Аутоиммунные энцефалиты (АЭ) — это группа заболеваний, характеризующихся поражением головного мозга аутоантителами или аутореактивными иммунными клетками. В качестве антигена могут служить как внутриклеточные структуры нервной системы, так и белки нейрональной мембраны или внеклеточные структуры [1]. В данной достаточно гетерогенной группе заболеваний принято выделять две основные подгруппы: паранеопластические энцефалиты, развитие которых связано с наличием опухоли и последующей антигенной презентацией, приводящей к выработке аутоантител и аутореактивных иммунных клеток, и идиопатические энцефалиты, при которых аутоиммунный процесс развивается без связи с каким-либо злокачественным новообразованием [2].

К первой группе АЭ принято относить состояния, ассоциированные с выработкой антител к внутриклеточным белкам (Hu, Yo, Ma2, CV2, амфифизин, белок медиатор ответа на коллапсин-5 — CRMP-5/CV-2). Ко второй — АЭ с антителами к глутаматдекарбоксилазе 65 (GAD65), дипиптедилпептидазоподобному белку (DPPX), IGloN5, глициновому рецептору (GlyR). Также описана группа антител к поверхностной нейрональной мембране, которые могут появляться как при паранеопластическом процессе, так и при идиопатическом АЭ: антитела к метаботропному глутаматному рецептору 5 (mGlu5R), GABAb-рецептору (GABAbR), N-метил-D-аспартат-рецепторам (NMDAR), рецептору α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPAR), рецептору контактинассоциированного белка 2 (CASP2R), белку гена, богатого лейцином и инактивированного в глиоме (LGI1) [3].

На сегодняшний день описано более 20 антител, с которыми связано развитие АЭ. Кроме того, ежегодно описываются новые антитела и новые АЭ с их фенотипическими особенностями, например в 2019 г. был описа АЭ с антителами к kelch-like protein 11 — KLH-11 [4], что делает эту область одной из наиболее развивающихся в неврологии. Сотни публикаций, в том числе обзоров литературы, посвящены описанию разнообразия клинических проявлений, вариантов течения, прогноза и ответу на терапию.

Несмотря на то что патогенез заболевания подразумевает поражение различных структур головного мозга, неврологическая симптоматика далеко не всегда ярко выражена у таких пациентов. В дебюте заболевания около 60% пациентов с АЭ имеют различные психические нарушения, которые определяют его клиническую картину, что приводит к госпитализации пациентов с АЭ в психиатрическую больницу. В дальнейшем такие больные получают длительную терапию нейролептиками, тогда как своевременное выявление специфических антител и проведение иммуносупрессивной терапии могут изменить прогноз и течение болезни [5, 6].

Таким образом, изучение АЭ в концепции этиологии развития психических нарушений представляет особый интерес для врачей-психиатров. В данном обзоре отражено современное состояние основных аспектов данной темы.

История изучения вопроса

Первым из описанных АЭ был энцефалит Экономо, пандемия которого имела место в начале XX века вслед за пандемией «испанки» — гриппа, который перенесли около 30% населения планеты. Из симптомов заболевания описаны нарушения как неврологические (паркинсонизм, офтальмоплегия), так и психические (астения, нарушения сна по типу летаргии, психозы) [7]. В дальнейшем, на протяжении более чем столетия, происходило только описание различных клинических случаев (часть из них позже была переоценена в концепции АЭ), изучалась макро- и микроскопическая картина патологии головного мозга. Лишь в 1985 г. была разработана технология выявления аутоантител в биологических жидкостях и описаны анти-Hu-антитела, ассоциированные с сенсорной нейропатией и раком легкого [8].

Следующим этапом развития исследований в области АЭ стало открытие в 2005 г. антител к поверхностной нейрональной мембране. Первым из описанных в данной группе заболеваний был АЭ с антителами NMDAR. Именно на анти-NMDA-энцефалит впервые обратило внимание психиатрическое сообщество, так как, кроме неврологической симптоматики, заболеванию была свойственна полиморфная психотическая симптоматика. Кроме того, описание «шизофреноподобного психоза», который удалось купировать с помощью иммуносупрессивной терапии, поразил научную и клиническую общественность, постепенно сформировалась идея важности нейроиммунопсихиатрии для понимания причины психозов. Однако первые описания пациентов с АЭ, госпитализированных в психиатрические стационары, были опубликованы только после 2016 г. [9—13].

Огромное значение имело не просто открытие антител, а изменение клинического мышления неврологов и психиатров. Ярким примером могут служить описанные J. Herken и H. Prüss [5] 100 случаев АЭ в госпитале Шарите: в диагностированных в период с 2007 по 2012 гг. случаях среднее время постановки диагноза составило 483 дня, а с 2013 по 2016 г. — 74 дня, что явно отражает повышение осведомленности о заболевании среди врачей.

В настоящий момент известно более 20 видов антител, и при большинстве из них описано развитие психотических нарушений, аффективных расстройств, деменции и других психических нарушений [14]. Однако многие из АЭ остаются недиагностированными, особенно в том случае, если заболевание дебютирует психическими симптомами, что чаще всего приводит к госпитализациям в психиатрические стационары, а изменения на МРТ и неврологическая симптоматика незначительны или отсутствуют [15, 16].

Эпидемиология

Точная заболеваемость и распространенность АЭ в Российской Федерации неизвестна. Согласно данным D. Dubey и соавт. [17], распространенность АЭ составляет 13,7 на 100 тыс., а заболеваемость — 0,8 на 100 тыс., тогда как, согласно другим исследованиям, заболеваемость может составлять 8—15 пациентов на 1 млн. человек в год [18]. Однако многие авторы пишут о том, что количество недиагностированных АЭ достаточно велико. Многоцентровое проспективное исследование, проведенное в Великобритании, показало, что лишь 40—45% случаев энцефалита в стационаре имеют инфекционную природу. Среди оставшихся 60% около ¹/₃ имели аутоиммунную природу [19]. В целом, АЭ так же часты, как инфекционные энцефалиты [17]. Однако из-за полиморфизма клинической картины и нередко встречающихся серонегативных случаев заболевание до сих пор часто остается недиагностированным [16, 20].

Считается, что самым распространенным среди АЭ является анти-NMDAR энцефалит: по некоторым данным, он встречается чаще, чем любой отдельно взятый инфекционный энцефалит [21, 22], и может быть причиной до 1% всех госпитализаций в отделения экстренной помощи [23]. Однако многие авторы подчеркивают, что данный АЭ является наиболее изученным и чаще других диагностируется, что, безусловно, влияет на эпидемиологические показатели, и по мере изучения вновь открываемых антител количество случаев заболеваний, связанных с ними, также растет [24]. Следующим по частоте встречаемости считается анти-LGI1-энцефалит, заболеваемость которым оценивается в 0,83 случая на 1 млн. человек [25].

Накопленное за последние годы количество описаний АЭ с изолированными психическими нарушениями сделало изучение данной темы актуальным и для врачей-психиатров. Считается, что распространенность АЭ у пациентов психиатрических стационаров значительно выше, чем считалось ранее. Так, J. Scott и соавт. [26] обследовали 113 пациентов с первым психотическим эпизодом в возрасте от 12 до 50 лет и у 6 (5,3%) из них обнаружили антитела: в 4 случаях к NMDAR, в 1 — к потенциалзависимым калиевым каналам, и еще в 1 — специфические антитела, имеющие сродство к ткани мозжечка, но специфический антиген так и не был выделен. Двое из описанных пациентов имели классическую картину NMDAR энцефалита с эпилептическими приступами и были диагностированы в достаточно короткие сроки. У оставшихся 3 пациентов описаны изолированные психотические нарушения при нормальной картине МРТ, которые регрессировали после курса иммуносупрессивной терапии. Опубликован еще ряд исследований, в которых показана сходная частота психозов, имеющих аутоиммунную этиологию, среди пациентов психиатрического стационара. Так, J. Steiner и соавт. [20] исследовали плазму у 121 пациента с диагнозом «шизофрения» на антитела к NMDA. У пациентов с положительным титром антител в плазме также была исследована цереброспинальная жидкость (ЦСЖ). У 4 человек антитела к NMDAR были обнаружены в ЦСЖ, 2 — имели высокие титры как в ЦСЖ, так и в крови, и впоследствии диагноз был изменен на анти-NMDA-энцефалит. В исследовании B. Lennox и соавт. [27] среди 228 пациентов с первым психотическим эпизодом у 20 (9%) диагностировали антинейрональные антитела, в том числе у 11 (5%) — к комплексу потенциалзависимых калиевых каналов (VGKC) и у 7 (3%) — к NMDAR.

Авторы подчеркивают, что в подобных исследованиях принимают участие лишь те пациенты, которые могут дать информированное согласие, а люмбальную пункцию рекомендуют только при наличии антител в плазме. Таким образом, самые тяжелые пациенты и серонегативные случаи не включаются в статистику, и определить даже примерное число пациентов с АЭ среди госпитализированных в психиатрические стационары не представляется возможным.

Психические нарушения у пациентов с АЭ

За последнее десятилетие вышли сотни статей и десятки метаанализов, посвященных разнообразию психических нарушений при АЭ [28—30]. Считается, что психические расстройства при АЭ связаны с поражением лимбической системы и могут появляться как вместе с неврологической симптоматикой, так и без нее. Сами симптомы крайне разнообразны и включают когнитивные и поведенческие нарушения, аффективные расстройства и психотическую симптоматику [31]. Кроме того, для ряда АЭ вероятно вовлечение тех же рецепторов и выработка антител к ним, что и при эндогенных психических заболеваниях: например, теория гипофункции NMDAR при шизофрении [32], картина NMDAR энцефалита, а также картина психоза при употреблении кетамина (антагониста NMDAR) [33] свидетельствуют о вовлечении NMDAR в патогенез развития психотической симптоматики.

Среди группы паранеопластических АЭ поражение лимбической системы и связанные с ней психические нарушения наиболее характерны для энцефалитов, ассоциированных с Hu, Ma2 и реже с CRMP-5 [24]. В то же время многие авторы пишут о том, что при других онконейрональных антителах психические нарушения также могут развиваться, но не являются типичными в картине заболевания [34, 35]. Так, Y. Sun и соавт. [36] при клиническом описании 10 случаев АЭ, ассоциированных с амфифизином, у 3 пациентов отмечают психические (тревога, апатия, раздражительность) и когнитивные нарушения, которые, в отличие от неврологической симптоматики, не были купированы после иммунотерапии. При анти-Hu-энцефалите поражение лимбической системы развивается примерно в 15% случаев: среди психических нарушений чаще других встречаются депрессивная симптоматика, тревожность, ажитация, в редких случаях — психотические симптомы [37, 38].

При развитии АЭ с Ma2/Ma1-антителами поражение лимбической системы развивается у 70—80% пациентов, что может приводить к развитию аффективной симптоматики и обманам восприятия. Описаны отдельные случаи манифестации с изолированными психопатологическими проявлениями без неврологических симптомов [39, 40]. АЭ, ассоциированные с антителами CRMP-5/CV2, в большей части случаев приводят к развитию различных неврологических симптомов. У 25% пациентов выявляются амнестические нарушения. В ряде случаев в дебюте заболевания описаны психические симптомы в виде нарушений поведения (агрессивность, раздражительность), аффективных колебаний и галлюцинаций [41, 42]. Q. Hao и соавт. [43] подробно описали все этапы развития 70 случаев АЭ. В дебюте заболевания психические нарушения имели 25 (45%) из 56 пациентов с анти-NMDA-энцефалитом, 5 (63%) из 8 описанных пациентов с анти-LGI1-энцефалитом и 1 (17%) из 6 — с анти-GABAb-энцефалитом.

При АЭ, ассоциированных с антителами GAD65, психические расстройства отмечаются в 28—60% случаев и обычно ограничиваются тревожно-депрессивной симптоматикой, которая может развиваться за несколько месяцев до появления других расстройств. В ряде случаев описаны эпизоды психомоторного возбуждения, которое может быть ассоциировано с выраженностью аффекта или возникать вне зависимости от него [44]. В то же время A. Vincent и соавт. [45] отмечают, что в ряде случаев анти-GAD65-АЭ-антитела GAD65 сосуществуют с GABAb и другими антителами, и, возможно, именно их наличие обусловливает развитие психических нарушений. A. Boronat и соавт. [46] описали клиническую картину 4 случаев АЭ, ассоциированных с DPPX. У всех пациентов были отмечены те или иные психические нарушения (бред преследования, галлюцинации, ажитация). Психотические симптомы присутствовали и в описании других клинических случаев анти-DPPX-энцефалита [47, 48].

По данным литературы, в более чем 80% случаев анти-NMDA-энцефалит дебютирует в виде психоза и позже развивается в сложную, полиморфную «неврологическую» картину, включающую судороги, амнестические расстройства, двигательные расстройства и вегетативную дисфункцию [44, 49]. В то же время анализ клинической картины 571 случая анти-NMDAR-энцефалита показал, что у 23 (4%) пациентов заболевание протекало в виде изолированного психоза без неврологической симптоматики [50]. В систематизированном обзоре N. Warren и соавт. [51] проанализировали 706 случаев анти-NMDAR-энцефалита. Авторы подчеркивают частое развитие психических нарушений у данной когорты больных: поведенческие изменения (80,3%), психоз (45,8%), кататонию (32,7%), галлюцинации (31,3%), колебания настроения (24,5%), слуховые (15,2%) и зрительные (13,7%) галлюцинации. Маниакальный аффект при анти-NMDAR-энцефалитах встречался чаще, чем депрессивный.

A. Al-Diwani и соавт. [13] в своем обзоре при описании ведущих синдромов при анти-NMDAR-энцефалите подчеркивают, что одновременное присутствие в психическом статусе столь полиморфной симптоматики характерно лишь для АЭ и психозов, развивающихся в послеродовом периоде (с некоторой вероятностью также имеющих аутоиммунную природу). Кроме того, авторы отмечают, что клиническая картина психоза при NMDAR-энцефалите в большинстве случаев неотличима от таковой в дебюте шизофрении. В качестве отдаленных последствий анти-NMDAR-рецепторного энцефалита подробно описаны когнитивные расстройства, включающие нарушения исполнительных функций, дефицит внимания различные формы амнезий [52]. Также эпизоды амнезии описаны при анти-LGI1-энцефалите [53].

Нейропсихиатрические синдромы, в том числе изменения личности, были описаны у 67% больных анти-GABA-B-энцефалитом и 63% — с анти-LGI1-энцефалитом [43]. В работе A. van Sonderen и соавт. [54] в 64% случаев анти-CASPR2-энцефалита описаны поведенческие нарушения и в 19% — психозы. Психические нарушения также описаны для АЭ, ассоциированных с IGloN5, GlyR, AMPAR, CASP2R, LGI1. Однако систематизированных обзоров по данному вопросу нет, описания ограничиваются отдельными клиническими случаями [15, 47].

Диагностика АЭ

Многие авторы пишут, что распространенность АЭ среди пациентов с первым психотическим эпизодом достаточно высока. Однако до сих пор нет четких представлений о том, какие клинические признаки у пациентов психиатрических отделений указывают на необходимость дальнейшего диагностического поиска, включая выявление антинейрональных аутоантител в биологических жидкостях. Дифференциальный диагноз с АЭ, согласно текущим клиническим рекомендациям по психиатрии, проводится только при фебрильной кататонии и только с NMDAR-энцефалитом [55].

J. Herken и H. Prüss [5] ретроспективно проанализировали истории болезни у 100 пациентов из госпиталя Шарите с диагностированными АЭ различных типов. Психические нарушения в дебюте заболевания были выявлены в 60% случаев. Первоначально были госпитализированы в психиатрическое отделение ¹/₃ пациентов. Авторы выделили клинические симптомы и лабораторные нарушения, наличие которых заставляло врачей думать об аутоиммунной этиологии состояния и провести анализ на уровень соответствующих аутоантител. Данные симптомы были обозначены как «красные и желтые флаги» (см. таблицу). Выявление любого из симптомов, отнесенных к «красным флагам» у пациента психиатрического стационара указывает на высокую вероятность аутоиммунной этиологии процесса и необходимость определения уровня специфических антител. Наличие симптомов из группы «желтых флагов» также должно настораживать врачей и сигнализировать о необходимости проведения дифференциальной диагностики с АЭ.

Значимые симптомы, указывающие на аутоиммунную этиологию при впервые начавшемся психозе

Также появляется все больше сообщений о неврологических осложнениях после перенесенного COVID-19, которые могут быть обусловлены прямым воздействием вируса или иммуноопосредованными воспалительными заболеваниями, такими как АЭ и острый рассеянный энцефаломиелит. Анализ публикаций показывает, что перенесенный COVID-19 и его временная взаимосвязь с развитием психоза также могут быть включены в перечень «красных флагов» при диагностическом поиске АЭ [56—64]. Были разработаны шкалы для оценки возможности иммунной причины эпилепсии и целесообразности начала иммуносупрессивной терапии (шкалы получили название APE2-RITE2) [65, 66]. В ряде случаев их использование также может быть полезным при обследовании пациентов со сложной совокупностью клинических проявлений.

Тот факт, что у достаточно большого числа пациентов с первым психотическим эпизодом обнаруживаются антитела и диагностируется АЭ (что принципиально меняет подход к лечению и прогноз заболевания), заставил многих авторов говорить о необходимости проведения диагностической люмбальной пункции у всех пациентов данной когорты [22, 26, 67]. В литературе с каждым годом встречается все больше описаний клинических случаев, где анализ ЦСЖ у пациентов с психическими расстройствами приводил к смене диагноза и назначении альтернативного лечения [6, 68—71], и количество подобных клинических случаев, описанных в научной литературе, растет.

T. Pollak и B. Lennox [67] подчеркивают, что, несмотря на то, что исследование ЦСЖ не входит в стандарты диагностики первого психотического эпизода ни в одной стране мира, люмбальная пункция должна стать одной из рутинных процедур в практике врача-психиатра. Определять уровень аутоантител к антинейрональным антигенам необходимо в сыворотке крови и ЦСЖ. Для антинейрональных антител к внутриклеточным антигенам, таким как Hu, Mu, Ri, стандартом диагностики является иммуноблот в сыворотке крови, при этом считается, что если положительный результат получен коммерческим методом при исследовании на иммуноблоте, то он также должен быть подтвержден вторым независимым методом исследования [72]. Однако для антинейрональных антител к поверхностным нейрональным антигенам, таким как NMDAR, CASPR2, наиболее чувствительным является анализ ЦСЖ [73]. Кроме того, иногда антитела в сыворотке крови могут определяться ложноположительно, что делает необходимым проведение люмбальной пункции с анализом ЦСЖ на антинейрональные антитела, а также другие маркеры воспаления, включая величество лейкоцитов, уровень белка и олигоклональные иммуноглобулины [22]. Далее необходимо проведение МРТ и ЭЭГ, и только после проведения всего комплекса мероприятий возможно определение стратегии лечения. При этом всегда надо помнить, что диагностическая значимость проводимого у пациентов с АЭ МРТ-исследования может быть невысока и в достаточно большом (до 50%) количестве случаев АЭ протекает без выраженных изменений МРТ-картины [74].

В 2016 г. были опубликованы международные критерии АЭ, где, помимо АЭ с подтвержденным антителом, определены критерии возможного и вероятного АЭ, в том числе в ситуации, когда проведение анализа на специфические антитела невозможно [22]. К ним относится подострое начало (прогрессирование симптомов менее 3 мес) с нарушениями памяти, нарушением уровня сознания, заторможенностью или психическими симптомами; наличие одного из перечисленных симптомов: очаговая симптоматика со стороны ЦНС; судорожные приступы, не объясняемые ранее диагностированной эпилепсией; плеоцитоз ЦСЖ (количество лейкоцитов >5 клеток на мм³); МРТ-признаки, специфические для энцефалита, а также необходимо исключение других причин состояния.

Тем не менее до сих пор диагностика АЭ — это сложный процесс, в котором важна совместная слаженная работа неврологов и психиатров, так как необходимо учитывать клинические проявления, данные лабораторных и инструментальных методов обследования. Помимо сложности клинической картины, также существует ряд инструментальных трудностей диагностики АЭ, которые были обозначены в 2018 г. в обзоре В.В. Фоминых и соавт. [3]. Описанные проблемы остаются актуальными и в настоящее время. Во-первых, выявление и определение всех известных антител доступно лишь небольшому количеству лабораторий. Во-вторых, возможно обнаружение низких титров антител при других неврологических заболеваниях, хотя это не будет основной причиной развития симптомов. В-третьих, нет корреляции титра антител и тяжести клинических проявлений. Более того, иногда антинейрональные антитела выявляются у здоровых.

Таким образом, несмотря на активные исследования в данном направлении и большое количество специфических антител, которые могут быть идентифицированы в крови или ЦСЖ, постановка диагноза АЭ зачастую крайне затруднительна. В некоторых случаях заболевание не имеет специфических неврологических симптомов, а проявляется только психотической симптоматикой, и тогда в рутинной психиатрической практике клинический поиск в данном направлении не проводится. Такие пациенты не получают специфического лечения, а помощь им оказывается согласно рекомендациям лечения эндогенных психических расстройств [67]. Например, в России описаны случаи, когда диагноз устанавливался посмертно или слишком поздно для изменения концепции лечения [10, 75].

Лечение

Терапия АЭ первой линии включает пульс-терапию глюкокортикостероидами, человеческий иммуноглобулин или плазмаферез отдельно или в комбинации [76]. В случаях отсутствия ответа возможна терапия второй линии, которая состоит из циклофосфамида и ритуксимаба (моноклональное антитело к CD20) отдельно или в комбинации [77, 78]. В некоторых исследованиях был показан удовлетворительный ответ при лечении резистентных АЭ на терапию бортезомибом и тоцилизумабом: данные препараты могут быть отнесены к терапии третьей линии [79, 80], а также проводятся исследования розаноликсизумаба, инебелизумаба, окрелизумаба и других препаратов [81, 82]. Также в случае необходимости показано проведение симптоматической терапии противоэпилептическими препаратами, нормотимиками, транквилизаторами и антипсихотиками [76, 83, 84].

Паранеопластические энцефалиты достаточно плохо отвечают на терапию в сравнении с АЭ, вызванными антителами к внеклеточным агентам, и нарушения, развившиеся при их течении, могут стать необратимыми. Однако при них крайне важным является поиск образования, и течение симптомов может значительно улучшаться после обнаружения и специфического лечения самой опухоли [2]. По данным J. Dalmau и соавт. [49], раннее удаление опухоли определяет более благоприятный исход заболевания. Было показано, что ранняя диагностика и быстрое начало иммуносупрессивной терапии являются независимыми факторами, определяющими благоприятный прогноз для анти-NMDAR- [77], анти-LGI1- [85] анти-GABAbR- [86] энцефалитов. В то же время начало иммуносупрессивной терапии позднее чем через 4 нед, недостаточный ответ на лечение в первые 4 нед и тяжесть состояния, приводящая к госпитализации в отделение интенсивной терапии, были определены как предикторы менее благоприятного прогноза функционального исхода [87].

Данные по времени диагностики АЭ в РФ ограничены, однако, согласно ряду работ [88, 89], этот показатель также достаточно высок, что требует повышения осведомленности неврологов, психиатров и других специалистов, которые сталкиваются с АЭ. В то же время анализ данной проблемы показывает, что за последнее десятилетие многое изменилось в подходах и отношении к диагностике среди как психиатров, так и неврологов. Многие состояния в психиатрии, такие как злокачественный нейролептический синдром и фебрильная шизофрения, переоценены в концепции аутоиммунного поражения ЦНС [90, 91]. АЭ включен в образовательные программы при подготовке врачей-психиатров. Также много внимания уделяется психическим расстройствам при различных поражениях ЦНС, в проводимых консилиумах по психиатрии нередко принимают участие врачи-неврологи, создаются такие образовательные порталы, как «Психиатрия & Нейронауки», где освещаются проблемы на стыке двух специальностей. В условиях психиатрических стационаров только совместные усилия психиатров и неврологов, назначение исследования ЦСЖ и крови на антинейрональные антитела, проведение и оценка результатов МРТ, ЭЭГ, анализ клинических симптомов могут обеспечить своевременную постановку диагноза АЭ, назначение иммуносупрессивной терапии и улучшение прогноза течения заболевания. В последние годы все чаще говорят об иммунопсихиатрии как новой дисциплине, изучающей патологические состояния на границе психиатрии и иммунологии [92, 93], что может позволить вовремя диагностировать группу иммуноопосредованных психозов, связанных с АЭ, и проводить терапию.

Заключение

Таким образом, накопленные знания об АЭ дают возможность сделать однозначный вывод, что часть психических расстройств, которые нами ранее рассматривались с позиции эндогенных заболеваний, имеет другую патофизиологию, связанную с аутоиммунным поражением ЦНС, и требует специфического иммунносупрессивного лечения.

Данная работа поддержана грантом Московского центра инновационных технологий в здравоохранении №0408-1.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.