Список сокращений

АД — агонисты дофамина

ПРЛ — пролактин

Каб — каберголин

Брк — бромокриптин

Пролактинома — гормонально-активная опухоль гипофиза, происходящая из лактотрофных клеток аденогипофиза, которая в избыточном количестве вырабатывает гормон пролактин (ПРЛ). На долю пролактином приходится около 40% всех аденом и 50—60% гормонально-активных аденом гипофиза [1—3]. У женщин пролактиномы встречаются в 6 раз чаще, чем у мужчин [4].

Клиническая картина связана с гиперпролактинемией и обычно проявляется снижением либидо, эректильной дисфункцией у мужчин, аменореей и галактореей у женщин, бесплодием у пациентов обоих полов. При значительных размерах опухоли может появляться общемозговая симптоматика (обычно в виде головной боли), а также зрительные и глазодвигательные нарушения; при распространении опухоли в желудочковую систему может развиться окклюзионно-гипертензивная симптоматика [3, 5, 6].

Основной целью любого лечения пролактином является уменьшение клинических проявлений, связанных с избыточной секрецией ПРЛ, уменьшение размера опухоли, а также предотвращение рецидива заболевания или его прогрессирования.

С конца XIX века и до середины XX века основным методом лечения пролактином был хирургический. В зависимости от размеров, характера роста и предпочтений хирурга удаление опухоли осуществлялось транскраниально или транссфеноидально [7].

Со второй половины XX века лечение пролактином агонистами дофамина (АД) стало стандартным и основным методом лечения [8, 9]. Наиболее известными среди АД являются бромокриптин (Брк), используемый с 1968 г., и каберголин (Каб) — современный и самый эффективный препарат [10].

Биомеханизм действия АД направлен на уменьшение размеров лактотрофных клеток за счет связывания с дофаминовыми рецепторами 2-го типа и вырождения эндоплазматического ретикулума и аппарата Гольджи. Кроме того, происходит подавление клеточной пролиферации [11, 12].

Наиболее селективным и пролонгированным действием обладает Каб. Он избирательно воздействует только на D₂-рецепторы нормальных и опухолевых лактотрофов гипофиза [13—15].

Эффективность АД определяется снижением уровня ПРЛ в крови, динамикой уменьшения опухоли и степенью разрешения клинических симптомов. Некоторые авторы провели сравнительное изучение эффективности Брк и Каб. Так, M. Molitch [16], анализируя показатели 1022 больных, пролеченных Брк, отмечал до 76% ремиссии, а на фоне терапии Каб (612 пациентов) ремиссия наступила в 89% случаев.

В многоцентровом сравнительном исследовании эффективности Брк и Каб нормализация уровня ПРЛ на фоне приема Брк была достигнута у 48 (65%) из 74 женщин и у 66 (92%) из 72 больных при приеме Каб [17]. V. Pascal-Vigneron и соавт. [18] отметили снижение уровня ПРЛ только у 27 (48%) из 58 женщин на фоне приема Брк и у 56 (93%) из 60 женщин на фоне приема Каб. Ono M. и соавт. [19] провели исследование действия Каб у 150 пациентов, которые принимали менее 2 мг/нед препарата: у 78,8% наблюдалось снижение уровня ПРЛ крови.

В работе Л.И. Астафьевой [9], посвященной лечению макропролактином с помощью Каб, положительная динамика в виде значимого снижения уровня ПРЛ или его нормализации наблюдалась у 76% больных, а уменьшение размера опухоли отмечено у 84,6% больных.

Несмотря на высокую эффективность АД в лечении пролактином, рецидив гиперпролактинемии после отмены препарата отмечается в ряде исследований. Срок развития рецидива после отмены препарата составляет от 3 до 9,6 мес [20—25].

Несмотря на то что современными международными стандартами АД рекомендуются в качестве первой линии терапии пролактином, некоторые пациенты предпочитают первичное хирургическое лечение из-за опасения потенциальных негативных последствий долгосрочной медикаментозной терапии и желания избежать длительного консервативного лечения.

Есть ряд исследований [26—29], указывающих на хорошие результаты хирургического лечения небольших неинвазивных пролактином, когда отмечались нормализация уровня ПРЛ в сыворотке крови и восстановление репродуктивной функции. При этом практически отсутствовали осложнения хирургического вмешательства.

ПРЛ-секретирующие аденомы гипофиза в разной степени чувствительны к различным А.Д. Устойчивость или резистентность к АД проявляется в отсутствие нормализации уровня ПРЛ в сыворотке крови и уменьшения объема опухоли не менее чем на 50% при применении высоких доз АД на протяжении от 3 до 6 мес [16, 30—32]. Имеются ограничения применения высоких доз Каб в связи с его побочным эффектом — наступление недостаточности клапанной функции сердца, что было показано на примере больных с болезнью Паркинсона, которым назначался Каб более 3 мг/сут [33, 34].

Отсутствие чувствительности или невосприимчивость некоторых пролактином к АД объясняется по-разному. Одним из возможных факторов считается снижение количества D₂-рецепторов на мембранах лактотрофных клеток опухоли, что обусловливает невозможность воздействия дофамина на эти клетки [35].

По данным литературы [35], устойчивость пролактином к Брк и Каб составляет 15—25 и 3—12% соответственно.

По сведениям Л.И. Астафьевой [9], у 25% больных (из 105 первично пролеченных медикаментозно и 52 больных, получавших АД после операции) опухоли оказались частично или полностью фармакорезистентными.

Иногда восприимчивые к терапии опухоли через какое-то время становятся резистентными. E. Delgrange и соавт. [36] в своем исследовании предположили, что отсроченно развившаяся резистентность является отрицательным прогностическим фактором, поскольку может указывать на злокачественную трансформацию пролактином.

В работе D. McCall и соавт. [37] описаны два случая развития вторичной резистентности пролактиномы к Каб и заметное увеличение размера опухоли, что потребовало хирургического лечения; при этом гистологическое исследование не выявило злокачественной трансформации опухоли. Таким образом, механизм развития отсроченной или вторичной резистентности к АД до сих пор до конца не изучен [38].

Помимо резистентности, может встречаться и непереносимость А.Д. Непереносимость проявляется совокупностью побочных эффектов, возникающих на фоне приема А.Д. Частыми побочными эффектами являются головная боль, сонливость, головокружение. Со стороны желудочно-кишечного тракта отмечаются диспепсические явления, рефлюкс-эзофагит, тошнота, рвота, нарушения стула. Наблюдаются психические расстройства, такие как психозы, мании, особенно в послеродовом периоде [39, 40]. Частота непереносимости Брк и Каб составляет 12 и 3% соответственно [40]. Побочных эффектов можно избежать путем снижения дозы препарата до переносимой [41].

Хирургическому лечению подвергаются пациенты с резистентными к АД опухолями, с непереносимостью АД, с осложнениями, возникающими на фоне лечения АД, а также пациенты, которые не желают длительно принимать АД [42].

Эффективность хирургического лечения пролактином оценивается по показателям послеоперационной ремиссии, количеству послеоперационных осложнений и частоте рецидивирования [43].

По мнению многих исследователей [44—47], пациенты, которые не подвергались консервативному лечению АД, имеют больше шансов на нормализацию уровня ПРЛ в крови после операции. Так, в работе Z. Gnjidic [27] показано, что более чем у 90% первично прооперированных пациентов уровень ПРЛ в крови нормализовался, тогда как у больных, лечившихся до операции с помощью АД, уровень ПРЛ в крови нормализовался только в 40% случаев.

Размер опухоли также влияет на вероятность достижения ремиссии заболевания [43]. Так, по данным Z. Gnjidic и соавт. [27], у 98% пациентов с микропролактиномой после операции отмечалось снижение уровня ПРЛ в сыворотке крови. В работе M. Babey и соавт. [29] отмечена долгосрочная ремиссия у 22 (91%) из 24 больных с микропролактиномой после операции. J. Kreutzer и соавт. [48] наблюдали ремиссию после резекции микропролактином у 91,3% больных.

Схожие результаты после транссфеноидальных операций при микропролактиномах опубликованы в целом ряде зарубежных исследований [28, 47, 49, 50].

R. Salvatori [26, 45, 46, 48, 49, 51—54] проанализировал публикации 2008—2013 гг., где представлены результаты хирургического лечения 627 микропролактином. В совокупности нормализация уровня ПРЛ в раннем послеоперационном периоде наблюдалась у 522 (83,2%) из 627 пациентов.

Результаты хирургического лечения макропролактином несколько хуже. Так, в работе V. Primeau и соавт. [45] стойкая ремиссия после операции отмечена в 60% случаев — у 12 из 20 больных.

П.Л. Калинин [7, 55] в своей работе представил результаты хирургического лечения 34 больных с макропролактиномами, среди которых у 22 (67%) достигнута нормализация уровня ПРЛ.

В работе Л.И. Астафьевой [38] показано, что результаты хирургического и медикаментозного лечения эндоселлярных макропролактином практически не различаются: нормализации уровня ПРЛ после операции удалось достичь в 67% случаев, а на фоне медикаментозной терапии — в 71%.

Y. Song и соавт. [56] в результате проведенного ретроспективного исследования (184 больных с пролактиномами) сделали вывод о том, что вероятность тотального удаления опухоли (соответственно вероятность нормализации уровня ПРЛ) обратно пропорциональна размеру аденомы.

Одним из факторов, влияющих на результаты хирургического лечения пролактином, может быть и возраст больных. По мнению К. Sinkunas и соавт. [47], у молодых пациентов больше шансов на нормализацию уровня ПРЛ, чем у пациентов пожилого возраста.

Инвазия опухоли в структуры основания черепа, прорастание аденомы в кавернозный синус снижают вероятность радикального удаления опухоли, следовательно, вероятность нормализации уровня ПРЛ после операции [44, 47, 57].

В статье M. Chen и соавт. [58] отражена взаимо-связь индекса Ki-67 c частотой рецидивов заболевания после операции: при показателе индекса Ki-67 >3 вероятность рецидива статистически достоверно выше (p<0,01). Так, из 83 пациентов с Ki-67 <1% только у 3 (3,9%) больных развился рецидив заболевания; из 54 больных с Ki-67 —1—3% только у 4; при Ki-67 3—5% рецидив выявлен у 9 (35,0%) из 29 больных; при Ki-67 >5% — у 10 (58,3%) из 18 пациентов.

Ряд авторов [48, 59] указывают на лучшие результаты хирургического лечения кистозных пролактином по сравнению с солидными опухолями.

Частота послеоперационных осложнений зависит от типа медицинского учреждения, количества транссфеноидальных операций, проводимых в этом учреждении ежегодно, и персонального опыта хирурга. В центрах, где проводится более 25 удалений различных опухолей гипофиза в год, смертность составляет 0,2% [60]. В большинстве статей была найдена прямая зависимость результатов хирургического лечения от опыта хирурга: лучшие результаты наблюдались в исследованиях, куда были включены пациенты, оперированные одним хирургом [28, 30, 57].

Показатели летальности и количество послеоперационных осложнений напрямую зависят от размеров опухоли. Так, при хирургическом лечении больших и гигантских пролактином летальность составляет от 3,3 до 31,2% [41]. При этом, по данным П.Л. Калинина [7, 55], летальность после эндоскопических транссфеноидальных операций при опухолях небольшого размера стремится к нулю.

H. Ikeda и соавт. [57], прооперировав 138 женщин с пролактиномами (21 микро- и 117 макроаденом), отметили отсутствие как летальных исходов, так и каких-либо осложнений в послеоперационном периоде; при этом добиться нормализации уровня ПРЛ удалось в 76% случаев (105 пациенток); авторы находят связь между возможностью удаления капсулы аденомы и вероятностью нормализации уровня ПРЛ.

Транзиторный несахарный диабет после операции встречается довольно часто вне зависимости от размеров аденомы, но появление необратимого несахарного диабета отмечено лишь у 1% больных (обычно при большом и гигантском размере опухоли) [61].

Так называемому вторичному хирургическому лечению подвергаются пациенты, у которых развились осложнения на фоне терапии АД. В первую очередь это кровоизлияние в опухоль и спонтанная назальная ликворея [62—64].

В работе Л.И. Астафьевой [65] сообщается о 3 случаях из 176 наблюдений, когда произошло кровоизлияние в пролактиному на фоне терапии АД, 2 из этих больных были прооперированы.

Такое осложнение, как назальная ликворея, довольно редкое, но потенциально очень грозное осложнение. В статье G. Lam и соавт. [62] проведен анализ 29 научных работ, опубликованных в 1980—2011 гг., в которых описаны 42 случая назальной ликвореи, появившейся у пациентов с пролактиномами на фоне приема АД; основным методом лечения при этом была транссфеноидальная пластика фистул ауто- и алломатериалами.

Варианты длительности приема АД указаны в Международном консенсусе по лечению гиперпролактинемии от 2011 г.:

— отмена препарата возможна, если у больного в течение 2 лет держался нормальный уровень ПРЛ и отсутствуют признаки опухоли при нейровизуализации (МРТ, КТ);

— пациенткам в постменопаузе или не планирующим беременность рекомендуется переход на оральные контрацептивы [8].

После отмены препарата больной нуждается в дальнейшем наблюдении для контроля за рецидивом заболевания. В 1-й год после отмены имеется высокий риск рецидива — от 26 до 69% [20, 23]. После отмены терапии пациенты нуждаются в постоянном контроле уровня ПРЛ в крови и клинического состояния; проведение контрольных МРТ-исследований показано при повышении ПРЛ в крови или возобновлении клинических проявлений заболевания.

Частота рецидивов гиперпролактинемии после хирургического лечения пролактином и после отмены АД вполне сопоставимы. Так, по данным J. Kreutzer и соавт. [48], рецидивы после резекции пролактином встречаются в 18,7% случаев, а после удаления микропролактином этот показатель составляет 7,1%. По данным A. Colao и соавт. [22], частота рецидивов гиперпролактинемии после отмены АД составляет 30—36% в зависимости от размера опухоли.

Международным эндокринологическим обществом составлены клинические рекомендации по лечению беременных с пролактиномой. Отмена А.Д. рекомендуется больным с небольшими пролактиномами при наступлении беременности. При макропролактиномах, не подвергавшихся хирургическому и лучевому лечению, имеющих инвазивный рост и воздействующих на зрительные пути, рекомендуется не прерывать применение А.Д. При появлении клинических признаков увеличения размеров опухоли (зрительных и глазодвигательных нарушений) или резистентности/непереносимости АД, несмотря на сроки беременности, необходимо решить вопрос о целесообразности хирургического вмешательства [8].

Учитывая имеющийся риск увеличения размеров опухоли во время беременности, необходимо оценить плюсы и минусы хирургического лечения еще на этапе планирования беременности.

Экстренная операция при увеличении объема опухоли во время беременности повышает риск угрозы прерывания беременности в 1,5 раза в I триместре и в 5 раз во II триместре [66, 67].

H. Ikeda и соавт. [57], суммируя материал нескольких исследований, приводят данные о том, что у 66 (39%) из 171 пациентки с макропролактиномой во время беременности отмечались симптомы, связанные с увеличением объема опухоли (нарастание головной боли, ухудшение зрения). Авторы делают вывод о том, что беременность у пациенток с макропролактиномами целесообразно планировать лишь после транссфеноидального удаления опухоли.

Довольно интересное ретропроспективное исследование эффективности хирургического лечения пролактином у женщин в репродуктивном возрасте было проведено Z. Yan и соавт. [68] (68 микро- и 31 макроаденома). В 88 случаях проведено тотальное удаление, в 9 — субтотальное, и в 2 — частичная резекция опухоли. У женщин с микроаденомами частота ремиссии после операции была значительно выше (80,9%), чем у пациенток с макроаденомами (51,6%). Полное восстановление регулярного менструального цикла наблюдалось в 67,3% случаев, в 23,5% случаев отмечено частичное восстановление менструального цикла (нерегулярный менструальный цикл или необходимость приема АД), в 10% сохранялась аменорея. Из 17 пациенток, которые планировали беременность, 14 забеременели.

Обсуждая вопрос преимущества или недостатка того или иного метода лечения, его доступности в разных социальных слоях, необходимо рассмотреть финансовый аспект.

На основании проведенного исследования P. Jethwa и соавт. [69] сделали выводы, что хирургическое удаление опытным хирургом (микроскопическим либо эндоскопическим методом) представляется более экономичным вариантом лечения молодых пациентов, чем консервативное лечение с ожидаемой продолжительностью приема АД более 10 лет. При этом эндоскопическая транссфеноидальная операция более выгодна, нежели микроскопическая.

В работе Л.И. Астафьевой [9] при исследовании стоимости консервативного и хирургического лечения получены схожие результаты.

Несомненно, что за последние 30 лет применение АД стало основным методом лечения пролактинсекретирующих аденом гипофиза. Однако существуют группы пациентов, которым может быть проведено хирургическое вмешательство, обеспечивающее результаты, сопоставимые с результатами консервативного лечения. У пациентов с микропролактиномами и небольшими эндоселлярными опухолями хирургическое лечение является серьезной альтернативой медикаментозной терапии. Проведение операции в подобных случаях возможно с минимальными осложнениями и достижением устойчивой ремиссии при долгосрочном послеоперационном наблюдении.

Кроме того, хирургическому лечению подвергаются пациенты с непереносимостью или невосприимчивостью к терапии АД, а также пациенты с осложнениями на фоне лечения (назальной ликвореей и кровоизлиянием в опухоль).

Последние достижения в области эндоскопической техники, а также опыт нейрохирурга, работающего в крупной специализированной клинике, позволяют проводить транссфеноидальные вмешательства эффективно, с большой вероятностью послеоперационной ремиссии и при минимальном количестве осложнений.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Обзоры