При болезни Паркинсона (БП) наблюдается дисфункция как верхнего, так и нижнего отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [1]. Возникающие нарушения отрицательно влияют на качество жизни пациентов [2], в своей предыдущей работе [3] нами было показано, что из всех ЖКТ-симптомов на ранних стадиях БП наиболее значимыми в этом плане являются запоры. Запоры считаются одним из самых частых и ранних симптомов БП (до 90% пациентов), который может появляться на продромальной стадии заболевания [4—6]. Предполагается, что кишечные расстройства связаны с БП патогенетически и, воздействуя на ЦНС через ось «мозг—кишечник», провоцируют начало болезни [7]. Показано, что следующие 5 основных видов кишечных расстройств повышают риск возникновения БП: запор (с отношением шансов (ОШ)=4,05), синдром избыточного бактериального роста в тонком кишечнике (ОШ=5,15, диарея (ОШ=1,27), синдром раздраженного кишечника (ОШ=1,75) и воспалительные заболевания кишечника (ОШ=1,16) [7].
Основный механизм запоров при БП — снижение моторики кишечника и задержка транзита содержимого — обусловлен нарушением вегетативной регуляции ЖКТ из-за гибели нейронов и медиаторного дисбаланса на уровне энтерической нервной системы и ЦНС. Накопление телец Леви, патоморфологического признака нейродегенерации, обнаруживается в энтерической нервной системе (в мышечно-кишечных и подслизистых сплетениях стенок практически всех отделов ЖКТ) и ЦНС (дорсальных ядрах блуждающего нерва, вегетативных центрах крестцового отела спинного мозга) за много лет до моторных проявлений болезни [8]. Кроме того, задержка транзита по ЖКТ может быть связана с парадоксальным сокращением произвольных сфинктеров во время дефекации (дефекаторная дисфункция, характерная для БП) и другими нарушениями (анизм, паралитическая кишечная непроходимость, мегаколон, псевдообструкция и др.) [9, 10]. Кроме того, запор является побочным эффектом антихолинергических и дофаминергических противопаркинсонических средств [11]. Хотя, с другой стороны, леводопа улучшает парадоксальное сокращение сфинктера и аноректальные запоры у пациентов с БП [12]. Наконец, в развитие запоров при БП вносят свой вклад снижение физической активности и уменьшение выделения слюны. Таким образом, этот симптом является многофакторным и имеет при БП сложный комплексный патогенез, требующий уточнения.
Один из важных аспектов дисфункции кишечника — ее вклад в клинические симптомы БП: снижение аппетита и мальабсорбция питательных веществ, реабсорбция кишечных токсинов, дисбиоз (предрасположенность к инфекции Helicobacter pylori и разрастанию бактерий в тонком кишечнике) вызывают неадекватное всасывание противопаркинсонических препаратов и усугубляют двигательные нарушения [13—15]. Показано, что эффективное лечение запоров у пациентов с БП приводит к уменьшению экстрапирамидной симптоматики [16].
В дополнение к неблагоприятному влиянию на общий прогноз и качество жизни проблемы ЖКТ важны для понимания этиологии БП, поскольку гипотеза Браак о распространении альфа-синуклеина с периферии к ЦНС подтверждается. Роль энтерической нервной системы в этиологии и патогенезе БП находит новые доказательства в исследованиях [17, 18]. Соответственно, сбор большего количества клинических данных о периферических симптомах начиная с максимально ранних стадий БП поможет осуществить диагностику, более эффективную терапию и профилактику этого заболевания.
Цель данного исследования — оценка дисфункции нижних отделов ЖКТ и определение ее связи с моторными и немоторными симптомами БП у пациентов с I—III стадиями заболевания.
Материал и методы
В исследовании приняли участие 118 амбулаторных пациентов (59 женщин и 59 мужчин) с подтвержденным диагнозом идиопатической БП, включались пациенты старше 18 лет (Me=63,0 [56,7—69,0]). Не включались пациенты с вторичным паркинсонизмом, умеренной и тяжелой деменцией по МКБ-10 и/или общим баллом по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) <24 баллов, а также с психическими, неврологическими и/или соматическими заболеваниями, которые могли помешать интерпретации результатов или проведению исследования. Неврологический осмотр с использованием унифицированной рейтинговой шкалы БП (UPDRS I—IV) осуществлялся во время фазы включения. Дисфункция нижнего отдела ЖКТ оценивалась по шкале желудочно-кишечных симптомов (GSRS) с помощью доменов «запоры» и «диарейный синдром» [19, 20], а также по Бристольской шкале формы кала (BSFS) [21]. Другие немоторные показатели оценивались по шкалам и опросникам, представленным в табл. 1.
Таблица 1. Клинические характеристики пациентов с БП
| Показатель | Me | Q1—Q3 |
| Длительность БП, годы | 3,5 | 2,65—6,0 |
| стадия БП по H&Y | 2,5 | 2,0—3,0 |
| шкала повседневной активности Sch&En | 90,0 | 80,0—90,0 |
| опросник качества жизни БП (PDQ-39 SI) [22], баллы | 27,5 | 14,7—40,8 |
| UPDRS сумма | 40,0 | 32,0—48,75 |
| UPDRS I | 1,0 | 0,0—3,0 |
| UPDRS II | 9,0 | 7,0—12,0 |
| UPDRS III | 27,0 | 21,5—34,0 |
| UPDRS IV | 1,0 | 0,0—2,0 |
| опросник немоторных симптомов (NMSQ) [23] | 9,5 | 7,0—14,0 |
| MMSE, баллы | 28,0 | 27,0—29,0 |
| опросник депрессии Бека (BDI) | 12,0 | 6,0—18,0 |
| опросник реактивной тревоги Спилбергера (STAI-S), баллы | 44,0 | 36,0—53,0 |
| опросник личностной тревоги Спилбергера (STAI-T), баллы | 48,0 | 43,0—55,0 |
| шкала утомляемости при БП (PFS-16) [24], баллы | 3,0 | 1,8—3,8 |
| американская урологическая шкала (AUA) [25, 26], баллы | 6,0 | 3,0—13,0 |
| Тест Ширмера на слезоотделение [27] | 1,0 | 0,5—1,5 |
| Тест на слюноотделение [28] | 2,8 | 1,7—3,7 |
| индекс массы тела (кг/м2) | 26,0 | 23,7—29,2 |
| GSRS | 9,0 | 2,0—19,0 |
| шкала тяжести диспепсии Глазго (GDSS) [29] | 3,0 | 0,0—5,2 |
| BSFS, баллы | 3,0 | 2,0—4,0 |
Примечание. Me — медиана; Q1—Q3 — интервальный размах.
Пациенты распределились по стадиям БП следующим образом: 1-я стадия — 5 (4,2%) человек; стадия 2,0 — 32 (27,1%); стадия 2,5 — 44 (37,3%); 3-я стадия — 37 (31,4%). Не принимали дофаминергической терапии 25 пациентов, 93 пациента получали: препараты леводопы (n=58) (Me=375 мг/сут; [300—500]), агонисты дофаминовых рецепторов (АДР) (n=72), амантадины (n=40) (Me=300 мг/сут; [225—300]).
Все пациенты подписывали информированное согласие на участие в исследовании.
Статистический анализ проводился с использованием SPSS, версия 17 с применением: рангового коэффициента корреляции Спирмена (rS), критерия χ2 и критерия U Манна—Уитни для независимых выборок.
Результаты
Повседневная активность по шкале Sch&En была уменьшена у большинства пациентов незначительно (Me=90% при норме 100%), качество жизни оказалось снижено у всех пациентов. Немоторные симптомы БП выявлялись у всех пациентов. Оценка когнитивного статуса соответствовала норме у 65,8% человек, умеренные когнитивные расстройства или деменции легкой степени — у 34,2%. Большинство больных имели отклонения по показателям депрессии (Me=12 баллов при норме ≤10) и тревоги (Me=44 и 48 баллов при норме <31). Клинически значимая (≥3,3 балла) утомляемость выявлялась у 39,6% пациентов. Симптомы ЖКТ и/или урологической дисфункции обнаруживались практически у всех пациентов (89,8 и 89,2% соответственно), их выраженность в большинстве случаев была легкой или умеренной. Пониженный (<18,5) индекс массы тела выявлен всего у 3 пациентов.
Запоры оказались наиболее частыми симптомами ЖКТ-дисфункции и присутствовали в 71,2% (n=84) случаев, их выраженность в основном была легкой—умеренной (Me=4,0 [2,0—8,0]) (рис. 1, а). Диарея встречалась гораздо реже — у 27,9% (n=33) пациентов и была преимущественно легкой степени (Me=2,0 [1,0—4,5]) (рис. 1, б), причем у 25,4% (n=30) — выявлялось чередование диареи и запоров.
Рис. 1. Выраженность запора (а) и диареи (б) у пациентов с БП по шкале GSRS.
Скорость транзита по кишечнику по Бристольской шкале формы кала оказалась сниженной у 37,7% пациентов, нормальной — у 53,8%, повышенной — у 8,5%.
При изучении влияния демографических показателей на дисфункцию нижних отделов ЖКТ выявлена прямая связь запоров с возрастом, для диареи такой связи не прослеживалось. Анализ влияния пола показал, что запоры встречались с одинаковой частотой у женщин (44 из 59) и мужчин (40 из 59), их тяжесть по GSRS была одинаковой (Me=4,0 [2,0—7,0] против Me=4,0 [2,0—9,75], p=0,372). Наличие диареи (у 20 женщин и 13 мужчин) также не зависело от пола пациентов, и тяжесть была одинаковой (Me=2,0 [1,0—4,5] против Me=3,0 [1,0—4,5], p=0,624).
Анализ влияния дофаминергической терапии (леводопа, АДР, амантадин) на дисфункцию нижнего отдела ЖКТ не выявил достоверных зависимостей ни для запоров, ни для диареи. Распространенность запоров была одинаковой у лиц, принимающих (45 из 58 человек) и не принимающих (39 из 60) леводопу (χ2=2,278; p=0,132); выраженность — также одинаковой (Me=4,0 [2,0—9,0] против Me=4,0 [2,0—7,0], p=0,946), и не прослеживалась корреляция с суточной дозой (rS=0,153; p=0,099). Распространенность диареи была одинаковой у лиц, принимающих (16 из 58 человек) и не принимающих (17 из 60) леводопу (χ2=0,008; p=0,921); выраженность не отличалась (Me=2,5 [1,25—3,0] против Me=2,5 [1,0—5,0], p=0,901) и не прослеживалась корреляция с суточной дозой (rS=0,027; p=0,768). Частота запоров при приеме АДР была одинаковой у лиц, принимающих (50 из 72 человек) и не принимающих (34 из 46) АДР (χ2=0,273; p=0,602); выраженность — также одинаковой (Me=4,0 [2,0—8,0] против Me=4,0 [2,0—9,0], p=0,486). Распространенность диареи была одинаковой у лиц, принимающих (21 из 72 больных) и не принимающих (12 из 46) АДР (χ2=0,132; p=0,717); выраженность — одинаковой (Me=2,0 [1,0—5,5] против Me=2,5 [1,25—3,75], p=0,782). Запоры и диарея не коррелировали с суточной дозой амантадина (rS=–0,078; p=0,408 и rS=–0,072; p=0,443 соответственно).
Выявлена связь запоров с показателями по шкале Sch&En, PDQ-39 и со стадией БП, зависимости от длительности БП не обнаружено (табл. 2). Показано, что в группе пациентов с запорами стадия по H&Y была достоверно выше, чем в группе без запоров (Me=2,5 [2,125—3,00] против Me=2,5 [2,00—2,50], p=0,016) (рис. 2, а), тогда как у пациентов с симптомами диареи и без таковых стадии не различались (Me=2,5 [2,0—3,0] против Me=2,5 [2,5—3,0], p=0,376) (см.рис. 2, б).
Таблица 2. Корреляционные связи оценки дисфункции нижнего отдела ЖКТ с демографическими показателями и симптомами БП
| rS (p) | Возраст | Длительность БП | Стадия H&Y | Шкала Sch&En | PDQ-39 | UPDRS |
| Запор, GSRS | 0,275 (0,003) | 0,136 (0,152) | 0,260 (0,004) | –0,291 (0,001) | 0,478 (0,000) | 0,245 (0,008) |
| Диарея, GSRS | 0,064 (0,494) | –0,088 (0,355) | 0,106 (0,254) | 0,075 (0,422) | 0,171 (0,066) | 0,054 (0,564) |
| rS (p) | NMSQ | BDI | STAI–S | STAI-T | PFS-16 | MMSE |
| Запор, GSRS | 0,355 (0,008) | 0,417 (0,000) | 0,349 (0,000) | 0,343 (0,000) | 0,360 (0,000) | –0,061 (0,586) |
| Диарея, GSRS | 0,390 (0,004) | 0,172 (0,079) | 0,048 (0,616) | 0,156 (0,100) | 0,144 (0,131) | –0,086 (0,4443) |
| rS (p) | GSRS | Абдоминальная боль, GSRS | Рефлюкс, GSRS | Диарея, GSRS | Диспепсия, GSRS | Запор, GSRS |
| Запор, GSRS | 0,792 (0,000) | 0,498 (0,000) | 0,272 (0,003) | 0,263 (0,004) | 0,499 (0,000) | |
| Диарея, GSRS | 0,456 (0,000) | 0,276 (0,003) | 0,343 (0,000) | 0,307 (0,001) | 0,265 (0,004) | |
| rS (p) | GDSS | BSFS | Слюноотделение | AUA | Тест Ширмера | ИМТ |
| Запор, GSRS | 0,383 (0,000) | –0,426 (0,000) | 0,043 (0,706) | 0,327 (0,000) | –0,339 (0,032) | –0,063 (0,515) |
| Диарея, GSRS | 0,217 (0,020) | –0,157 (0,108) | –0,052 (0,648) | 0,185 (0,052) | –0,188 (0,246) | 0,094 (0,328) |
Рис. 2. Стадии заболевания у пациентов, испытывающих и не испытывающих запоры (а) и диарею (б) (критерий U Манна—Уитни для независимых выборок).
Значимые корреляционные связи оценки выраженности запоров выявлены с общей суммой баллов по UPDRS, субшкалами I—IV, а также отдельными показателями шкалы, в основном с аксиальными двигательными симптомами БП — гипомимией, нарушениями осанки, походки, устойчивости и падениями (табл. 3); и не зависели от выраженности тремора, ригидности, общей гипокинезии, наличия и длительности периодов выключения и дискинезий. Диарея не коррелировала с общей суммой баллов по UPDRS, субшкалами I—IV и всеми их отдельными пунктами, кроме оценки вставания со стула (rS=0,204; p=0,028) и походки (rS=0,253; p=0,006).
Таблица 3. Корреляционные связи оценки запора (по шкале GSRS) с показателями UPDRS I—IV
| UPDRS субшкалы | UPDRS пункты | rS (p) |
| I. Немоторная | Когниция | 0,269 (0,003) |
| Психика | 0,274 (0,003) | |
| Депрессия | 0,235 (0,011) | |
| Мотивация | 0,188 (0,043) | |
| Сумма | 0,316 (0,001) | |
| II. Повседневной активности | Падения | 0,223 (0,016) |
| Чувствительные нарушения | 0,201 (0,030) | |
| Сумма | 0,313 (0,001) | |
| III. Двигательная | Мимика | 0,185 (0,045) |
| Осанка | 0,236 (0,010) | |
| Походка | 0,229 (0,013) | |
| Устойчивость | 0,248 (0,007) | |
| Сумма | 0,139 (0,134) | |
| IV. Осложнений | Нарушения сна | 0,190 (0,041) |
| Ортостаз | 0,218 (0,019) | |
| Сумма | 0,223 (0,016) | |
| Сумма UPDRS | 0,245 (0,008) | |
При анализе связи запоров с немоторными нарушениями были найдены корреляции с оценкой опросника NMSQ, шкалами утомляемости, тревоги и депрессии (см. табл. 2), а также с наличием аффективных, мотивационных, психических и когнитивных расстройств по субшкале UPDRS I (см. табл. 3), хотя корреляции с когнитивными нарушениями по шкале MMSE выявлено не было (см. табл. 2). Сильные связи были найдены с другими симптомами вегетативной дисфункции ЖКТ (особенно диспепсией и абдоминальными болями), урологическими нарушениями, слезоотделением и симптомами ортостаза по UPDRS IV. Показатель диареи коррелировал только с результатами оценки по опроснику NMSQ и другими симптомами ЖКТ, в том числе с запорами (см. табл. 2).
При анализе взаимосвязи диареи и запоров было получено следующее: у большинства (30 из 33) пациентов с симптомами диареи наблюдалось чередование с запорами; у пациентов, страдающих запорами (n=84), симптомы диареи были тяжелее, чем у тех, кто не страдает (n=34) (Me=0,0 [0,0—2,0] против Me=0,0 [0,0—0,0]; p=0,002) (рис. 3, а); у пациентов с симптомами диареи (n=33) запоры были тяжелее, чем у тех, кто не имел диареи (n=85) (Me=4,0 [1,5—8,5] против Me=2,0 [0,0—5,0]; p=0,008) (рис. 3, б).
Рис. 3. Сравнение тяжести диареи у пациентов, с запорами и без них (а) и тяжести запоров у пациентов с диареей и без нее (б) (критерий U Манна—Уитни для независимых выборок).
Обсуждение
Дисфункция нижнего отдела ЖКТ преимущественно легкой—умеренной тяжести выявлялась у большинства пациентов с I—III стадией БП. Запоры отмечались у 71,2% пациентов, что согласуется с данными предыдущих исследований об их широкой распространенности, начиная с ранних стадий заболевания [4—6]. Примечательно, что у 25,4% наших пациентов с запорами отмечались также симптомы диареи; с другой стороны, диарея без запоров встречалась всего у 2,5% больных. Хотя диарея не считается характерным для БП симптомом, в ряде работ указывается частота ее встречаемости, но данные очень разнятся: от совсем низкой — 3,7% [30] до схожей с нашей — 21% [31]. Чередование диареи и запоров (неустойчивый стул) наиболее свойственно для дисбактериоза кишечника, воспалительных заболеваний кишечника и синдрома раздраженного кишечника, которые встречаются при БП чаще, чем в общей популяции [7]: синдромом избыточного бактериального роста в тонком кишечнике страдают 20—60% пациентов [1, 32], известна склонность пациентов с БП к инфекции Helicobacter pylori и воспалительным заболеваниям кишечника [14], синдром раздраженного кишечника выявляется у 24% лиц с БП [33]. Все это делает вероятность диареи при БП достаточно высокой. Кроме того, полагаем, что немалый вклад в развитие дисфункции ЖКТ вносит бесконтрольный и несбалансированный прием пациентами слабительных средств и других препаратов, влияющих на моторику и микробиотический состав [15].
При изучении влияния демографических показателей на дисфункцию нижних отделов ЖКТ была выявлена прямая связь запоров с возрастом больных, но не диареи, тогда как пол не влиял на частоту и выраженность симптомов.
Нами не обнаружено влияния дисфункции нижних отделов ЖКТ на индекс массы тела, однако в нашей выборке у большинства пациентов вес был нормальным или повышенным, возможно, потому, что изучались ранние стадии БП, а вес чаще снижается на развернутых [34]. Причины потери веса, свойственной для пациентов с БП, до сих пор непонятны, весьма вероятно влияние ЖКТ-дисфункции, логично предположить, что она ведет к недоеданию и потере веса [34].
Несмотря на то что большая часть наших пациентов страдали дисфункцией нижних отделов ЖКТ легкой—умеренной тяжести по GSRS, запоры оказывали значимое влияние на качество жизни. Полученные нами данные подтверждают результаты исследования M. Lubomski и соавт. [2] о негативном воздействии запоров на качество жизни пациентов с БП, которые обнаружили сильные положительные корреляции между PDQ-39 SI, оценкой запоров по Римским критериям-IV и Кливлендской шкале запоров. Кроме того, была показана взаимосвязь запоров со снижением повседневной активности больных по шкалам Sch&En и UPDRS II. Что касается диареи, ее влияние на качество жизни и повседневную активность наших пациентов не было значимым.
Полученные данные подтверждают прямую связь со стадией БП по шкале H&Y запоров [31], но не диареи, хотя в одной из более ранних работ такая связь для диареи тоже прослеживалась [31]. В нашей группе пациентов выявлялась прямая зависимость запоров и ряда моторных оценок БП (гипомимии, нарушений осанки, походки, устойчивости, падений и сумме UPDRS III), а также немоторных расстройств (депрессии, тревоги, утомляемости, урологических нарушений и слезоотделения). Надо отметить, что большинство перечисленных двигательных и немоторных симптомов частично дофаминорезистентны и патогенетически связаны с дегенерацией недофаминергических структур. Кроме того, было оценено влияние дофаминергической терапии (леводопа, АДР, амантадин) на дисфункцию нижнего отдела ЖКТ (как запоры, так и диарею) и не нашли достоверных зависимостей. Результаты предыдущих исследований свидетельствуют в пользу как усугубления запоров под действием леводопы [11], так и, наоборот, уменьшения их выраженности [12] или отсутствия различий в применении дофаминергических или антихолинергических препаратов и дисфункции кишечника [31]. Таким образом, полученные данные указывают на сложный патогенез дисфункции нижнего отдела ЖКТ при БП с участием не только дегенерации дофаминергических нейронов.
Для диареи большинства зависимостей с моторными и немоторными симптомами паркинсонизма не отмечалось (кроме нарушений походки), что, скорее всего, говорит об отсутствии прямой связи диареи с патогенезом БП. Диарея, как и запоры, имела сильные связи с другими ЖКТ-расстройствами (диспепсия, рефлюкс, абдоминальные боли) и оценкой по опроснику NMSQ. Поскольку у большинства наших пациентов диарея сочеталась с запорами и сильно коррелировала с их тяжестью, можно предположить, что на возникновение диареи более вероятно влияют сопутствующие заболевания и неадекватная терапия слабительными препаратами. Отсутствие влияния диареи на качество жизни косвенно подтверждает наше предположение, что диарея является последствием попытки самолечения запоров.
Заключение
Дисфункция нижнего отдела ЖКТ преимущественно легкой—умеренной степени тяжести имеется у большинства пациентов уже на I—III стадиях БП, в основном выявляются запоры, у 1/4 больных наблюдается чередование запоров и диареи. Запоры оказывают значимое влияние на качество жизни при БП, более характерны для пожилого возраста, прямо связаны со стадией БП, двигательными аксиальными симптомами паркинсонизма и рядом немоторных (аффективных и вегетативных) расстройств, многие из которых являются отчасти дофаминорезистентными. Диарея не зависит от возраста пациентов, стадии, основных двигательных и немоторных симптомов БП, однако прямо коррелирует с тяжестью запоров и других ЖКТ-расстройств. В нашей когорте пациентов не обнаружено влияния дофаминергической терапии (леводопа, АДР, амантадин) на дисфункцию нижнего отдела ЖКТ (как запоры, так и диарею). Полученные данные указывают на сложный патогенез запоров при БП с участием не только дофаминергической дегенерации; а также на преимущественное влияние сопутствующих заболеваний и неадекватной терапии слабительными препаратами на формирование синдрома диареи при БП.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.