Повышение уровня D-димера крови наиболее часто наблюдается при венозном тромбозе, что послужило основанием для использования данного показателя в качестве диагностического маркера этого патологического состояния. Образование D-димера начинается с превращения фибрина, образующегося после взаимодействия тромбина и фибриногена, в фибриновый полимер. Последний в результате взаимодействия с плазмином распадается на несколько мономеров, одним из которых и является D-димер [1].

Высокий уровень D-димера крови нередко диагностируется при онкопатологии [2], в том числе после выполнения хирургического [3, 4] или химиотерапевтического [5] лечения злокачественных глиом (ЗГ) головного мозга. У 24% таких пациентов диагностируется тромбоз глубоких вен голени или, реже, тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) [6]. Причина повышения D-димера крови в большинстве остальных случаев остается неясной.

Развитие ТЭЛА, как следствие, тромбоза глубоких вен голени — частая причина гибели пациентов с ЗГ, и это определяет высокую актуальность поиска путей профилактики этого осложнения с использованием, в том числе и анализа показателей D-димера крови. Так, некоторые авторы [7] предлагают рассматривать степень повышения уровня D-димера крови в качестве маркера риска возникновения ТЭЛА. Например, повышение уровня D-димера в 4 раза, по их мнению, чаще всего наблюдается только при тромбозе периферических вен, а повышение в 20 раз и более уже может свидетельствовать о возможном развитии ТЭЛА.

Неблагоприятными факторами, предрасполагающими к повышению уровня D-димера крови, у пациентов с ЗГ считаются такие клинические показатели, как возраст, наличие гемипареза и мужской пол [6].

Те же факторы являются неблагоприятными предикторами низкой продолжительности жизни после комбинированного лечения таких пациентов. Так, например, повышение уровня D-димера крови более 1,0 мкг/мл сопровождается сокращением длительности не только безрецидивной [5], но и 2-летней выживаемости пациентов с глиобластомой (ГБ) [8]. В этой связи возникает вопрос о причинах повышения уровня D-димера крови у пациентов с ЗГ при отсутствии венозного тромбоза, о механизме, обеспечивающем такое повышение, и о степени влияния перечисленных выше факторов на эффективность лечения, в том числе адъювантную лучевую терапию (аЛТ).

Цель настоящего исследования — выявить закономерности, характеризующие уровень повышения D-димера крови у пациентов после удаления ЗГ головного мозга, которые могут лечь в основу мер по повышению эффективности адъювантной лучевой терапии.

Уровень D-димера крови исследован у 50 пациентов, медиана возраста которых составила 57 лет (23—78 лет) (см. таблицу).

Забор венозной крови для измерения уровня D-димера выполнялся через 4‒6 нед после резекции ЗГ головного мозга, при госпитализации в радиологическое отделение для проведения аЛТ, в период с 2014 по 2016 г. В качестве нормального уровня D-димера принят показатель <0,25 мкг/мл.

При статистической обработке данных количественные переменные описывались количеством пациентов (n) и медианой (Ме). При оценке полученных результатов использованы критерий χ² Пирсона, точный критерий Фишера, U-критерий Манна—Уитни. Различия считались достоверными при р<0,05.

У 39 (78%) из 50 пациентов, включенных в настоящее исследование, уровень D-димера крови превышал верхнюю границу референтных значений. Только у 3 (7,7%) из них отмечено повышение данного показателя в 20 раз и более. У 11 (22%) пациентов уровень D-димера определялся в границах референтных значений (см. таблицу).

Сравнительный анализ уровня D-димера крови выполнен в группах пациентов, разделенных по возрастному признаку.

Повышение D-димера крови реже выявлялось у пациентов с ЗГ в возрасте моложе 60 лет, чем у пациентов с ЗГ в возрасте 60 лет и старше. В 1-й группе частота выявления D-димера составила у 20 (71,4%) из 28 пациентов, во 2-й — у 19 (86,4%) из 22 пациентов. Однако дальнейшая статистическая обработка данных показала, что различия этих показателей недостоверны (р=0,3). Медиана значений D-димера крови у 20 пациентов из 1-й группы составила 0,6 (0,3—3,0) мкг/мл и была достоверно (р=0,049) ниже, чем аналогичный показатель у 19 пациентов из 2-й группы —1,24 (0,3—5,0) мкг/мл (см. рисунок).

Проведен также сравнительный анализ уровня D-димера крови у пациентов с глиомами различной степени злокачественности. Частота диагностики уровня D-димера крови, превышающего норму, была одинакова в обеих группах и обнаружена у 28 (77,8%) из 36 пациентов с ГБ и у 11 (78,6%) из 14 пациентов с АГ (р>0,05). Медиана уровня повышенного D-димера крови у 28 пациентов с ГБ была равна 0,74 (0,3—4,9) мкг/мл и достоверно не отличалась от медианы уровня данного показателя в крови у 11 пациентов с АГ, который составлял 1,08 (0,3—5,0) мкг/мл (р>0,05).

Возникновение солидной опухоли в значительной степени увеличивает риск тромбообразования, что в свою очередь приводит к сокращению объема специализированных лечебных мероприятий, в том числе к отказу от лучевой терапии, и нередко является причиной гибели пациентов. В среднем у 20% онкологических пациентов диагностируется тромбоз глубоких вен голени и/или ТЭЛА. Еще чаще венозный тромбоз диагностируется при аутопсии онкологических пациентов — в 30—50% случаев. В качестве маркера тромбообразования, в том числе и в онкологии, используют уровень D-димера крови [8]. В ряде исследований [9—11] установлено, что более распространенная стадия опухолевого процесса (метастазирование в головной мозг) и возраст онкологического пациента сопровождаются повышением уровня D-димера крови.

Рост уровня D-димера крови часто отмечается и у пациентов с опухолями головного мозга сразу после выполнения у них краниотомии [12], но только у 1/3 из них диагностируется венозный тромбоз и/или ТЭЛА [5, 13]. Ряд авторов [14] отмечают, что одной из причин увеличения уровня D-димера без клиники венозного тромбоза является повреждение ткани мозга во время оперативного вмешательства, сопровождающееся выбросом тромбопластина.

Есть мнение, что уровень D-димера крови может стать одним из критериев выбора того или иного вида лечения у пациентов с ЗГ головного мозга. Так, у пациентов с гемипарезом при повышении уровня D-димера более 8,6 мкг/мл не рекомендуется проведение химиотерапии в связи с высоким риском возникновения ТЭЛА [15]. Несмотря на уже имеющиеся данные о существенном увеличении риска прогрессирования ГБ в более ранние сроки после комбинированного лечения у пациентов с высоким уровнем D-димера крови [5, 8], в доступной отечественной и зарубежной литературе мы не обнаружили сведений о возможности использования этого показателя для оптимизации проведения аЛТ у таких пациентов.

В нашем исследовании мы установили, что на момент начала аЛТ пациентам с ЗГ головного мозга, т. е. через 3—4 нед после выполнения хирургического вмешательства, повышение уровня D-димера крови выявлено в 78% случаев. Следует отметить, что в подавляющем большинстве наблюдений (98%) высокий уровень D-димера не сопровождался клиникой венозного тромбоза и только в 7,7% случаев его уровень заставлял опасаться развития ТЭЛА (увеличение выше нормы в 20 раз и более). Другими словами, несмотря на высокий уровень D-димера крови у подавляющего числа пациентов, включенных в настоящее исследование, вероятность выявления венозного тромбоза была достаточно низкой.

Наши данные не дают ответа на вопрос о причинах повышения D-димера крови у пациентов с ЗГ на момент начала аЛТ при отсутствии симптомов венозного тромбоза или ТЭЛА. Но уже имеющиеся сведения о неблагоприятном влиянии высокого уровня D-димера крови на результаты лечения онкологических пациентов [16] заставляют уделять более пристальное внимание изменениям данного показателя у пациентов с ЗГ головного мозга во время проведения им аЛТ. Одной из причин, приводящих к повышению D-димера крови у таких пациентов, следует рассматривать трудно диагностируемый тромбоз мелких сосудов. Примером такого тромбоза может служить так называемая pulmonary tumor thrombotic microangiopathy (РТТМ). Причиной РТТМ считается гиперэкспрессия метастатическими клетками фактора VEGF, попадающего с током крови в мелкие артериолы легких и вызывающего утолщение стенки последних и сужение их просвета с последующим образованием тромба, что, как многие полагают, и является причиной повышения D-димера крови [17]. Применительно к пациентам с ЗГ головного мозга сходный механизм тромбообразования, но уже в сосудах или прилежащих участках вещества мозга также возможен по причине высокой экспрессии вышеупомянутого фактора VEGF, но уже в клетках ГБ [18]. Окклюзия тромбом опухолевого сосуда в свою очередь может привести к формированию зон гипоксии в ложе резецированной ГБ и, как следствие, к радиорезистентности резидуальной ткани ГБ, а также к нарушению микроциркуляции в перитуморальной зоне, что у таких пациентов неизбежно приведет к снижению качества и продолжительности жизни. Такого рода предположение подтверждается тем, что пожилой возраст (≥60 лет) пациентов с ЗГ и их общее состояние, оцениваемое по шкале Карновского, являются неблагоприятными факторами развития не только венозного тромбоза и/или ТЭЛА, сопровождающихся повышением D-димера крови, но обусловливает также и снижение продолжительности жизни после проведения комбинированного лечения, включающего аЛТ. Вышеприведенные данные диктуют необходимость разработки алгоритма антикоагулянтной терапии после выполнения краниотомии таким пациентам. Следует отметить, что применение антикоагулянтов у пациентов с опухолями головного мозга хотя в редких случаях и сопровождается возникновением субдуральных или внутриопухолевых гематом [9], но, по данным ряда авторов, способно значительно снизить риск ТЭЛА [19] и, кроме того, достоверно увеличивает продолжительность жизни пациентов [9].

Отсутствие достоверных различий по частоте и уровню повышения D-димера крови в послеоперационном периоде у пациентов с ГБ и АГ, по нашему мнению, может свидетельствовать только о том, что, как уже говорилось выше, само по себе хирургическое вмешательство может стать ведущим фактором увеличения уровня D-димера крови. Подтверждением тому является повышение уровня D-димера крови после резекции, например, менингиомы, которая чаще всего характеризуется доброкачественными морфологическими признаками [12, 14], или после холецистэктомии [20].

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что подъем уровня D-димера крови у пациентов без симптомов венозного тромбоза через 3—4 нед после выполнения у них краниотомии по поводу ЗГ головного мозга недостоверно более выражен в возрастной группе, начиная с 60 лет. Степень злокачественности глиомы не оказывает существенного влияния на этот показатель в указанные сроки. Не исключено, что дальнейшее исследование, направленное на поиск причин повышения уровня D-димера крови, а также лекарственная коррекция выявленных изменений, приведут к увеличению продолжительности и повышению качества жизни пациентов с ГБ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: andreybalkanov@yandex.ru

Настоящее исследование посвящено актуальной задаче — улучшению результатов лечения больных со злокачественными глиомами в ходе проведения им нейрохирургического вмешательства и адъювантной лучевой терапии. Нельзя сказать, что по этой теме публикуется мало исследований, но в представленной статье авторы продемонстрировали оригинальный исследовательский подход к проблеме — через исследование значений D-димера фибрина крови у таких больных, причем исследование D-димера проводилось через 3—4 нед после нейрохирургического вмешательства. Аналогичные исследования с таким методологическим подходом ранее не встречались.

D-димер фибрина, как справедливо указывают авторы в тексте статьи, — продукт распада нитей фибрина при лизисе тромба. Тромб, подвергающийся лизису, может быть локализован в любом отделе сосудистой системы. В связи с этим общепризнано, что этот показатель обладает высокой чувствительностью.

Исследование уровня D-димера крови проводится с различными целями. Например, в нашем исследовании, а сейчас и в рутинной практике, мы используем этот показатель для скрининга нейрохирургических больных до операции с целью выявления пациентов группы риска, поступающих на плановую операцию. Обнаружение высоких значений служит показанием для проведения УЗИ вен нижних конечностей и, как правило, приводит к обнаружению тромбозов в глубоких венах голеней [1]. Но авторы, обнаружив повышенные значения показателя у 78% из 50 обследованных больных, попробовали шире взглянуть на проблему: связали повышение D-димера не только с венозным тромбозом, но и с репаративными процессами в ткани мозга после хирургического вмешательства и даже сделали выводы о прогнозе лечения таких больных. Это интересная мысль и интересное направление, основанное на действительно доказанном феномене РТТР, о котором авторы упоминают в обсуждении. Этот феномен сейчас признается ответственным за высокие цифры и ТЭЛА у онкологических пациентов.

Таким образом, оцениваемая работа содержит интересный фактический материал, который может быть важен для нейроонкологов, радиологов и химиотерапевтов.

А.Ю. Лубнин (Москва)