов данной группы наблюдения отмечалось достоверное снижение (p<0,05) параметров по шкале BDI с 31,91 до 10,6 балла (на 67%), по шкале BADS с 83,52 до 61,52 балла (на 26%) по шкале CGI-S с 5,65 до 2,91 балла (на 48%), динамика CGI-I с 5,83 до 2,43 балла (на 58%).

Присоединение ВР позволило добиться большего клинического эффекта по всему профилю симптомов: степень выраженности редукции патологических симптомов у пациентов группы ВР в 1,5 раза превышала таковую у пациентов группы сравнения по шкалам BDI и CGI-I.

При сравнении результатов комплексной терапии iTBS+ВР+ПФТ у пациентов основной группы с данными группы ВР+ПФТ наблюдались статистические значимые различия (p<0,05) (см. табл. 3), что подтверждает данные исследований, указывающих на антидепрессивный эффект ТМС.

При практически равной интенсивности активной симптоматики у пациентов при включении в исследование присоединение к ПФТ iTBS+ВР позволило добиться большего клинического эффекта по всему профилю симптомов в сравнении с группой ВР+ПФТ: степень выраженности редукции патологических симптомов у пациентов основной группы в 1,5 раза превышала таковую у пациентов группы сравнения по шкалам HDRS, CGI-S и CGI-I.

Обсуждение

Комплексное лечение адинамических состояний в структуре РДР, ДЭ и БАР с сочетанным использованием традиционной ПФТ, ТМС и технологий ВР с мультимодальным сенсорным воздействием (визуальным, слуховым, тактильным) является клинически эффективным и безопасным и приводит к достоверно более выраженной (>75% по шкале HDRS) редукции симптоматики по сравнению с результатами, полученными при использовании только психотропных лекарственных средств (<50% по шкале HDRS).

Использование iTBS-протокола с высокой дозой стимуляции, ускоренной доставкой и персонализированным методом таргетирования с учетом анатомической и функциональной межиндивидуальной вариабельности более предпочтительно и определяет большую эффективность антидепрессивного ответа на нейромодуляцию. Впервые используемый в терапии адинамических депрессий протокол iTBS в качестве прайминга стимуляции мультимодальными параметрами виртуальной среды показал свою безопасность и достоверно большую эффективность, чем традиционное психофармакологическое лечение. Внедрение результатов исследования в практику позволит сократить сроки госпитализации, ускорить процесс реабилитации, снизить бремя отрицательных социально значимых последствий и общие финансовые затраты при оказании психиатрической помощи больным с резистентными адинамическими депрессиями. Благоприятный профиль безопасности и относительная легкость использования изученных методик дают основания говорить о больших перспективах их внедрения в рутинную психиатрическую практику, в том числе в связи с их относительно низкой стоимостью (рентабельностью).

Заключение

Комплексное лечение депрессий с сочетанным использованием традиционной ПФТ, ТМС и технологий ВР может способствовать повышению эффективности лечения больных с адинамической депрессией, преодолению терапевтической резистентности, повышению реабилитационного потенциала и качества жизни больных.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

¹https://clinicalresearcher.org/F3/calculate.php.