Список сокращений:

5-АЛК — 5-аминолевулиновая кислота;

Г.— глиобластома;

КТ — компьютерная томография;

ЛТ — лучевая терапия;

МРТ — магнитно-резонансная томография;

ПЭТ — позитронно-эмиссионная томография;

КТ – компьютерная томография;

РОД — разовая очаговая доза;

РТ — радиотерапия;

РХ — радиохирургия;

СОД — суммарная очаговая доза;

СТРТ — стереотаксическая радиотерапия;

ТМЗ — темодал;

ХЛТ — химиолучевая терапия;

ХТ — химиотерапия.

Глиобластома (ГБ) является одной из наиболее частых опухолей центральной нервной системы, составляя до 62% всех астроцитарных опухолей [1]. В настоящее время в большинстве случаев является общепринятой тактика комбинированного лечения, включающего хирургическое вмешательство и последующую химио- и лучевую терапию (ХТ и ЛТ) [2, 3]. При проведении всех видов лечения показатель выживаемости больных после 5 лет не превышает 10% [4], а после 2 лет он составляет только 15% [5].

Особенностью течения злокачественных глиом является высокая склонность к развитию рецидивов и метастазов [6]. У 60—90% больных возникают рецидивы (часто в пределах 2 см от первичной опухоли) [7—9], у 5% возможно появление многочисленных очагов после проведенного лечения [10] (табл. 1). Метастазами Г.Б. называются повторно возникшие опухоли вне первичной локализации, генетически сходные с тканью первичного очага. Они могут располагаться как в одном, так и в разных полушариях и могут быть экстра- и интракраниальными [1], первые встречаются значительно реже [11]. Под экстракраниальным метастазом принято понимать повторное возникновение очага ГБ вне головного мозга, например образование опухоли в печени, легких, коже, костях и др. органах [12]. Экстракраниальный метастаз ГБ может сопровождаться прорастанием твердой мозговой оболочки, особенно в областях прилегания к естественным отверстиям черепа и синусам [11, 13]. Клетки Г.Б. могут распространяться различными путями: по волокнам проводящих путей головного мозга [14—17], ликворной системе [18] и реже гематогенным и контактным путями [7—9]. Головной мозг содержит большое количество ассоциативных [18], комиссуральных [14] и проекционных волокон [17], вдоль каждого из которых возможно распространение опухоли [19].

При развитии рецидива ГБ среднее время выживаемости составляет 30 нед [20]. Хирургическая тактика в данной ситуации индивидуальна. В ряде исследований [21—23] наблюдался выраженный положительный эффект от повторных операций при рецидивах. Вместе с тем в части исследований [24—29] он был невыраженным или даже отсутствовал.

Стандартного подхода к лечению больных с рецидивами злокачественных глиом не существует. Методами лечения при этом являются: системная ХТ, повторное облучение и паллиативная терапия. При небольших очагах опухоли как опцию можно рассматривать радиохирургические методы. В качестве ХТ у больных с рецидивами злокачественных глиом показано назначение темозоломида и других химиотерапевтических препаратов [30, 31]. Ряд авторов [1, 32] показали эффективность фракционированной стереотаксической радиотерапии (СТРТ) при рецидиве ГБ, когда 6-месячная выживаемость составила 79%, а годовая — 30%.

Два и более изолированных очага ГБ по снимку магнитно-резонансной томографии (МРТ) — позитронно-эмиссионной или компьютерной томографии (соответственно ПЭТ или КТ) — рассматриваются в литературе как исходно мультицентричная опухоль [35], либо как метастазы исходного очага [18, 33, 36, 38], либо как две разные первичные ГБ [34].

Для дифференциальной диагностики метастаза ГБ от второй первичной опухоли были изучены мутации р53, мутации PTEN, делеции р16 [34], также были исследованы потери гетерозиготности в регионах 1p36, 10pl5, 19q13 и 22q13, регионы CDKN2A, PTEN, DMBT1, мутации TP53, амплификации EGFR [36]. В двух этих работах подчеркивается, что различие в локусах указанных мутаций позволяет дифференцировать метастаз первичного очага от второй независимой ГБ.

Основным механизмом метастазирования с образованием дистантного изолированного очага является распространение опухолевых клеток по путям оттока спинномозговой жидкости. Предрасполагающими факторами являются молодой возраст, частичная резекция или биопсия опухоли, а также вскрытие ликворных пространств или базальных цистерн мозга [16, 18].

Для дифференцирования рецидива, при котором сохраняется связь с первичным очагом опухоли, от метастаза ГБ ряд исследователей [37] предлагают использовать интраоперационную флуоресценцию. На примере 56-летнего пациента с первичным очагом ГБ в правой затылочной области и последующими тремя очагами в правой теменной доле авторы показали, что интраоперационная флуоресценция с 5-АЛК может выявить субэпендимарное распространение опухоли, не видимое на МРТ.

Ряд авторов [39—41] отмечают, что проведение ХТ и радиотерапии (РХ) может способствовать трансформации опухолевых клеток, приобретению ими новых свойств и усилению клеточной миграции, однако это предположение требует дальнейшего изучения. Стоит отметить, что безрецидивный период с момента первой операции может колебаться в широком интервале: от 3 нед до нескольких месяцев и даже 10 лет [42]. В целом частота возникновения метастазов ГБ в пределах одного полушария немного превышает частоту метастазов, находящихся в разных полушариях [18, 21, 37].

В одном из исследований на 30 пациентах, 8 из которых имели метастазы ГБ, было показано, что общая выживаемость больных с метастазами ниже, чем у больных с одним очагом Г.Б. Так, в группе больных с одним очагом ГБ общая выживаемость в среднем составила 27 мес, в то время как в группе больных с метастазами Г.— 14 мес [6].

Материал и методы

В исследование были включены 6 пациентов (1 женщина и 5 мужчин) с ГБ головного мозга, получивших лечение в НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко РАН (5 пациентов) и нейрохирургическом отделении Научного центра неврологии РАН (1 пациент) в период с 2010 по 2014 г. Медиана возраста составила 61 год (минимальный возраст 53 года, максимальный — 66 лет). Все операции выполнены с использованием операционного микроскопа и микрохирургической техники. При локализации опухоли вблизи функционально значимых корковых зон и проводящих путей использовался нейрофизиологический контроль; 4 из 6 пациентов оперированы с использованием методов интраоперационной флуоресцентной диагностики (препарат 5-АЛК — Аласен). Визуализацию флуоресцентного эффекта обеспечивал микроскоп с флуоресцентным модулем. Ниже приведены клинические описания пациентов с метастазами ГБ, находившихся на лечении в НИИ нейрохирургии им. Бурденко с 2010 по 2014 г. (табл. 2).

Результаты

У 4 пациентов наблюдались метастазы ГБ в пределах одного полушария, у 2 — в контралатеральном полушарии в сроки от 5 до 30 мес после первой операции (см. табл. 2).

Пациенту с рецидивом опухоли в контралатеральном мосто-мозжечковом углу (наблюдение № 5) выполнена операция по удалению первичного очага в левой височной доле (в положении больного на боку). У 4 из 6 пациентов было два оперативных вмешательства, направленных на удаление первичного очага и метастаза опухоли (наблюдения № 1—4). В наблюдении № 6 выполнено три оперативных вмешательства: удаление первичного очага и две операции по поводу рецидивов Г.Б. Между оперативным лечением все пациенты получали ХЛТ согласно стандартным схемам лечения.

У 2 пациентов первичный очаг опухоли располагался вблизи желудочковой системы (наблюдения № 1 и 2), у 1 больного во время первой операции был вскрыт боковой желудочек (наблюдение № 3), у другого пациента (наблюдение № 5) — околостволовая цистерна (в положении больного на боку). В дальнейшем у последнего отмечалось развитие метастаза опухоли небольшого объема в области мостомозжечкового угла с противоположной стороны, и на момент написания работы повторная операция пациенту не была показана. У 2 пациентов первичный очаг опухоли располагался на удалении от боковых желудочков (наблюдения № 4, 6). Однако при метастазировании ГБ опухоль локализовалась вблизи путей ликворотока (наблюдения № 1—6). В одном наблюдении (№ 6) через 18 мес после первой операции у пациента возник рецидив ГБ в зоне предшествующего оперативного вмешательства и ему была выполнена повторная операция по удалению рецидива ГБ левой теменно-височной области без вскрытия желудочковой системы. Через 5 мес после второй операции у пациента вновь выявлен повторный рецидив ГБ в левой теменно-височной области в непосредственной близости от заднего рога левого бокового желудочка. В ходе третьей операции его просвет был вскрыт. Между оперативными вмешательствами пациент получал комбинированную ХЛТ. Однако, несмотря на проводимое лечение, через 12 мес после третьей операции, по данным контрольной МРТ, были выявлены метастазы ГБ с поражением обеих лобных долей. От выполнения оперативного вмешательства было решено воздержаться в связи с многоочаговым и обширным поражением головного мозга. Пациент умер от прогрессирования заболевания через 35 мес после первой операции.

При использовании метаболической навигации с 5-АЛК у 4 пациентов флуоресценция опухоли отмечалась как при первой, так и при повторной операции во всех случаях. Ниже приводятся два клинических примера метастазов ГБ.

Клинический пример 1

Женщина, 62 лет. Диагноз: метастаз ГБ в правой височной области. Состояние после удаления опухоли в правой лобно-теменно-парасагиттальной области (от 10.05.11).

Анамнез: болеет с апреля 2011 г., когда отметила кратковременную шаткость при ходьбе, затем слабость в левых конечностях, более выраженную в ноге. МРТ выявило объемное образование в правой теменной доле с перифокальным отеком (рис. 1, а—в).

В НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко 10.05.11 проведена операция — удаление опухоли правой теменно-парасагиттальной области с использованием интраоперационного нейрофизиологического мониторинга, навигационной системы, лазерной спектроскопии, флуороскопического контроля. Биопсия: злокачественная астроцитарная глиома с плотноклеточностью и очагом некроза, окрашивание гематоксилином и эозином (ув. 400). Неврологический статус в послеоперационном периоде без отрицательной динамики. После первой операции пациентка получила 15 курсов ХТ темодалом, ЛТ (66 Гр). В течение 1,5 лет состояние оставалось стабильным. На рис. 1, г—е приводятся МРТ пациентки через 8 мес после первой операции. Отмечается небольшое накопление контраста в зоне операции. При проведении МРТ через 18 мес после первой операции выявлен метастаз ГБ в полюсе правой височной доли с интенсивным накоплением контрастного вещества. По данным ПЭТ с метионином (рис. 2) выявляется очаг размером 32×20×37 мм в правой височной доле с высокими показателями метаболизма (индекс накопления — 3,99).

Через 1,5 года после первой операции в связи с метастазом ГБ проведена повторная операция — удаление глиомы височной доли справа с использованием флуоресцентной ассистенции, ультразвуковой навигации. В послеоперационном периоде нарастания неврологической симптоматики не отмечено. Биопсия: злокачественная гемистоцитарная астроцитома с выраженным ядерным полиморфизмом. Через 2 нед после второй операции проведено радиохирургическое лечение на очаг в области первой операции в теменной области справа (гамма-нож) в связи с имеющимся локальным накоплением контрастного препарата в данной зоне. Далее проведена ЛТ (СОД 54 Гр) на область метастаза ГБ в полюсе правой височной области, а также 12 курсов ХТ (авастин и иринотекан). Через 37 мес после первой операции пациентка скончалась вследствие продолженного роста опухоли в области метастаза.

Клинический пример 2

Пациент, 66 лет. Диагноз: метастаз ГБ в правой теменно-височной области. Состояние после удаления ГБ правой лобной доли (29.04.13), курса ЛТ (60 Гр), 10 курсов ХТ темодалом.

Анамнез заболевания: болен с марта 2013 г., когда стал заторможен, ухудшилась походка, появилась общая слабость, шум в ушах. При МРТ головного мозга выявлено объемное образование в правой лобной доле с выраженным перифокальным отеком, масс-эффектом (рис. 3).

Пациенту 29.04.13 проведена операция — удаление опухоли правой лобной доли с флуоресцентной навигацией, сонографией и нейрофизиологическим контролем. Морфологическое заключение: злокачественная астроцитарная опухоль с полиморфизмом ядер и некрозом. Неврологический статус в послеоперационном периоде без отрицательной динамики. При МРТ-исследовании через 3 нед после операции отмечалось небольшое накопление контраста по периферии ложа удаленной опухоли. Проведен курс ЛТ суммарной очаговой дозой (СОД) 60 Г.и 7 курсов ХТ темодалом. Самочувствие пациента было стабильным.

При контрольном МРТ-исследовании через 11 мес после первой операции выявлены признаки метастазирования ГБ в правой височно-теменной области (рис. 4). Пациенту 28.04.14 проведена повторная операция — удаление метастаза ГБ в правой теменно-височной области с интраоперационной флуоресцентной навигацией. В послеоперационном периоде нарастания неврологической симптоматики не наблюдалось. Биопсия: злокачественная астроцитарная глиома с выраженным ядерным полиморфизмом, митозами и пролиферацией эндотелия сосудов. Через 1 мес после второй операции изменена схема ХТ на авастин и иринотекан. Через 2 мес после второй операции проведен курс ЛТ — облучение ложа опухоли правой теменно-височной области с разовой очаговой дозой (РОД) 2 Г.до СОД (60 Г) по 90% изодозе по методике 3D-конформной дистанционной ЛТ на ЛУЭ Primus (6 МэВ, MLC) с фиксацией в маске.

Через 4 мес после второй операции при МРТ в динамике выявлен признак локального рецидива в правой теменной области (в зоне предшествующего метастаза) в виде увеличения зоны контрастирования, признаков масс-эффекта не было. Состояние пациента стабильное. Продолжена Х.Т. авастином (3—4 курса). Через 7 мес после второй операции выявлен второй метастаз ГБ небольшого размера в области валика мозолистого тела без масс-эффекта, не требующий хирургического лечения. Продолжена Х.Т. по схеме авастин + иринотекан; всего проведено 12 курсов. В настоящее время состояние пациента стабильное, продолжает получать химиотерапию, находится на динамическом наблюдении.

Обсуждение

Проблема рецидивирования злокачественных глиальных опухолей широко известна в литературе и обусловлена высокой митотической активностью опухоли, способностью ее клеток к миграции и инвазии в окружающие участки мозга. К сожалению, несмотря на комбинированное лечение пациентов с ГБ, практически всегда возникает проблема рецидива и метастазирования опухоли [9, 14, 15, 18, 20].

В 90% случаев рецидив обнаруживается в месте, соответствующем расположению первичной опухоли, однако у 5% пациентов могут возникать метастазы ГБ [10]. Их появление обусловлено тем, что клетки опухоли могут распространяться различными путями в силу своих особенностей, в том числе вдоль волокон проводящих путей головного мозга [14, 15, 17, 19], по ликворной системе [16, 18]. Значительно реже встречаются гематогенные и контактные пути метастазирования опухоли [7—9]. В мировой литературе приводятся единичные серийные наблюдения, посвященные метастазам ГБ (см. табл. 1), в подавляющем большинстве случаев описаны единичные наблюдения [23, 26, 33, 37, 40], в одной работе показаны 2 случая метастазов ГБ [43] и еще в одной — 8 случаев [44].

Согласно данным литературы [18, 21, 37], метастазы ГБ чаще наблюдаются в пределах одного полушария, что соответствует нашим данным, согласно которым у 4 из 6 пациентов отмечалось метастазирование опухоли в ипсилатеральном по отношению к первичному очагу полушарии. Согласно нашим наблюдениям, у 2 из 6 больных в ходе первой операции отмечалось близкое расположение опухоли по отношению к боковым желудочкам, которые вскрывали в конце операции (1 пациент). У 1 больного при удалении ГБ медиальных отделов височной доли (в положении пациента на боку) были вскрыты парастволовые цистерны и отмечалось развитие метастаза ГБ в области мостомозжечкового угла на противоположной стороне. У 2 пациентов первичный очаг опухоли располагался на удалении от боковых желудочков, однако при рецидиве заболевания опухоль локализовалась вблизи них. В одном случае (см. табл. 2, наблюдение № 6) пациенту было выполнено три операции. Прогрессирование заболевания у данного пациента привело к последовательному развитию двух рецидивов ГБ, которые были успешно удалены. Следует отметить, что при развитии рецидивов отмечалось изменение их локализации относительно первичного очага в сторону смещения по направлению к заднему рогу левого бокового желудочка. В ходе третьей операции был вскрыт просвет бокового желудочка. Через 12 мес у пациента отмечено появление метастазов ГБ в обеих лобных долях, что привело к его гибели через 35 мес после первой операции. Таким образом, у 4 из 6 пациентов нашей группы отмечалась локализация первичного очага ГБ вблизи путей ликворотока (боковые желудочки и парастволовые цистерны), что косвенно подтверждает возможность распространения опухоли по ликворным пространствам. В дальнейшем при прогрессировании заболевания метастазы ГБ локализовались в непосредственной близости от боковых желудочков или парастволовых цистерн во всех наблюдениях.

Диссеминация опухолевых клеток по желудочковой системе характерна не только для Г.Б. Данное явление отмечено и при других опухолях ЦНС, в частности при медуллобластомах и эпендимомах [45, 46]. В связи с этим после хирургического лечения у пациентов проводится краниоспинальное облучение для профилактики drop-метастазов. Распространение Г.Б. по путям ликвороциркуляции является одним из вариантов ее диссеминации [16, 18], возможны и другие пути распространения ГБ, в том числе вдоль проводящих путей крупных трактов мозга [7, 9, 14, 15, 17, 19, 21—23, 39].

В связи с инфильтративным характером роста опухоли и трудностью определения ее границ предложены различные методы интраоперационной навигации, в том числе метод флуоресцентной диагностики с 5-АЛК, который хорошо зарекомендовал себя как при ГБ, так и при их рецидивах [47, 48]. Максимальная радикальность оперативного вмешательства должна выполняться с учетом физиологической дозволенности для недопущения нарастания неврологического дефицита в послеоперационном периоде. С этой целью во время оперативных вмешательств у пациентов с глиомами головного мозга используются методы нейрофизиологического мониторинга [49]. В нашем исследовании у 4 из 6 больных в ходе операции выполнялась флуоресцентная навигация с использованием препарата Аласенс. При этом отмечалась интенсивная флуоресценция опухоли как при первой, так и при повторной операциях. Таким образом, метод флуоресцентной диагностики, на наш взгляд, может быть эффективен как для выявления опухолевых клеток в ходе первичной операции, так и при рецидиве заболевания, что отмечают и другие авторы [47, 48]. Согласно данным T. Cage и соавт. [37], флуоресценция стенок боковых желудочков может указывать на субэпендимарное и эпендимарное распространение опухоли, однако, на наш взгляд [50], слабая флуоресценция стенок бокового желудочка, возможно, связана с нейрогенезом в субэпендимарной зоне и может отмечаться в интактном желудочке.

Алгоритмы интраоперационной и послеоперационной профилактики возникновения метастазов ГБ при локализации первичной опухоли вблизи путей ликвороциркуляции или при их вскрытии во время оперативного вмешательства в настоящее время не разработаны. Возможно, подобных пациентов следует стратифицировать в группу повышенного риска в отношении развития метастазов Г.Б. Профилактика возникновения метастазов ГБ в головном мозге требует дальнейшего изучения.

Заключение

Прогрессирование заболевания у пациентов с ГБ значительно чаще приводит к рецидиву опухоли. Метастазирование Г.Б. встречается значительно реже и, как правило, происходит в пределах ипсилатерального по отношению к первичному очагу полушария. Расположение первичной опухоли вблизи путей ликвороциркуляции или их вскрытие в процессе операции могут быть возможными механизмами развития метастазов Г.Б. Метод флуоресцентной диагностики с 5-АЛК эффективен для визуализации как первичных ГБ, так и ее метастазов. Проблема развития метастазов ГБ и профилактика их возникновения в настоящее время недостаточно изучены. Требуется проведение дальнейших исследований в данном направлении.

Работа выполнена при поддержке гранта РФФИ № 13−04−40201-Н.

Комментарий

Одной из важных проблем в нейроонкологии является рецидивирование злокачественных глиальных опухолей, которое связывают с высокой агрессией опухолевых клеток, их способностью к инвазии и миграции. Выделяют локальные и отдаленные рецидивы. Последние встречаются примерно в 5% случаев. По данным литературы, отдаленные рецидивы чаще происходят в пределах одного полушария; возможно, возникновение подобных очагов связано с диссеминацией опухолевых клеток по ликворным путям или с миграцией клеток после химиолучевой терапии.

Авторы приводят обзор литературы и клинические примеры, обращая внимание на локализацию первичного очага вблизи путей ликвороциркуляции и их возможное вовлечение при рецидивировании опухоли. Работа иллюстрирована клиническими примерами пациентов с отдаленными рецидивами глиобластом.

Из недостатков работы можно отметить отсутствие генетического анализа образцов опухолевых тканей. Также интересно было бы проанализировать приведенные образцы согласно новой молекулярной классификации глиобластом и сравнить с данными литературы.

Результаты этой работы могут быть использованы для повышения эффективности лечения пациентов со злокачественными глиомами головного мозга, разработки новых методов профилактики отдаленного рецидивирования злокачественных глиом у данной категории пациентов с возможной перспективой применения и внедрения в клинике. Работа, несомненно, представляет интерес для нейрохирургов, нейрорадиологов, химиотерапевтов, онкологов.

О.Н. Древаль (Москва)