Список сокращений

GBM — глиобластома

REP — rapid early progression, быстрое раннее прогрессирование между микрохирургическим вмешательством и лучевой терапией

NonREP — отсутствие быстрого раннего прогрессирования

EOR — степень резекции

TMZ — темозоломид

Введение

Рост опухоли во временном интервале между операцией и началом лучевой терапии назван быстрым ранним прогрессированием (REP) [1]. В целом частота REP недостаточно изучена, поскольку не все пациенты доходят до послеоперационной адъювантной терапии [2]. По данным MEDLINE, EMBASE, REP встречается почти у половины больных с глиобластомой (GBM) [3].

Наиболее агрессивной формой глиомы у взрослых является GBM, при этом REP является негативным прогностическим фактором [3]. Прогностический индекс, описанный W. Farzana и соавт. в работе 2023 г., показывает, что 84,62% случаев REP попадают в группу с неблагоприятным прогнозом [4]. Все больше авторов связывают REP со снижением общей выживаемости [5, 6]. В исследовании J.E. Villanueva-Meyer и соавт. медиана общей выживаемости при наличии REP (имелась новая зона контрастирования или увеличение очага на 25%) составила 15,2 мес, у пациентов без REP — 23,3 мес (p<0,001); независимо от объема резекции, REP негативно влиял на общую выживаемость (отношение шансов (ОШ) 1,847; p=0,005) [5].

В первом российском исследовании, посвященном раннему росту, показано, что при отсутствии роста медиана общей выживаемости составила 33,41 мес, при REP — только 16,03 мес (p<0,0001) [7].

В другой работе Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена показано, что в диапазоне значений коэффициента а/β от 5,0 до 10,0 по критерию общей выживаемости наиболее информативным оказался показатель а/β=7,5. Кривые дожития по Каплану—Мейеру в выделенном диапазоне <59,5 Гр≥ для режимов фракционирования с предписанной дозой 2 Гр и 3 Гр оказались практически идентичными. В группе с предписанной дозой 3 Гр медиана общей выживаемости при изоэффективной дозе ≥59,5 Гр составила 22,28 мес, при более низком уровне дозы — 10,55 мес (p=0,002). Для стандартного варианта фракционирования — 22,14 мес и 8,71 мес соответственно (p=0,001) [8].

На сегодняшний день REP изучено недостаточно [3], как и оптимальные подходы к лучевому и лекарственному лечению GBM в зависимости от данного предиктора. В данной работе рассмотрено влияние фракционирования на общую выживаемость при глиомах IV степени злокачественности в зависимости от REP.

Материал и методы

В отделе лучевой терапии Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена при первичных опухолях (Grade IV) поочередно использовалось фракционирование с предписанной дозой 2 Гр и 3 Гр (исследование с привлечением стратегии попарного отбора). Всего 140 пациентов имели морфологически подтвержденную глиому IV степени злокачественности, из них у 121 диагностирована GBM (Grade IV) без мутаций IDH1, у 19 больных обнаружена IDH1-мутация (13,5%; астроцитома Grade IV).

С предписанной дозой 2 Гр и 3 Гр пролечены по 70 пациентов (23 моложе 50 лет и 47 старше 50 лет в обеих исследуемых группах соответственно). Обязательным условием включения в протокол исследования был высокий функциональный статус перед началом лучевой терапии (индекс Карновского (ИК) не менее 70%).

Тотальная резекция (по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ), после операции нет признаков остаточной опухоли) была проведена в 30% случаев (степень резекции (EOR) 100%; n=42), субтотальная — в 57,1% случаев (EOR 70—99%; n=80), EOR 1—69% зарегистрирована у 18 (12,9%) пациентов.

У всех больных обязательно определялся первичный объем опухоли. Кроме того, зафиксирован объем остаточной опухолевой массы по данным МРТ-исследования на 1—2-е сутки после микрохирургического вмешательства и перед началом лучевой терапии, что способствовало диагностике REP. В нашем исследовании при REP имелись новая зона контрастирования и/или увеличение очага с патологическим накоплением контраста по данным МРТ более чем на 25%.

REP диагностировано у 60 (42,9%) пациентов, nonREP — у 80 (57,1%) соответственно.

У 54 (38,6%) пациентов в связи с низким функциональным статусом после микрохирургического вмешательства (ИК <70%) или невозможностью в текущем году по календарным срокам осуществить программу лучевой терапии было проведено от 1 до 6 курсов с темозоломидом (TMZ) до начала лучевой терапии (ранняя химиотерапия). При режиме с предписанной дозой 2 Гр — у 24 из 70 (34,3%), с дозой 3 Гр — у 30 из 70 (42,9%) (p=0,301). После улучшения функционального состояния запланированная лучевая терапия проведена в полном объеме (пациенты включены в протокол исследования).

Лучевой этап осуществлялся только на линейных ускорителях. В исследование включались пациенты с уровнем ИК перед началом лучевой терапии не менее 70%, при более низком функциональном статусе на первом этапе назначалась химиотерапия с TMZ.

Планируемый объем облучения определялся как:

— Gross Tumor Volume (GTV) — в объем GTV обязательно включалась послеоперационная кистозная полость и контрастируемая опухолевая масса (если она была);

— Clinical Target Volume (CTV) — включал GTV с отступом плюс 2 см, зона отека входила в границы CTV. Дополнительных отступов для формирования Planning Target Volume (PTV) не проводилось (CTV=PTV);

— средняя доза была максимально приближена к предписанной. Для режима с предписанной дозой 2 Гр средняя доза составила 2,02 (95% ДИ 2,01—2,03) Гр, для режима с предписанной дозой 3 Гр — 3,03 (95% ДИ 3,02—3,04) Гр;

— 90% от предписанной дозы (1,8 Гр для режима 2 Гр и 2,7 Гр для режима 3 Гр) должны были покрывать более 95% CTV, в исследовании медиана покрытия составила 99,64% (95% ДИ 99,5—99,9%).

Суммарная доза. В группе с предписанной дозой 2 Гр (n=70) у 63 пациентов осуществлен запланированный объем (30—32 фракции; 90%), у остальных больных курс лучевой терапии не завершен по разным причинам. В группе с предписанной дозой 3 Гр (n=70) у 68 пациентов закончен полный курс лучевой терапии (18—19 фракций; 97,2%).

В программу лекарственного лечения 1-й линии TMZ включен у 130 (92,9%) пациентов, у 7 (5%) в связи с продолженным ростом на фоне его приема ранее в качестве терапии 1-й линии использован бевацизумаб, 3 (2,1%) больных умерли в процессе лучевой терапии (прогрессирование GBM, разрыв аневризмы, сепсис на фоне цитопении IV степени). Полностью запланированную программу лекарственного лечения TMZ (10—12 курсов) удалось осуществить у 31 (22,1%) пациента, у остальных зафиксирован продолженный рост на фоне адъювантного TMZ по данным МРТ и реже по данным позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией.

В качестве терапии 2-й линии после констатации первичного прогрессирования (n=128) бевацизумаб (+/– иринотекан/ломустин) применялся у 104 (71,3%) из 140 пациентов. У остальных терапия 2-й линии не была осуществлена по различным причинам — из-за отсутствия первичного прогрессирования (12 (8,6%) пациентов) или из-за отказа онколога в специальном лечении с учетом низкого функционального статуса пациента.

Изучение результатов выполнялось с помощью пакета программ IBM SPSS Statistics v. 26. Различия между кривыми Каплана—Мейера определялись с использованием логрангового критерия, прогностические факторы считались значимыми при p<0,05. Многофакторный анализ проводился с помощью модели пропорциональных рисков (регрессия Кокса). В данной модели Exp(B) отражает изменение ОШ, значимость определяется при уровне p<0,05.

Результаты

При глиомах IV степени злокачественности REP было диагностировано у 60 (42,9%) из 140 пациентов, при GBM — у 55 (45,5%) из 121 пациента. В целом летальный исход был зафиксирован у 111 (79,3%) больных, от прогрессирования глиомы скончались 99 (70,7%) человек.

1. Общая выживаемость в зависимости от режима фракционирования при отсутствии быстрого продолженного роста (NonREP)

При глиомах IV степени злокачественности в группе с NonREP для режима фракционирования 3 Гр (n=40) медиана общей выживаемости составила 44,98 (95% ДИ 15,3—74,6) мес, для режима 2 Гр (n=40) — 20,99 (95% ДИ 9,2—32,7) мес (p=0,027). Результаты представлены на рис. 1.

Рис. 1. Общая выживаемость при режимах фракционирования 3 Гр и 2 Гр при глиомах IV степени злокачественности (а) и при GBM (б).

При GBM различия между режимами фракционирования теряли достоверность — медианы 33,7 мес и 19,7 мес соответственно (p=0,081).

Для уточнения влияния режима фракционирования на общую выживаемость был проведен многофакторный анализ Кокса. Кроме варианта фракционирования дополнительно был исследован еще ряд предикторов: изоэффективный уровень дозы <59,5 Гр≥, рассчитанный по средней дозе [9], использование TMZ в процессе лучевой терапии и функциональный статус пациента до микрохирургического вмешательства. Результаты многофакторного анализа представлены в табл. 1.

Таблица 1. Влияние режима фракционирования на общую выживаемость по данным многофакторного анализа (NonREP)

Примечание. Здесь и в табл. 2: ИК — индекс Карновского; TMZ — темозоломид.

По критерию общей выживаемости у пациентов с NonREP режим фракционирования с дозой 3 Гр оказался эффективнее стандартной программы лучевой терапии (p=0,009), при этом значимость уровня изоэффективных доз была ниже (p=0,020). Не менее важным является проведение лучевой терапии на фоне TMZ (p=0,007). Кривые выживаемости по данным многофакторного анализа представлены на рис. 2.

Рис. 2. Кривые общей выживаемости для режимов фракционирования 3 Гр и 2 Гр (а) и лучевой терапии на фоне TMZ (б) при NonREP.

При GBM (отсутствие мутации IDH1; n=121) приведенная ранее матрица классификации выглядит следующим образом: вариант фракционирования (p=0,163), изоэффективный уровень дозы <59,5 Гр≥ (p=0,001), TMZ в процессе лучевой терапии (p=0,002), функциональный статус (p=0,003).

2. Общая выживаемость в зависимости от режима фракционирования при наличии быстрого продолженного роста (REP).

При глиомах IV степени злокачественности в группе с REP для режима фракционирования 3 Гр (n=30) медиана общей выживаемости составила 17,18 (95% ДИ 14,2—20,2) мес, для режима 2 Гр (n=30) — 12,88 (95% ДИ 5,4—20,3) мес (p=0,849). Результаты представлены на рис. 3.

Рис. 3. Общая выживаемость при режимах фракционирования 3 Гр и 2 Гр при глиомах IV степени злокачественности.

При GBM (n=121) различия между режимами фракционирования оказались такими же — медианы 17,2 мес и 14,1 мес соответственно (p=0,847).

При проведении многофакторного анализа значимость большинства ранее рассматриваемых предикторов серьезно изменилась. Результаты многофакторного анализа представлены в табл. 2.

Таблица 2. Влияние режима фракционирования на общую выживаемость по данным многофакторного анализа (REP)

Лишь роль уровня изоэффективных доз оказалась близкой к достоверности (p=0,054), остальные предикторы, в том числе и режим фракционирования, оказались незначимыми. При GBM (отсутствие мутации IDH1; n=121) матрица классификации выглядит следующим образом: вариант фракционирования (p=0,423), изоэффективный уровень дозы <59,5 Гр≥ (p<0,0001), TMZ в процессе лучевой терапии (p=0,701), функциональный статус (p=0,485). Кривые выживаемости по данным многофакторного анализа представлены на рис. 4.

Рис. 4. Кривые общей выживаемости для режимов фракционирования 3 Гр и 2 Гр (а) и при уровнях эквивалентной дозы <59,5 Гр≥ (б) у пациентов с GBM.

Обсуждение

Биологическая основа REP не исследована на молекулярном уровне из-за редкости повторных операций при GBM [9]. Скорее всего, REP может играть значимую роль в выделении группы пациентов с изначально более агрессивным течением опухолевого процесса, которым может помочь только более интенсивная терапия [3].

Каких-либо работ, позволяющих выбрать оптимальный режим фракционирования при наличии или отсутствии REP, в доступной литературе нам не встретилось.

В данном исследовании выявлено, что при отсутствии REP для глиом IV степени злокачественности режим фракционирования с предписанной дозой 3 Гр имеет достоверные преимущества по сравнению со стандартной программой лучевой терапии. Не менее важным представляется достижение нужного уровня эквивалентной суммарной дозы и проведение лучевой терапии на фоне TMZ за 30—60 мин до сеанса радиотерапии. При GBM (Grade IV с отсутствием мутации IDH1) различия в выживаемости теряют свою достоверность, однако тенденция к улучшению показателей выживаемости для гипофракционного режима остается достаточно значимой.

В подгруппе с более агрессивным течением опухолевого процесса (REP) более жесткие подходы с увеличением разовой дозы не приводят к улучшению результатов лечения. Режим фракционирования с дозой 2 Гр следует признать оптимальным при проведении лучевой терапии. Большую значимость имеет изоэффективный уровень дозы ≥59,5 Гр, рассчитанный по средней дозе. Гипофракционный режим можно использовать при необходимости укорочения сроков лечения. Тем не менее медиана выживаемости при REP остается низкой, и дальнейшее изучение вариантов фракционирования у этих пациентов не представляется перспективным.

Заключение

Выбор оптимального режима фракционирования в зависимости от REP легко применим в клинической практике. Целесообразность проведения МРТ на следующий день после микрохирургического вмешательства показана во многих исследованиях [5, 7], послеоперационная визуализация в течение 48 ч необходима для оценки наличия остаточной опухоли [10].

Представленные в статье данные свидетельствуют о целесообразности использования гипофракционных режимов радиотерапии при глиомах IV степени злокачественности. Лучевая терапия должна проводиться с достаточно высоким изоэффективным уровнем доз, а не по паллиативным программам, на которых построены рекомендации NCCN для лиц старше 70 лет [11, 12].

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Даценко П.В., Чугуев А.С.

Сбор и обработка материала — Даценко П.В., Чугуев А.С., Кобылецкая Т.М., Беликова А.А., Герасимов В.А.

Написание текста — Чугуев А.С., Даценко П.В.

Редактирование — Каприн А.Д.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.