МРТ — магнитно-резонансная томография

рТМС — ритмическая транскраниальная магнитная стимуляция

ЦНС — центральная нервная система

ТМС — транскраниальная магнитная стимуляция

ТЧМТ — тяжелая черепно-мозговая травма

BDNF — нейротрофический фактор

LTD — long-term depression — длительное ингибирование

LTP — long-term potentiation — длительное активирование

Реабилитация пациентов с тяжелой черепно-мозговой травмой (ТЧМТ) является актуальной медико-социальной проблемой, поскольку эта патология остается одной из основных причин летальности и инвалидизации населения молодого трудоспособного возраста [1]. К числу наиболее распространенных последствий ТЧМТ относятся двигательные и когнитивные нарушения, а также угнетение сознания [2, 3]. В последнее десятилетие в клинической практике в качестве нейромодуляторного воздействия все шире применяется транскраниальная электрическая и магнитная стимуляция (ТМС) [4—12].

ТМС используется в качестве диагностического инструмента с 90-х годов ХХ века и относится к числу признанных информативных методов оценки анатомической целостности кортикоспинального тракта, а также функционального состояния нервной системы человека. Первые зарубежные и отечественные исследования [4, 13, 14] с применением ТМС касались оценки возбудимости моторной коры головного мозга и проведения по кортико-спинальным путям. Эти исследования показали, что ТМС — это тонкий и многообещающий метод, лечебно-диагностические возможности которого значительно шире и касаются также оценки функционального состояния зрительной коры, центров речи и памяти как при неврологических, так и при психических заболеваниях [15]. С помощью ТМС можно оценивать целостность и функциональное состояние проводящих путей нервной системы при разных формах патологии центральной нервной системы (ЦНС) [16]. Кроме того, стимуляция разных зон коры здорового человека в сопоставлении с сопутствующими функциональными эффектами способствует уточнению структурно-функциональной организации головного мозга [17], что важно в теоретическом и исследовательском плане.

Наряду с диагностикой выявлена возможность применения ритмической магнитной стимуляции в качестве лечебного воздействия при использовании ее как транскраниально, так и на периферических уровнях нервной системы [18].

В настоящее время ритмическая ТМС (рТМС) относится к числу наиболее распространенных и востребованных направлений не только в неврологии, но и в нейробиологии в целом. Отмечается резкое возрастание интереса к этой проблематике за последние годы (рис. 1).

По данным электронной системы учета научных публикаций (PubMed), начиная с 1988 г., число публикаций (до 20% из них — это обзоры), касающихся применения метода рТМС только при неврологической патологии, возросло с единичных до 360—400 в год (см. рис. 1, 2).

Настоящая работа основана на анализе наиболее важных и признанных в научном сообществе публикаций и рекомендаций с учетом докладов отечественных и зарубежных авторов, представленных на тематических конгрессах, в сопоставлении с опытом собственных исследований по транскраниальной стимуляции.

Сферы применения рТМС достаточно подробно представлены в опубликованных ранее обзорах [4, 17—19]. Показана эффективность лечебной рТМС для купирования нейрогенных болевых синдромов различной этиологии, в том числе фантомных, постинсультных таламических болей, компрессионных болевых синдромов на шейном, поясничном уровне и т. д. [16, 18, 20]. При этом точками приложения воздействия являются как соответствующие отделы головного мозга, так и сегменты спинного, а также элементы периферической нервной системы в зависимости от зоны интереса и ожидаемых функциональных эффектов. Этот метод применяют в терапии депрессии, при лечении патологического нейрогенного шума в ушах, в комплексной терапии эпилепсии, при мигрени и мигренеподобных симптомах [4], для облегчения клинических проявлений болезни Паркинсона [21, 22]. Антиспастический эффект некоторых режимов магнитной стимуляции применяется для лечения спастичности, синдрома гиперактивного мочевого пузыря, при гемифациальном спазме, детском церебральном параличе и прочих сходных по патогенезу заболеваниях [4]. Пожалуй, наиболее активно рТМС применяют для терапии депрессии [23], нейрогенных болевых синдромов, а также для восполнения моторного дефицита при парезах конечностей различного генеза [24]. Наиболее разработаны варианты методик рТМС для лечения последствий инсульта [4, 25—27], включая протоколы, вошедшие в международные рекомендации [28], в меньшей степени — для лечения пациентов с черепно-мозговыми травмами (ЧМТ) [5, 29, 30]. Исследуются возможности рТМС для восстановления пациентов с угнетением сознания вследствие тяжелого повреждения мозга [7, 25, 29, 31—33].

В основе терапевтического использования рТМС лежит свойство магнитного поля изменять уровень корковой возбудимости, вызывая деполяризацию нейронов с последующим появлением и распространением потенциала действия [4, 13]. При этом метод ТМС сочетает достоинства неинвазивности и безболезненности, а также имеет эффект более локального воздействия по сравнению с электрической стимуляцией мозга [13, 19, 34]. Более поздние исследования показывают, что ТМС, помимо влияния на процессы возбуждения и торможения [4, 35], по-видимому, затрагивает и некоторые другие процессы, такие как перераспределение мозгового кровотока [36], продукция нейротрофического фактора BDNF (Brain-derived neurotrophic factor), выработка дофамина, изменение активности ряда ферментов [17]. Нельзя исключить также, что «неэлектрические» эффекты ТМС связаны с ее первоначальным действием на молекулярном, атомном и субатомном (квантовом) уровнях [37, 38].

Метод рТМС позволяет неинвазивно стимулировать нейрональные структуры головного мозга при помощи коротких магнитных импульсов. Результаты комплексных исследований с использованием электроэнцефалографии и диффузионно-тензорной магнитно-резонансной томографии показали усиление функциональных и структурных связей мозга после стимуляции и тем самым улучшение его интегративной деятельности [39].

Современные приборы способны создавать электромагнитные поля мощностью до 4 Тесла и частотой стимуляции более 100 Герц. Магнитный импульс генерируется в плоскости, перпендикулярной расположению койла, и неинвазивно проникает через ткани организма (кожа, мышцы, кость и т. д.) на глубину до 10—15 см, где вызывает собственное возбуждение нейрональных структур с последующим распространением потенциала действия [24].

Эффекты, вызываемые рТМС, определяются характеристиками электромагнитного поля индукторов, которые в значительной степени зависят от формы, размера, конструкции электромагнитной катушки (койла) и ее ориентации по отношению к голове пациента. Чаще всего используют кольцевые койлы различного диаметра, койлы в виде цифры 8 (в форме «бабочки»), а также в форме буквы Н. Кольцевые койлы позволяют проводить достаточно мощную, но относительно плохо локализованную стимуляцию, в то время как сдвоенные 8-образные производят более фокальные (с точностью до 1 см), но несколько меньшие по мощности импульсы.

С помощью 8-образной катушки можно осуществлять стимуляцию близких к поверхности скальпа образований, таких как кора больших полушарий или мозжечок. При расположении койла тангенциально к скальпу вероятность стимулирования нервных структур максимальна в тех участках, которые ориентированы параллельно центральным сегментам катушки [19]. Стимуляция более обширных участков проводится с помощью круглых койлов. Использование специальных Н-образных катушек позволяет осуществлять стимуляцию глубинных структур мозга (гиппокамп, подкорковые образования, ствол мозга) [40]. Относительно недавно появились сдвоенные койлы, в которых единичные катушки Фарадея расположены не параллельно, а под некоторым углом друг к другу. Работы по совершенствованию стимулирующей техники и разработки новых катушек для ТМС продолжаются [4, 41].

Важной физической характеристикой магнитного импульса является его форма. Чаще она монофазная или бифазная [34]. Во время проведения фундаментальных научных исследований предпочтительно применение монофазной формы, поскольку считается, что такие стимулы возбуждают относительно однородные колонки нейронов в области воздействия, позволяя добиваться более четких и явных функциональных эффектов за счет сравнительно меньшего вовлечения прилежащих к интересующей зоне структур [4, 13]. Однако требуемое для ее генерации сложное устройство магнитного стимулятора, а также значительный расход энергии ограничивают широкое применение монофазной ТМС.

В настоящее время производители предлагают достаточно широкий ассортимент различных модификаций магнитных стимуляторов. Следует отдельно отметить навигационные системы для ТМС, позволяющие визуализировать зоны стимуляции. Данные комплексы дают возможность загружать в систему выполненные ранее МРТ головного мозга, которые с помощью специальных камер и датчиков на голове пациента и используемой катушки подвергаются 3D-реконструкции. После компьютерной обработки и специальной калибровки для учета погрешностей и толщины мягких тканей система позволяет в режиме реального времени виртуально проецировать положение катушки на поверхность коры головного мозга с достаточно высокой точностью. Описанные комплексы открывают новые возможности как для научных исследований, так и для прецизионного клинического применения ТМС. Наиболее существенным недостатком таких систем является крайне высокая цена (в десятки раз дороже классических «слепых» ТМС комплексов), а также необходимость вовлечения больших кадровых и временных ресурсов (привлечение специалистов отделения лучевой диагностики). До сих пор лишь ограниченное число лабораторий может позволить себе эксплуатацию вышеописанных навигационных комплексов ТМС [17, 27, 32].

Большая часть эффектов ТМС, а также основные представления о природе воздействия импульсов получены в исследованиях на моторной коре мозга животных и впоследствии человека как наиболее доступной для оценки и изучения системы. Четкий, топографически обусловленный моторный ответ, возможность определения его порога для подбора индивидуальной мощности стимула и сравнительно хорошая воспроизводимость эффектов обусловили выбор этой зоны для стимуляции. Представленные в литературе рекомендации касаются, главным образом, диагностической и лечебной стимуляции моторной коры полушарий [4, 13, 42]. Вместе с тем значительные проблемы связаны с определением порога чувствительности и подбором интенсивности стимуляции других мозговых структур в отсутствие с их стороны отчетливого функционального (поведенческого) ответа. Перспективным решением данной проблемы может быть анализ изменений биоэлектрической активности головного мозга при рТМС [11, 36, 43], не являющийся, однако, общепринятым.

Вероятно, по этой причине ряд исследователей при ТМС различных корковых зон используют параметры стимуляции, эффективные для моторной коры, что является не вполне корректным. Проблема весьма актуальна для патологии, когда возбудимость коры может существенно отклоняться от нормы как в сторону повышения, так и снижения, что затрудняет интерпретацию получаемых результатов и сравнения их с нормативными данными [4, 12].

Поскольку потенциал действия, возникающий в нейроне под воздействием импульса ТМС, распространяется по аксону и способен через синапсы активизировать множество окружающих нейронов самых различных модальностей [40], это может вызвать эффект как кратковременного возбуждения, так и торможения. На протяжении длительного периода наблюдений (с 2000 по 2015 г.) удалось выработать ряд общих принципов лечебной стимуляции, опубликованных в рекомендациях с доказательностью разного уровня [4, 18, 42].

К числу рассматриваемых в этих рекомендациях методических вопросов относится выбор интенсивности рТМС: надпороговая, пороговая или подпороговая. Последняя в разных исследованиях варьирует от 90—80% [33, 27] до 50% от моторного порога. При этом в рамках существующих рекомендаций по безопасности ТМС [44] различные группы исследователей проводят стимуляцию с использованием широкого диапазона параметров мощности, что дает в целом большую вариативность протоколов стимуляции.

Кроме того, по результатам теоретических и практических исследований, проведенных в 90-х годах XX века — начале XXI века, условно выделены два рекомендуемых частотных режима рТМС: «ингибирующий» и «активирующий». К первому отнесена стимуляция с частотой менее 2 Гц, вызывающая LTD эффекты (long-term depression — длительное ингибирование), ко второй — стимуляция с частотой более 2—5 Гц, вызывающая LTP эффекты (long-term potentiation — длительное активирование). Эти представления стали основой для разработки разнообразных протоколов рТМС, предполагающих использование различных частот и мощности стимуляции, а также разного количества стимулов (предполагается, что большее число стимулов вызывает более стойкие эффекты) и интервалов между пачками стимулов (различных подвидов theta-burst — «тета-берст» стимуляций) [4, 45, 46].

Однако к настоящему времени накоплены многочисленные результаты рТМС, не вписывающиеся в эту схему [47, 48]. Определенный положительный эффект отмечен во многих работах по применению рТМС вне зависимости от режима стимуляции [5, 26, 39]. Так, сопоставляя эффекты ТМС моторной коры при частотах 1 и 10 Гц у пациентов с инсультом, А.В. Червяков и соавт. [27] показали, что положительное влияние на моторные функции оказывает разночастотная стимуляция. Полученные результаты подтверждаются рядом зарубежных публикаций [49, 50]. Таким образом, представление о том, что высокочастотная рТМС приводит к возбуждающим физиологическим эффектам, а низкочастотная — к тормозящим, оказалось весьма упрощенным [15, 48].

Можно полагать, что функциональные эффекты рТМС в значительной степени определяются базисным состоянием мозговой ткани и уровнем ее возбудимости, существенно измененными при церебральной патологии, включая тяжелые черепно-мозговые травмы (ТЧМТ). Это предположение согласуется с представлениями классической нейрофизиологии и находит подтверждение в ряде исследований последних лет: показано, что активирующий или ингибирующий эффект стимуляции существенно зависит от исходного функционального состояния нейрональных сетей (так называемого «resting-state condition»), которое даже у здоровых людей зависит от множества незначительных, на первый взгляд, факторов: депривация сна накануне процедуры, эмоциональное состояние, уровень гормонов, зависимость от циркадных ритмов и т. д.

В этой связи вышеуказанные исходные принципы рТМС, которые считались основополагающими 10—15 лет назад, подвергаются в настоящее время пересмотру даже признанными ведущими специалистами, которые стояли у истоков внедрения данной методики [35]. Наметился переход от требований применения жестко регламентированных протоколов для получения воспроизводимых эффектов к преимущественно индивидуализированному подходу, при котором учитывается фоновая возбудимость коры [51] и обеспечивается подбор параметров рТМС на основе особенностей и функциональных характеристик исходного состояния ЦНС [52]. К числу последних можно отнести, например, описанный в литературе [53] эффект ослабления или отсутствия реактивности в ответ на ТМС в зонах мозга со сниженным, по данным позитронно-эмиссионной томографии, метаболизмом.

Ввиду отсутствия четких рекомендаций для большинства зон стимуляции используются протоколы, различные по длительности, мощности, а также по количеству сеансов. Общим для большинства из них является соблюдение рекомендаций по безопасности применения рТМС международного общества клинической нейрофизиологии (IFCN) [44], а также подбор частоты воздействия по вышеописанному принципу (классическая методика LTP-LTD). К числу наиболее обоснованных относятся протоколы стимуляции для терапии нейропатической боли, а также депрессии, обладающие наивысшим — А классом доказательности [4].

В случаях использования рТМС у пациентов с ТЧМТ, сопровождающейся нарушениями двигательной сферы и сознания, важной проблемой является выбор «мишени» стимуляции.

Так, при двигательных нарушениях описаны позитивные эффекты стимуляции первичной моторной и префронтальной коры [17], а также сагиттальных отделов моторной области у пациентов с болезнью Паркинсона [4]. После инсульта применяется активирующая рТМС моторной коры поврежденного полушария — изолированная [4, 27, 30] или в сочетании с ингибирующей стимуляцией непораженного полушария [4, 25]. В более поздних исследованиях показано, что влияние на восстановление моторной функции пациентов с инсультом лучше при стимуляции обоих полушарий [27, 47] либо при низкочастотной рТМС только неповрежденного полушария [54]. Следует повторно отметить, что в данный момент приведенные протоколы активно пересматриваются [49, 50]. Несоответствия при попытке использования стандартизованных подходов отмечались и раньше. Так, в работе G. Di Pino и соавт. [55] предлагается бимодальная балансовая модель стимуляции, в которой выбор режима связан с неповрежденным структурным резервом.

При попытках применения рТМС для восстановления (активации) угнетенного сознания [56] используется стимуляция затылочной области [7], префронтальной коры [33], а также односторонняя стимуляция первичной моторной коры с более выраженным позитивным эффектом при стимулирующем воздействии на левое полушарие [4, 31]. Описан опыт рТМС gyrus angularis (угловой извилины), причем более выраженный эффект стимуляции отмечен не при вегетативном состоянии, а при наличии у пациентов минимального уровня сознания [32]. Показана перспективность рТМС сагиттальных отделов премоторной коры для активизации произвольного внимания и двигательной сферы при вегетативном состоянии и акинетическом мутизме [29, 57]. Нередко авторы акцентируют внимание на позитивных эффектах стимуляции, проявляющихся в качестве среднегрупповых. Реже анализируются осложнения рТМС [27], а также индивидуальные особенности реагирования на стимуляцию поврежденного мозга [53].

Судя по приведенным публикациям, выбор «мишени» рТМС зачастую определяется общими представлениями о топографической анатомии или нейрофизиологии нарушенной (корректируемой) функции. Вместе с тем важным, но не всегда учитываемым аспектом стимуляции (во многом из-за недостаточности имеющихся на данный момент знаний) являются функциональная целостность и особенности взаимодействия стимулируемой структуры с другими, «сетевой» характер организации нервной системы, что делает недопустимым применение «механистического» подхода. Нельзя утверждать, что при стимуляции определенной зоны мозга, получаемые эффекты обусловлены исключительно прямым воздействием на структуры в проекции магнитной катушки. Следует учитывать взаимодействие отдельных зон головного мозга, наличие функциональных связей и проводящих путей, ортодромное и антидромное распространение возбуждения в результате магнитного импульса, а также эффект накопления. Вследствие иерархической организации нервной системы обсуждаются возможности стимуляции систем более высокого уровня для модуляции активности нижележащих структур и, наоборот, в рамках концепций положительной и отрицательной обратных связей [4, 18].

Следует подчеркнуть, что проблемы сетевой и иерархической организации ЦНС в норме и патологии относятся к числу актуальных для нейронауки. В этом контексте многие вопросы, касающиеся системных реакций мозга на стимуляцию, протоколов рТМС при разной патологии ЦНС (включая выбор индивидуальных «мишеней» стимуляции), а также оценки результатов по-прежнему представляют значительный интерес для исследователей [4, 11, 58].

Таким образом, несмотря на ряд проблем применения ритмической транскраниальной магнитной стимуляции в нейрореабилитации пациентов с ТЧМТ, очевидна перспективность данного метода и необходимость его дальнейшего развития и внедрения в клиническую практику. Приоритетным направлением для решения данной задачи, с нашей точки зрения, должна стать индивидуализация подбора параметров стимуляции на основе не только клинического состояния пациента и локализации очагов повреждения, но и анализа биоэлектрической активности мозга, особенно у пациентов с ТЧМТ, которая, как правило, имеет многоочаговый или диффузный характер.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — М.К., Е.Ш., Е.А.

Сбор и обработка материала — М.К., Е.Ш., Е.А., Е.Т., О.З.

Статистический анализ данных — М.К., Е.Ш., Е.А., Е.Т., О.З.

Написание текста — М.К., Е.Ш.

Редактирование — М.К., Е.Ш., Е.А., Е.Т., О.З., А.П., А.К.

Коллектив авторов выражает благодарность ученому секретарю ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии имени академика Н.Н. Бурденко» к.м.н., доценту кафедры нейрохирургии с курсами нейронаук Г.В. Данилову за помощь в подготовке диаграмм.

Работа поддержана грантом Российского фонда фундаментальных исследований 16−29−08304 офи_м.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Копачка М.М. — https://orcid.org/0000-0003-2907-4030

Шарова Е.В. — https://orcid.org/0000-0003-4994-4187

Александрова Е.В. — https://orcid.org/0000-0001-5327-314X

Трошина Е.М. — https://orcid.org/0000-0002-6863-5868; e-mail: ETroshina@nsi.ru

Зайцев О.С. — https://orcid.org/0000-0003-0767-879X

Кравчук А.Д. — https://orcid.org/0000-0002-3112-8256

Потапов А.А. — https://orcid.org/0000-0001-8343-3511

Автор, ответственный за переписку: Трошина Е.М. — e-mail: ETroshina@nsi.ru

Транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) является перспективным нелекарственным средством модулирующего воздействия на мозг человека. В то же время, несмотря на широкое применение ТМС в исследовательской области на протяжении более 30 лет, клиническое использование этого метода пока достаточно ограниченное. Одной из основных сложностей этого метода является высокая меж- и внутрисубъектная вариативность вызываемых ТМС эффектов, приводящая зачастую к негативным результатам при проведении крупных рандомизированных исследований в области терапевтической ТМС, что нашло отражение в метаанализах. В настоящее время в научном сообществе специалистов по неинвазивной стимуляции мозга становится все более необходимым переход от парадигмы унифицированных протоколов неинвазивной стимуляции к индивидуализированным подходам, при которых учитываются как особенности течения заболевания, так и текущая нейрональная активность и ее изменения во время стимуляции.

Настоящая работа представляет собой обзор литературы, посвященный проблеме подбора протоколов нейромодуляции с использованием ритмической ТМС для лечения больных с тяжелой черепно-мозговой травмой. В работе рассмотрен метод ТМС в целом, описаны варианты протоколов ТМС при различных типах патологии, в том числе при нарушениях сознания в результате черепно-мозговой травмы, приводятся примеры разночтений результатов терапевтических протоколов ТМС. Настоящий обзор знакомит русскоязычного читателя с актуальными проблемами применения метода ТМ нейромодуляции, в частности при тяжелой черепно-мозговой травме. Достоинством работы является привлечение внимания к неоднозначности подходов к использованию ТМС и необходимости проведения исследований в направлении индивидуализированных протоколов, в том числе с учетом текущей нейрональной активности.

М.А. Назарова (Москва)