Список сокращений
ГЗН — глиома зрительного нерва
Гр — грей
ЛТ — лучевая терапия
ЛУЭ — линейный ускоритель электронов
МРТ — магнитно-резонансная томография
НФ — нейрофиброматоз
РОД — разовая очаговая доза
СОД — суммарная очаговая доза
GTV — Gross Tumor Volume, основной объем опухоли
CTV — Clinical Tumor Volume, клинический объем мишени
Введение
Глиомы зрительного нерва (ГЗН) составляют около 2% доброкачественных образований орбиты, 0,5—1,5% всех интракраниальных образований у детей с медианой возраста 4,5 года и редко обнаруживаются у лиц старше 10 лет [1—5]. ГЗН, как правило, встречаются спорадически, но также появляются и у пациентов на фоне нейрофиброматоза (НФ) I типа [6, 7].
ГЗН обычно сопровождаются снижением остроты зрения, дефектами в поле зрения, экзофтальмом, отеком и/или атрофией зрительного нерва.
Прогноз заболевания вариабельный, обычно ГЗН — медленно-растущие образования, которые иногда спонтанно регрессируют [8], но чаще продолжают прогрессировать. Возможна следующая тактика ведения пациентов: динамическое наблюдение, хирургическое удаление, химиотерапия, радиотерапия и комбинация данных методов. Оптимальная тактика ведения определяется с учетом возраста пациента, объема и распространенности опухоли, степени выраженности клинических проявлений [9, 10].
Пациентам с низкими зрительными функциями и выраженным экзофтальмом показано хирургическое удаление опухоли [11, 12].
При сохранных зрительных функциях, отсутствии выраженного экзофтальма и трофических изменений возможно проведение лучевой терапии (ЛТ), однако оптимальный режим облучения пока не определен.
В лечении пациентов с ГЗН стандартом является классический режим фракционирования: с разовой очаговой дозой (РОД) 1,8 Гр до суммарной очаговой дозы (СОД) от 45 до 54 Гр за 25—30 фракций [13—18]. Некоторые авторы у пациентов с низкими зрительными функциями зрения в качестве альтернативы предлагают проведение радиохирургии с применением Гамма-ножа [19, 20], доза 11—15 Гр.
В последнее время с расширением технических возможностей также рассматривается проведение облучения в режиме гипофракционирования (синонимы: гипофракционная радиохирургия, мультисессионная радиохирургия), показания к которому нуждаются в уточнении [21, 22]. Гипофракционный режим сочетает в себе эффекты стереотаксической радиохирургии и лучевой терапии в классическом режиме, проводится за 3—5 фракций, РОД от 5 до 7,5 Гр.
Материал и методы
С мая 2014 г. по октябрь 2019 г. в отделении радиотерапии ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России пролечены 16 пациентов с ГЗН в режиме гипофракционирования. Из них 14 детей с медианой возраста 4 года (диапазон от 23 мес до 13 лет) и 2 взрослых в возрасте 47 лет и 66 лет; 9 (56%) пациентов мужского пола и 7 (44%) — женского. У 8 (50%) больных выявлен нейрофиброматоз I типа. Диагноз устанавливали преимущественно на основании клинико-рентгенологических данных, учитывали следующие признаки: гипоинтенсивное или изоинтенсивное образование зрительного нерва на Т1-взвешенном изображении, которое накапливает контрастное вещество, гиперинтенсивное в режимах T2/Flair. Сам зрительный нерв обычно не отграничен от опухоли.
Предварительно у 3 (19%) пациентов проведена эксплоративная трансконъюнктивальная орбитотомия с целью гистологической верификации опухоли. Химиотерапию проводили только одному пациенту: 15 циклов полихимиотерапии по протоколу SIOP-2000/LGG (винкристин+карбоплатин).
До лучевой терапии при нейроофтальмологическом осмотре распределение в зависимости от нарушения остроты зрения было следующим: умеренное снижение — у 1 (6%) больного, выраженное снижение — у 2 (12,5%) больных, практическая слепота — у 4 (25%) больных, светоощущение — у 2 (12,5%) больных, слепота — у 7 (44%) больных (рис. 1).
Рис. 1. Острота зрения у пациентов с глиомой зрительного нерва перед проведением лучевой терапии.
У 6 (38%) пациентов была возможность оценить изменения полей зрения: выявлены единичные скотомы — у 1 (6%), сужение поля зрения на 1/2 — у 2 (12,5%), концентрическое сужение — у 1 (6%), сужение поля зрения на 3/4 — у 2 (12,5%) пациентов (рис. 2). У 10 (62%) пациентов поле зрения (по причине низкой остроты зрения или малого возраста) оценить не удалось. У 15 пациентов наблюдался экзофтальм размером от 1 до 6 мм, в основном не более 3 мм. Период от установления клинического диагноза до облучения составил 3—12 мес (медиана 5 мес). Перед облучением всем пациентам проводили топометрическую магнитно-резонансную томографию (МРТ) с тонкими срезами 0,8—1 мм. У большинства — у 12 (75%) пациентов образование располагалось в глазнице, у 2 (12,5%) больных наблюдалось распространение в зрительный канал, еще у 2 (12,5%) — интракраниально, хиазма не затронута. У 8 (50%) пациентов поражение было справа, еще у 8 (50%) пациентов — слева.
Рис.2. Дефекты полей зрения у пациентов с глиомой зрительного нерва перед проведением лучевой терапии.
Лечение проводили на линейном ускорителе электронов (ЛУЭ) «Кибернож» (Accuray, США) по стандартной методике [23, 24]. Иммобилизацию осуществляли с помощью масочной фиксации. У 7 (39%) пациентов младшего детского возраста все этапы лечения выполнены в условиях медикаментозной седации.
Основной объем опухоли — GTV (Gross Tumor Volume) формировался как собственно опухолевая ткань, которая определялась на основании МРТ в режиме Т1 с контрастным усилением (и T2/Flair). Медиана GTV составила 2,77 см3 (диапазон от 1,69 до 10,01 см3). Дополнительный захват для формирования CTV (Clinical Tumor Volume — клинический объем мишени) не производился. Всем пациентам лечение проводили 1 раз в день, 5 дней в неделю с РОД 5,5 Гр до СОД 27,5 Гр в среднем, медиана средней изодозной кривой составляла 80% (от 78% до 88%). В табл. 1 показаны характеристики «доза — объем» для мишени GTV с минимальной (Dmin), средней (Dmean) и максимальной (Dmax) дозами, а также для зрительных структур. Зрительный нерв отграничивался от опухолевой ткани, обнаруживался в непосредственной близости от мишени (в основном сзади). Соответственно данным литературы ограничения на зрительные структуры для 5 фракций составили: на <0,2 см3 объема зрительного нерва не превышалась доза 23 Гр; на ≤0,035 см3 объема зрительного нерва не превышалась максимальная доза 25 Гр [25]. Пример плана лечения представлен на рис. 3.
Таблица 1. Характеристика доз, подаваемых на мишень и органы риска
| Структура | Средняя доза, Гр | Медиана (min—max), Гр |
| GTV | ||
| Dmin | 20 | 20,9 (10,8—23,8) |
| Dmean | 27,3 | 27,6 (25,2—28,5) |
| Dmax | 30,2 | 30,5 (28,2—31,8) |
| Зрительный нерв | ||
| Dmean | 22,5 | 25,2 (7,1—28,3) |
| Dmax | 28,3 | 29,7 (21,2—31) |
| Хиазма | ||
| Dmax | 13,2 | 12,7 (1,6—22,4) |
| Глаз | ||
| Dmax | 26 | 26,3 (22,6—29,7) |
| Хрусталик | ||
| Dmax | 5,3 | 4,3 (2—10,1) |
Примечание. min — минимальное значение; max — максимальное значение.
Рис. 3. Пример плана лечения пациента с глиомой правого зрительного нерва.
Магнитно-резонансная томография, аксиальная проекция в режиме Т1 с контрастным усилением. Бордовым контуром (отмечен стрелкой) обозначен контур GTV.
Оценку результатов лечения в ходе динамического наблюдения за пациентами (нейроофтальмологическое обследование и МРТ головного мозга с контрастным усилением) осуществляли с периодичностью 1 раз в 3—6 мес на протяжении первых 2 лет, далее — 1 раз в год. Оценку динамики объема опухоли выполняли на основании данных МРТ после совмещения изображений и оконтуривания опухоли в системе планирования iPlan. Отсутствие изменения объема опухоли расценивали как стабилизацию процесса; ответ опухоли считали частичным в случае уменьшения объема опухоли на 40% от исходного при двух последовательных МРТ-исследованиях.
Результаты
Доступны данные катамнеза всех 16 (100%) пациентов. Медиана наблюдения составила 42 мес (от 11 до 102 мес). Контроль роста опухоли достигнут у всех пациентов. Частичный ответ наблюдался у 5 (32%) пациентов, у 11 (68%) пациентов имела место стабилизация по рентгенологическим данным. Медиана объема опухоли после облучения составила 2,02 см3 (от 1,21 до 8,42 см3), что на 27,1% меньше медианы объема до лучевого лечения. Изменение медианы объема до и после облучения статистически значимо (p<0,001). Нейроофтальмологическому осмотру доступны все пациенты. Улучшение остроты зрения наблюдалось у 3 (19%) больных, стабилизация — у 13 (81%) больных, ухудшения остроты зрения не произошло ни у одного пациента (табл. 2, рис. 4). У 4 из 6 больных наблюдалось расширение границ полей зрения после проведения облучения, у 2 пациентов показатели поля зрения остались на прежнем уровне. После облучения у 9 (60%) из 15 пациентов размеры экзофтальма уменьшились на 1 мм и более.
Таблица 2. Динамика остроты зрения на пораженной стороне у пациентов с глиомой зрительного нерва до и после проведения лучевой терапии
| Острота зрения до лучевой терапии | Острота зрения в динамике | |||
| Группа исследования | n | Ухудшение | Стабилизация | Улучшение |
| 0,1—0,5 — умеренное снижение | 1 | 0 | 1 | 0 |
| 0,04—0,1 — выраженное снижение | 2 | 0 | 1 | 1 |
| <0,04 — практически слепота | 4 | 0 | 2 | 2 |
| Светоощущение | 2 | 0 | 2 | 0 |
| Слепота | 7 | 0 | 7 | 0 |
| Всего | 16 | 0 | 13 | 3 |
Рис. 4. Динамика остроты зрения на пораженной стороне у пациентов с глиомой зрительного нерва до и после проведения лучевой терапии (суммарные данные).
Клиническое наблюдение
Пациентка Р., возраст 4 года на момент проведения облучения. Первые признаки заболевания в виде правостороннего экзофтальма появились 4 мес назад, что послужило поводом для обследования. При МРТ выявлена глиома орбитальной части правого зрительного нерва, при клиническом обследовании — снижение остроты зрения OD до 0,03 и небольшой экзофтальм. Учитывая отсутствие слепоты и небольшой экзофтальм, хирургическое лечение не проводили. В условиях медикаментозной седации с 24.09.12 по 28.09.12 проведено стереотаксическое облучение в режиме гипофракционирования с РОД 5,5 до СОД 27,5 Гр, рекомендованная доза 24,3 Гр вписана по краю 79% изодозной линии. Лечение перенесла удовлетворительно. Через 80 мес отмечено уменьшение объема опухоли и регресс экзофтальма. Клинически улучшилась острота зрения OD (0,05, вблизи 0,1 с трудом) (рис. 5).
Рис. 5. Совмещение магнитно-резонансных томограмм в режимах T1 с контрастным усилением (сверху) и T2 (снизу) на планирующей системе iPlan до (слева) и после (справа) проведения облучения.
Красным контуром отмечен GTV на момент облучения, зеленым — GTV через 80 мес.
Обсуждение
Зрительные структуры являются одними из самых чувствительных к ионизирующему излучению, поэтому при лечении периоптических образований стандартно используется классический режим фракционирования. В настоящее время при лечении ГЗН пересматриваются режимы облучения, в том числе и использование гипофракционного режима облучения, который сочетает в себе эффективность стереотаксической радиохирургии и безопасность классической лучевой терапии. Вдобавок преимущество метода заключается в достижении сокращения количества койко-дней, что особенно важно у пациентов детского возраста, проходящих лучевую терапию в условиях медикаментозной седации.
Под термином «глиома зрительного нерва» в мировой литературе понимается опухоль зрительного нерва, которая может распространяться на хиазму, зрительные тракты, в том числе на ствол мозга. Эти поражения составляют около 1% всех внутричерепных опухолей [3, 4]. В литературе по данной теме в основном встречаются исследования с применением классического режима облучения, проведенные до 2000 г. [13—16], и есть две работы, проведенные после 2000 г. [17, 18]. Описаны единичные наблюдения, посвященные облучению в режиме гипофракционирования изолированных глиом орбитальной части зрительного нерва без распространения на другие структуры [21, 22]. Настоящее исследование по изучению результатов облучения ГЗН в режиме гипофракционирования является самым большим в рамках одноцентровых исследований.
В нашей серии пациентов контроль роста опухоли достигнут у всех 16 пациентов, частичный ответ опухоли наблюдался в 32% случаев. Ухудшения зрительных функций не было ни у одного больного, у 81% пациентов острота зрения сохранилась, а улучшение остроты зрения наблюдалось у 19% пациентов. Не отмечено сужения границ полей зрения ни у одного пациента; у 33% пациентов, у которых изначально была возможность оценки границ полей зрения, динамики не наблюдалось; у 67% пациентов выявлено расширение границ полей зрения. У 60% пациентов с экзофтальмом отмечено уменьшение его размеров по крайней мере на 1 мм.
В клиническом наблюдении N. Uslu и соавт. сообщается о проведении облучения в режиме гипофракционирования ГЗН пациентки 11 лет с незначительным снижением остроты зрения, подведена СОД 21 Гр за 5 фракций на ЛУЭ «Кибернож». Наблюдалось значительное уменьшение размера опухоли без каких-либо серьезных побочных эффектов, а через 17 мес после лечения острота зрения восстановилась полностью [21].
В клиническом наблюдении S. Jeon и соавт. описано осложнение в виде неоваскулярной глаукомы как возможный побочный эффект после облучения ГЗН в режиме гипофракционирования на ЛУЭ «Кибернож» [22]. Пациентке 13 лет с продолженным ростом пилоидной астроцитомы зрительного нерва, оперированной двумя годами ранее, подвели СОД 16 Гр за 4 фракции. Однако A.R. Chang в письме редакторам указал, что доставленная доза недостаточна, чтобы вызвать какое-либо токсическое воздействие на сетчатку или другие структуры глаза, кроме хрусталика [26]. В нашем исследовании побочных эффектов не было.
В накопленном опыте Центра нейрохирургии по стереотаксическому облучению 152 пациентов с глиомами зрительных путей и III желудочка лечение проводилось в классическом и гипофракционном режиме. При медиане наблюдения за больными от момента начала заболевания 41 мес у 5% из 147 пациентов, доступных для катамнестического осмотра, отмечен полный ответ опухоли на лечение, у 67% пациентов — частичный ответ, у 24% пациентов — стабилизация, у 4% пациентов — прогрессия. Улучшение зрительных функций наблюдалось у 20% пациентов, без динамики — у 75% пациентов, ухудшение — у 5% пациентов [27].
Заключение
Лучевое лечение пациентов с глиомами зрительного нерва в режиме гипофракционирования является эффективным и безопасным, и его результаты соответствуют результатам лучевого лечения в стандартном режиме облучения. Ни у одного пациента за все время наблюдений не отмечено продолженного роста опухоли или ухудшения зрительных функций. Необходимо дальнейшее исследование с более длительным периодом катамнеза и бóльшим количеством пациентов.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.